CN103483217B - 一种基于硅胶铑催化剂氢化合成盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于硅胶铑催化剂氢化合成盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素的方法。本发明的技术方案要点包括以下步骤：（1）铑配合物通过化学键负载于官能化的硅胶上制备硅胶铑催化剂；（2）将制得的硅胶铑催化剂分散于有机溶剂中，以甲烯土霉素或甲烯土霉素的盐为原料，通入氢气，在压力为0.4～2.5MPa，反应温度为40～120℃的条件下反应4～12h，即制得盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素。本发明所述的硅胶铑催化剂，具有很高的催化活性和立体选择性，用于盐酸多西环素生产工艺收率可达60%以上，而且β-异构体含量仅为0.03%～0.10%，反应条件温和，反应定向性好，副反应少，并且催化剂可回收再用，降低生产成本，利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种基于硅胶铑催化剂氢化合成盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素的方法。
背景技术
盐酸多西环素是一种很好的抗菌药，它是由土霉素加工制成的一种长效广谱的半合成四环素类抗生素，其抗菌谱广，抗菌作用强。除对革兰氏阳性菌和阴性菌有作用外，还可以抑制立克次体、肺炎支原体、砂眼支原体和阿米巴原虫等。特别是慢性气管炎病人的呼吸道常见细菌对强力霉素都比较敏感。并且该药具有一定的镇咳、祛痰和平喘作用。此外该药还广泛用于兽药，治疗多种病菌引起的感染。盐酸多西环素的市场需求量极大，主要集中在中国生产。但由于原有的生产工艺主要存在着环境污染严重、生产成本高等缺点，这也正是世界上其他国家不再生产该品种的主要原因。
目前，盐酸多西环素的生产工艺均是以土霉素为原料，经氯代、脱水，氢化、转化精制而得，其中氢化工艺最为关键，反应存在立体选择性的问题，所得的产物有α和β两种异构体，其中α-体有生物活性，而β-体活性很小，英国药典规定强力霉素产品中所含β-异构体不能超过2%，所以提高氢化反应的收率，对整个生产工艺来说很重要，而提高氢化反应的收率关键就是选择合适的催化剂，提高立体选择性。目前工厂中广泛采用的氢化催化剂为非均相的Pd/C/毒剂方法，该方法有通过喹啉类化合物先使Pd/C中毒，失去部分活性，再用于甲烯土霉素的氢化还原，从而达到立体选择性控制，产物中α/β的比例通常在60/30；也有在反应体系中加入了甲基硫脲等毒剂，虽然有一定的立体选择性，但是它们的致癌毒性等带来了巨大的环保压力；而采用均相催化剂如铑络合催化剂，可使收率提高到85%左右，β-体含量低于0.1%，但催化剂用量大，无法回收重复使用，工艺成本相对较高；有文献提出用铱化合物作为催化剂用于盐酸多西环素的氢化生产，所得β-异构体的量低于0.8%，但催化剂的制备收率低且不能回收再利用；也有文献提出用Pd/过渡金属（如Fe、Ti、Sn等水溶性无机盐）/载体（活性炭、硅胶等）复合催化剂进行氢化反应，α-异构体含量98%，β-异构体的量小于2%，但催化剂不能重复利用；另外，有文献提出用硅胶固定的铑催化剂进行氢化反应，这样不影响催化剂的分离，但是不利于工业化生产，成本太高。
发明内容
本发明为克服现有技术的不足而提供了一种基于硅胶铑催化剂氢化合成盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素的方法，该合成方法选择硅胶铑催化剂改进了盐酸多西环素的生产工艺，提高了收率，使贵金属铑得到回收，降低工业生产成本，并且所用的硅胶铑催化剂可以回收重复使用。
本发明的技术方案为：一种基于硅胶铑催化剂氢化合成盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素的方法，其特征在于包括以下步骤：（1）铑配合物通过化学键负载于官能化的硅胶上制备硅胶铑催化剂；（2）将步骤（1）制得的硅胶铑催化剂分散于有机溶剂中，以甲烯土霉素或甲烯土霉素的盐为原料，通入氢气，在压力为0.4～2.5MPa，反应温度为40～120℃的条件下反应4～12h，即制得盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素。
本发明所述的步骤（1）中官能化的硅胶通过活化和脱乙醇两个步骤制得，具体过程为：（1）活化，硅胶于管式炉中煅烧活化，活化温度为120～300℃，时间为1～5h；（2）脱乙醇，将活化硅胶加入到四氢呋喃中，通氮气，搅拌混合均匀，加入3-氨丙基三乙氧基硅烷，在氮气保护下，于20～70℃的反应温度下搅拌4～14h，抽滤，四氢呋喃淋洗滤饼，40℃下真空干燥得到官能化的硅胶。
本发明所述的非均相催化剂硅胶铑的制备过程中的主要反应方程式为：
；
。
本发明所述的官能化的硅胶制备步骤（1）活化过程中，活化温度为200～250℃，活化时间为4～5h。
本发明所述的官能化的硅胶制备步骤（2）脱乙醇过程中，反应温度为25～40℃，反应时间为5～7h，3-氨丙基三乙氧基硅烷的用量为活化硅胶质量的0.5～3.0倍。
本发明所述的步骤（1）中官能化的硅胶负载铑配合物的过程为：在反应容器中加入官能化的硅胶、溶剂甲苯和铑配合物，氮气保护下，70～120℃反应4～24h，铑配合物的用量为官能化的硅胶质量的0.5‰～2.5‰，然后降至室温抽滤，先用乙醚淋洗滤饼，将滤饼放入真空干燥箱中40℃干燥12h，得到硅胶铑催化剂。
本发明所述的官能化的硅胶负载铑配合物的过程中铑配合物的化学通式为：RhXaLb，其中Rh为铑，X是氢、卤素、乙酰丙酮基或羰基，L是配位体，a=1~4之间的一个整数，b=1~4之间的一个整数，L配位体为：1,4-二（二苯膦）丁烷、三苯基膦、二醋酸（三苯膦）、二苯乙基膦、联萘二苯基膦、三（N,N-二甲苯胺基）膦、三（邻甲苯基）膦、苯基二异丙基膦、苯基二戊基膦、乙基二苯基膦、亚乙基双（二苯基膦）、三苯胺基膦或三苯基苯胺基亚乙基二膦。
本发明所述步骤（2）中的有机溶剂为甲醇或乙醇，氢气压力为0.5～1.0MPa，反应温度为70～80℃，硅胶铑催化剂的用量为甲烯土霉素或甲烯土霉素的盐质量的10%～30%。
本发明所述的非均相硅胶铑催化剂合成盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素的方法中的主要反应方程式为：
。
本发明所述的一种基于硅胶铑催化剂氢化合成盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素对甲苯磺酸盐或α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐的方法，其特征在于包括以下步骤：（1）铑配合物通过化学键负载于官能化的硅胶上制备硅胶铑催化剂；（2）将步骤（1）制得的硅胶铑催化剂分散于有机溶剂中，其中有机溶剂为甲醇或乙醇，以甲烯土霉素或甲烯土霉素的盐为原料，通入氢气，在压力为0.4～2.5MPa，反应温度为40～120℃的条件下反应，用UPLC-MS跟踪反应进程，反应结束后，过滤，回收催化剂，滤液加入固体对甲苯磺酸或磺基水杨酸成盐，对甲苯磺酸或磺基水杨酸的用量为甲烯土霉素或甲烯土霉素的盐质量的0.5～2.0倍，搅拌反应，经冷却，过滤，洗涤，干燥得盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素对甲苯磺酸盐或α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐。
本发明所述的合成盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素对甲苯磺酸盐或α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐的方法步骤（2）中氢气压力为0.5～1.0MPa，反应温度为70～80℃，所述的硅胶铑催化剂的用量为甲烯土霉素或甲烯土霉素的盐质量的10%～30%。
与现有技术相比本发明具有如下优点：
本发明的非均相铑催化剂具有很高的催化活性和选择性，用于盐酸多西环素的氢化生产工艺；
本发明所制得的非均相硅胶铑催化剂用于盐酸多西环素生产工艺收率可达65%以上，而且β-异构体含量仅为0.03%～0.10%，而现有生产盐酸多西环素的收率仅为36%左右，β-异构体含量接近1.5%；
本发明所制得的非均相硅胶铑催化剂用于盐酸多西环素生产工艺，催化剂可回收再用，使贵金属铑得到有效回收，降低生产成本，更利于工业化生产。
附图说明
图1是本发明实施例1制得的活化硅胶的红外光谱图，图2是本发明实施例1制得的官能化的硅胶的红外光谱图，图3是本发明实施例1制得的硅胶铑催化剂的红外光谱图。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
硅胶铑催化剂的制备
（1）硅胶活化
3g硅胶（10～100μm）于管式炉中煅烧活化，升温速率2～10℃/min，升至120～150℃保持1～5小时，得到2.99g活化硅胶。红外图谱见图1。
（2）脱乙醇
将2.99g活化硅胶、100ml四氢呋喃加入到三颈瓶，通氮气，室温搅拌10～30min，加入6.0g3-氨丙基三乙氧基硅烷，40℃下搅拌5～7小时，抽滤，用10ml四氢呋喃淋洗滤饼，然后于40℃下真空干燥10h 得官能化的硅胶4.25g。所得固体的红外图谱见图2。（3190cm-1:NH2对称伸缩振动，2980cm-1:CH2反对称伸缩振动，2925cm-1:CH2对称伸缩振动，1615cm-1:NH2剪式振动），对比红外图谱1可知硅胶已被官能化。
（3）铑配合物Rh(PPh3)3Cl的制备
把3mg三水合三氯化铑溶于90ml乙醇中，将其倒入100ml三颈瓶，50～70℃下搅拌加热10min，将18mg三苯基膦溶于360ml热乙醇后加入三颈瓶，氮气保护下回流20～30min，抽滤，用乙醇或乙醚洗涤滤饼，真空下40℃干燥得三苯基膦氯化铑9.45mg（产率86%）。
（4）Rh(PPh3)3Cl的负载
将官能团化的硅胶4.25g，加入甲苯50ml，氮气下常温搅拌15～30min，加入三苯基膦氯化铑8.42mg，100～110℃下反应12小时，抽滤，用10ml甲苯淋洗滤饼，40℃下真空干燥10～12小时，得催化剂4.26g硅胶铑催化剂。所得固体的红外图谱见图3。
实施例2
硅胶铑催化剂的制备
（1）硅胶活化
3g硅胶（10～100μm）于管式炉中煅烧活化，升温速率2～10℃/min，升至280～300℃保持1～5小时，得到2.99g活化硅胶。
（2）脱乙醇
将2.99g活化硅胶、100ml四氢呋喃加入到三颈瓶，通氮气，室温搅拌10～30min，加入1.5g3-氨丙基三乙氧基硅烷，20℃下搅拌4小时，抽滤，用10ml四氢呋喃淋洗滤饼，然后于40℃下真空干燥10h 得官能化的硅胶4.25g。
（3）铑配合物RhH(CO)[P(C6H5)3]3 的制备
把0.257g三水合三氯化铑溶于10ml乙醇中，把2.53g三苯基膦溶于100ml乙醇，室温搅拌下互混并搅拌15～20min，把0.75g氢氧化钾溶于20ml乙醇中，再把10ml甲醛水溶液（甲醛质量与水体积为40%）搅拌加入，煮沸溶液回流15min，冷却结晶，抽滤，用乙醇、水和正己烷依次洗涤滤饼，真空下40℃干燥，就可定量得到RhH(CO)[P(C6H5)3]3微黄色结晶。
（4）RhH(CO)[P(C6H5)3]3的负载
将官能团化的硅胶4.25g，加入甲苯50ml，氮气下常温搅拌15～30min，加入RhH(CO)[P(C6H5)3]32.13mg，70℃下反应24小时，抽滤，用10ml甲苯淋洗滤饼，40℃下真空干燥10～12小时，制得硅胶铑催化剂。
实施例3
硅胶铑催化剂的制备
（1）硅胶活化
3g硅胶（10～100μm）于管式炉中煅烧活化，升温速率2～10℃/min，升至200～250℃保持4～5小时，得到2.99g活化硅胶。
（2）脱乙醇
将2.99g活化硅胶、100ml四氢呋喃加入到三颈瓶，通氮气，室温搅拌10～30min，加入9.0g3-氨丙基三乙氧基硅烷，70℃下搅拌14小时，抽滤，用10ml四氢呋喃淋洗滤饼，40℃下真空干燥10h 得官能化的硅胶4.25g。
（3）铑配合物RhCl(CO)[P(C6H5)3]3的制备
取3.5g[Rh(CO)2Cl]2溶于10ml氯仿中，取15g三苯基膦溶于100ml氯仿中，室温下搅拌把三苯基膦溶液滴进前面的溶液中，当溶液转灰黄，再搅拌30min，再加150ml己烷搅拌使沉淀完全，抽滤，用己烷洗涤滤饼，真空下40℃干燥就可定量得到RhCl(CO)[P(C6H5)3]3。
（4）RhCl(CO)[P(C6H5)3]3的负载
将官能团化的硅胶4.25g，加入甲苯50ml，氮气下常温搅拌15～30min，加入RhCl(CO)[P(C6H5)3]310.63mg，120℃下反应4小时，抽滤，用10ml甲苯淋洗滤饼，40℃下真空干燥10～12小时，制得硅胶铑催化剂。
实施例4
盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素甲醇溶液的制备
在高压反应釜中加入甲烯土霉素20.00g（折干后），然后加入甲醇或乙醇100ml和合成的硅胶铑催化剂6g，置换釜内气体三次，通氢气，压力为0.5～1.0MPa，搅拌，在70-80℃条件下反应，用UPLC-MS跟踪反应进程，反应结束后，过滤，得催化剂不用烘干直接用于下一批氢化反应，滤液为盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素的甲醇溶液，待析晶。液质联用图谱显示m/z=445，与目标产物分子量一致。
实施例5
盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素甲醇溶液的制备
在高压反应釜中加入甲烯土霉素20.00g（折干后），然后加入甲醇或乙醇100ml和合成的硅胶铑催化剂6g，置换釜内气体三次，通氢气，压力为0.4～0.5MPa，搅拌，在40-50℃条件下反应，用UPLC-MS跟踪反应进程，反应结束后，过滤，得催化剂不用烘干直接用于下一批氢化反应，滤液为盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素的甲醇溶液，待析晶。
实施例6
盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素甲醇溶液的制备
在高压反应釜中加入甲烯土霉素的盐20.00g（折干后），然后加入甲醇或乙醇100ml和合成的硅胶铑催化剂2g，置换釜内气体三次，通氢气，压力为2.4～2.5MPa，搅拌，在110-120℃条件下反应，用UPLC-MS跟踪反应进程，反应结束后，过滤，得催化剂不用烘干直接用于下一批氢化反应，滤液为盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素的甲醇溶液，待析晶。
实施例7
盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素对甲苯磺酸盐的制备
在实例4所得的滤液中加入对甲苯磺酸21.85g，40～50℃搅拌反应5～10h，经冷却，过滤，洗涤，干燥得α-6-脱氧土霉素对甲苯磺酸盐17.23.g（收率86.1%）。
实施例8
盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐的制备
硅胶铑催化剂的制备同实施例1，α-6-脱氧土霉素甲醇溶液的制备同实施例4。
在所得的滤液里面加入固体磺基水杨酸32.08 g，40～50℃搅拌反应5～10h，经冷却，过滤，洗涤，干燥得α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐17.40g（收率87.0%）。
实施例9
盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐的制备
硅胶铑催化剂的制备同实施例1，α-6-脱氧土霉素甲醇溶液的制备同实施例4。
在所得的滤液里面加入固体磺基水杨酸10.00 g，40～50℃搅拌反应4～5h，经冷却，过滤，洗涤，干燥得α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐。
实施例10
盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐的制备
硅胶铑催化剂的制备同实施例1，α-6-脱氧土霉素甲醇溶液的制备同实施例4。
在所得的滤液里面加入固体磺基水杨酸40.00 g，110～120℃搅拌反应11～12h，经冷却，过滤，洗涤，干燥得α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (9)
1.一种基于硅胶铑催化剂氢化合成盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素的方法，其特征在于包括以下步骤：（1）铑配合物通过化学键负载于官能化的硅胶上制备硅胶铑催化剂；（2）将步骤（1）制得的硅胶铑催化剂分散于有机溶剂甲醇或乙醇中，以甲烯土霉素或甲烯土霉素的盐为原料，通入氢气，在压力为0.4-2.5MPa，反应温度为40-120℃的条件下反应4-12h，即制得盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素，具体反应方程式为：
，
其中Rh为铑，X为氢、卤素、乙酰丙酮基或羰基中的一种或多种，L是配位体，a=1-4之间的一个整数，b=2-4之间的一个整数，L配位体为：1,4-二（二苯膦）丁烷、三苯基膦、二醋酸（三苯膦）、二苯乙基膦、联萘二苯基膦、三（N,N-二甲苯胺基）膦、三（邻甲苯基）膦、苯基二异丙基膦、苯基二戊基膦、乙基二苯基膦、亚乙基双（二苯基膦）、三苯胺基膦或三苯基苯胺基亚乙基二膦，
所述的步骤（1）中官能化的硅胶通过活化和脱乙醇两个步骤制得，具体过程为：①活化，硅胶于管式炉中煅烧活化，活化温度为120-300℃，时间为1-5h；②脱乙醇，将活化硅胶加入到四氢呋喃中，通氮气，搅拌混合均匀，加入3-氨丙基三乙氧基硅烷，在氮气保护下，于20-70℃的反应温度下搅拌4-14h，抽滤，四氢呋喃淋洗滤饼，40℃下真空干燥得到官能化的硅胶，具体反应方程式为：
。
2.根据权利要求1所述的基于硅胶铑催化剂氢化合成盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素的方法，其特征在于：所述的官能化的硅胶制备步骤①活化过程中，活化温度为200-250℃，活化时间为4-5h。
3.根据权利要求1所述的基于硅胶铑催化剂氢化合成盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素的方法，其特征在于：所述的官能化的硅胶制备步骤②脱乙醇过程中，反应温度为25-40℃，反应时间为5-7h，3-氨丙基三乙氧基硅烷的用量为活化硅胶质量的0.5-3.0倍。
4.根据权利要求1所述的基于硅胶铑催化剂氢化合成盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素的方法，其特征在于：所述的步骤（1）中官能化的硅胶负载铑配合物的过程为：在反应容器中加入官能化的硅胶、溶剂甲苯和铑配合物，氮气保护下，70-120℃反应4-24h，铑配合物的用量为官能化的硅胶质量的0.5‰-2.5‰，然后降至室温抽滤，先用乙醚淋洗滤饼，将滤饼放入真空干燥箱中40℃干燥12h，得到硅胶铑催化剂，具体反应方程式为：
。
5.根据权利要求4所述的基于硅胶铑催化剂氢化合成盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素的方法，其特征在于：所述的官能化的硅胶负载铑配合物的过程中铑配合物的化学通式为：RhXaLb，其中Rh为铑，X为氢、卤素、乙酰丙酮基或羰基的一种或多种，L是配位体，a=1-4之间的一个整数，b=2-4之间的一个整数，L配位体为：1,4-二（二苯膦）丁烷、三苯基膦、二醋酸（三苯膦）、二苯乙基膦、联萘二苯基膦、三（N,N-二甲苯胺基）膦、三（邻甲苯基）膦、苯基二异丙基膦、苯基二戊基膦、乙基二苯基膦、亚乙基双（二苯基膦）、三苯胺基膦或三苯基苯胺基亚乙基二膦。
6.根据权利要求1所述的基于硅胶铑催化剂氢化合成盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素的方法，其特征在于：所述的步骤（2）中的有机溶剂为甲醇或乙醇，氢气压力为0.5-1.0MPa，反应温度为70-80℃，硅胶铑催化剂的用量为甲烯土霉素或甲烯土霉素的盐质量的10%-30%。
7.一种基于硅胶铑催化剂氢化合成盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素对甲苯磺酸盐或α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐的方法，其特征在于包括以下步骤：（1）铑配合物通过化学键负载于官能化的硅胶上制备硅胶铑催化剂；（2）将步骤（1）制得的硅胶铑催化剂分散于有机溶剂甲醇或乙醇中，以甲烯土霉素或甲烯土霉素的盐为原料，通入氢气，在压力为0.4-2.5MPa，反应温度为40-120℃的条件下反应，用UPLC-MS跟踪反应进程，反应结束后，过滤，回收催化剂，滤液加入固体对甲苯磺酸或磺基水杨酸成盐，对甲苯磺酸或磺基水杨酸的用量为甲烯土霉素或甲烯土霉素的盐质量的0.5-2.0倍，搅拌反应，经冷却，过滤，洗涤，干燥得盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素对甲苯磺酸盐或α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐，所述的步骤（1）中官能化的硅胶通过活化和脱乙醇两个步骤制得，具体过程为：①活化，硅胶于管式炉中煅烧活化，活化温度为120-300℃，时间为1-5h；②脱乙醇，将活化硅胶加入到四氢呋喃中，通氮气，搅拌混合均匀，加入3-氨丙基三乙氧基硅烷，在氮气保护下，于20-70℃的反应温度下搅拌4-14h，抽滤，四氢呋喃淋洗滤饼，40℃下真空干燥得到官能化的硅胶，具体反应方程式为：
。
8.根据权利要求7所述的基于硅胶铑催化剂氢化合成盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素对甲苯磺酸盐或α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐的方法，其特征在于：所述的合成盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素对甲苯磺酸盐或α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐的方法步骤（2）中氢气压力为0.5-1.0MPa，反应温度为70-80℃。
9.根据权利要求7所述的基于硅胶铑催化剂氢化合成盐酸多西环素中间体α-6-脱氧土霉素对甲苯磺酸盐或α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐的方法，其特征在于：所述的硅胶铑催化剂的用量为甲烯土霉素或甲烯土霉素的盐质量的10%-30%。
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