CN103462897A - 一种治疗肺癌的蟾毒灵脂质体制剂及其制备方法 - Google Patents

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本发明公开了一种治疗肺癌（非小细胞肺癌和小细胞肺癌）的蟾毒灵脂质体制剂及其制备方法，它是由治疗肺癌的中药活性有效成分蟾毒灵所制成的脂质体制剂，其制备方法是采用乙醇注入法制备脂质体，即得本发明的治疗肺癌的蟾毒灵脂质体制剂。该蟾毒灵脂质体制剂，经动物体内抗癌药理实验，显示对肺癌（非小细胞肺癌和小细胞肺癌）的生长有明显的抑制作用，其抗癌活性明显高于化疗药紫杉醇。蟾毒灵脂质体制剂的抗癌作用比蟾毒灵非脂质体制剂高。

Description

一种治疗肺癌的蟾毒灵脂质体制剂及其制备方法
一、技术领域
本发明涉及中医药技术领域，具体地说是涉及一种治疗肺癌（非小细胞肺癌和小细胞肺癌）的蟾毒灵脂质体制剂及其制备方法。 
二、背景技术
癌症是危害人类健康的大敌。我国每年新发癌症病例约有160万人，每年死于癌症的约有130万人，全国因癌症而死亡的人数逐年上升，我国为肺癌、肺癌等癌症的高发区域，癌症死亡率居高不下。 
目前尚无有效的药物治愈大多数癌症患者。化疗药物对癌症虽有一定疗效，但毒副作用大，中成药对癌症的疗效普遍较低，疗效均不理想。 
本发明人经过几十年艰苦研究了虎眼万年青、红豆杉、干蟾皮、雷公藤等中药的抗癌有效物质，从中提取出多种抗癌活性化合物，经抗癌实验研究表明，对人乳腺癌、肺癌等癌细胞和动物移植性癌瘤均有显著的体内外抗癌治疗效果，并已申请获10项抗癌产品发明专利证书（如专利号分别为：ZL200410041122.1；ZL200610085781.4；ZL200610085781.4；ZL200810124590.3；ZL200810124588.6；ZL201210033666.8等）。在上述研究的基础上，本发明人又研究发明了一种治疗肺癌的蟾毒灵脂质体制剂及其制备方法，其抗癌活性高、毒性低。 
三、发明内容
1、发明目的：本发明的目的是提供一种抗癌活性高、毒性低的抗肺癌药物，具体地说是以蟾毒灵为原料制备的一种治疗肺癌的脂质体制剂及其制备方法。 
2、技术方案： 
本发明的一种治疗肺癌（非小细胞肺癌和小细胞肺癌）的蟾毒灵脂质体制剂，其特征在于它是由蟾毒灵活性有效成分所制成： 
蟾毒灵（Bufalin），分子式：C24H34O4，分子量：386.52。 
化学结构式： 
Figure BDA00003627154300011
一种治疗肺癌（非小细胞肺癌和小细胞肺癌）的蟾毒灵脂质体制剂，其特征在于它是由下列质量配比的蟾毒灵与脂质体所制成： 
蟾毒灵：脂质体为1:30；其中，脂质体的原料配比为：卵膦脂与两亲性聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂乙醇胺的质量比为10:1，卵膦脂与胆固醇的质量比为 10:1。 
一种制备治疗肺癌（非小细胞肺癌和小细胞肺癌）的蟾毒灵脂质体制剂，其特征在于该制剂的制备步骤如下： 
（1）制备脂质体的原料配比为：卵膦脂与两亲性聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂乙醇胺的质量比为10:1，卵膦脂与胆固醇的质量比为10:1； 
（2）蟾毒灵脂质体的制备方法采用乙醇注入法制备：取pH7.4的PBS缓冲液于茄型瓶中,于恒温水浴50～55℃预热30～35min； 
（3）取步骤1配比的脂质体于烧杯中，加入与脂质体质量比为1:30的蟾毒灵，再加入适量无水乙醇使其溶解； 
（4）待蟾毒灵全部溶解后迅速注入到步骤2恒温预热的装有缓冲溶液的茄型瓶中，得到乳白色脂质体混悬液，继续搅拌水化1～1.2h，抽真空除乙醇，800P过高压乳匀机10～12个循环，得到蟾毒灵脂质体制剂。 
所述的蟾毒灵脂质体制剂在制备治疗肺癌（非小细胞肺癌和小细胞肺癌）药物中的应用。 
所述的蟾毒灵脂质体制剂在体内对肺癌（非小细胞肺癌和小细胞肺癌）的生长有明显的抑制作用，其抗癌活性明显高于化疗药紫杉醇。 
所述的蟾毒灵脂质体制剂在体内对肺癌（非小细胞肺癌和小细胞肺癌）生长的抑制作用比蟾毒灵的非脂质体制剂高。 
3、有益效果： 
本发明的一种治疗肺癌的蟾毒灵脂质体制剂经过在动物体内的抗癌药理实验，对肺癌（非小细胞肺癌和小细胞肺癌）的生长有明显的抑制作用， 
8mg/kg剂量的蟾毒灵脂质体制剂能显著抑制裸鼠移植性肺癌（非小细胞肺癌和小细胞肺癌）的生长（P<0.01），其抑瘤率分别为68.60%、69.57%； 
其对肺癌（非小细胞肺癌和小细胞肺癌）的抗癌活性均高于化疗药紫杉醇（P<0.01）。这为提高抗肺癌的临床疗效提供了非常有前景的高效预选药物。可用于治疗肺癌（非小细胞肺癌和小细胞肺癌）。 
四、具体实施方式
实施例1：：一种治疗肺癌的蟾毒灵脂质体制剂，由蟾毒灵所制成，其脂质体的制备方法如下： 
（1）制备脂质体的原料配比为：卵膦脂900mg，,两亲性聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂乙醇胺90mg，胆固醇90mg； 
（2）蟾毒灵脂质体的制备方法采用乙醇注入法制备：取pH7.4的PBS缓冲液90ml于茄型瓶中,于恒温水浴50℃预热35min； 
（3）取步骤1配比的脂质体于烧杯中，加入36mg蟾毒灵，再加入适量无水乙醇使其溶解； 
（4）待蟾毒灵全部溶解后迅速注入到步骤2恒温预热的装有缓冲溶液的茄 型瓶中，得到乳白色脂质体混悬液，继续搅拌水化1h，抽真空除乙醇，800P过高压乳匀机10个循环，得到蟾毒灵脂质体制剂。 
实施例2：一种治疗肺癌的蟾毒灵脂质体制剂，由蟾毒灵所制成，其脂质体的制备方法如下： 
（1）制备脂质体的原料配比为：卵膦脂600mg，,两亲性聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂乙醇胺60mg，胆固醇60mg； 
（2）蟾毒灵脂质体的制备方法采用乙醇注入法制备：取pH7.4的PBS缓冲液90ml于茄型瓶中,于恒温水浴55℃预热30min； 
（3）取步骤1配比的脂质体于烧杯中，加入24mg蟾毒灵，再加入适量无水乙醇使其溶解； 
（4）待蟾毒灵全部溶解后迅速注入到步骤2恒温预热的装有缓冲溶液的茄型瓶中，得到乳白色脂质体混悬液，继续搅拌水化1.2h，抽真空除乙醇，800P过高压乳匀机12个循环，得到蟾毒灵脂质体制剂。 
实施例3：一种蟾毒灵脂质体制剂对裸鼠移植性非小细胞肺癌的抑制作用 
1、实验动物和瘤株 
BALB/C-nu裸鼠，50只，雌雄各半，4～6周龄，体重18-20g，购自本校动物实验中心。人肺癌A549细胞，购自江苏省肿瘤研究所动物实验中心。肺癌A549细胞 
2、造模与实验方法 
BALB/C-nu裸鼠50只，按比例随机留10只为阴性对照组，其余40只进行造模。取体外培养的对数生长期人肺癌A549细胞，细胞浓度调整为1×107/ml。无菌条件下，将人肺癌A549细胞接种于BALB/C-nu裸鼠背部，接种量为0.2ml/只（细胞数为2×106/只）。整个接种过程须在无菌罩内以无菌操作进行，1h内完成接种。 
接种后随机分为4组，每组10只，分别为肿瘤模型对照组、紫杉醇阳性对照组、蟾毒灵及蟾毒灵脂质体2个试验组，另加阴性对照组，共5组。接种瘤细胞24h后，试验组腹腔注射蟾毒灵及蟾毒灵脂质体，阳性对照组腹腔注射紫杉醇，剂量均为8mg/kg，阴性对照组和肿瘤模型对照组腹腔注射等体积注射药物溶媒，各组动物均按0.2ml腹腔注射，连续给药3周。末次给药后次日，进行如下观察： 
完整剥离瘤块，并称重计算肿瘤抑制率，肿瘤抑制率＝（模型对照组肿瘤重量－试验治疗组肿瘤重量）/模型对照组肿瘤重量×100%。 
3、实验结果： 
本发明的一种蟾毒灵脂质体制剂对裸鼠移植性肺癌的抑制作用：8mg/kg蟾毒灵脂质体制剂能显著抑制裸鼠移植性肺癌的生长(P<0.01)，其抗肺癌活性高于非脂质体蟾毒灵(P<0.01)，非脂质体蟾毒灵抗肺癌活性又高于化疗药紫杉醇(P<0.01)。见表1。 
表1蟾毒灵脂质体制剂对裸鼠移植性非小细胞肺癌作用 
Figure BDA00003627154300031
Figure BDA00003627154300041
实施例4：一种蟾毒灵脂质体制剂对裸鼠移植性小细胞肺癌的抑制作用 
1、实验动物和瘤株 
BALB/C-nu裸鼠，50只，雌雄各半，4～6周龄，体重18-20g，购自本校动物实验中心。人肺癌(SCLC)细胞株NCI-H446，购自江苏省肿瘤研究所动物实验中心。 
2、造模与实验方法 
BALB/C-nu裸鼠50只，按比例随机留10只为阴性对照组，其余40只进行造模。取体外培养的对数生长期人肺癌NCI-H446细胞，细胞浓度调整为1×107/ml。无菌条件下，将人肺癌NCI-H446细胞接种于BALB/C-nu裸鼠背部，接种量为0.2ml/只（细胞数为2×106/只）。整个接种过程须在无菌罩内以无菌操作进行，1h内完成接种。 
接种后随机分为4组，每组10只，分别为肿瘤模型对照组、紫杉醇阳性对照组、蟾毒灵及蟾毒灵脂质体2个试验组，另加阴性对照组，共5组。接种瘤细胞24h后，试验组腹腔注射蟾毒灵及蟾毒灵脂质体，阳性对照组腹腔注射紫杉醇，剂量均为8mg/kg，阴性对照组和肿瘤模型对照组腹腔注射等体积注射药物溶媒，各组动物均按0.2ml腹腔注射，连续给药3周。末次给药后次日，进行如下观察： 
完整剥离瘤块，并称重计算肿瘤抑制率，肿瘤抑制率＝（模型对照组肿瘤重量－试验治疗组肿瘤重量）/模型对照组肿瘤重量×100%。 
3、实验结果： 
本发明的一种蟾毒灵脂质体制剂对裸鼠移植性小细胞肺癌的抑制作用：8mg/kg蟾毒灵脂质体制剂能显著抑制裸鼠移植性肺癌的生长(P<0.01)，其抗肺癌活性高于非脂质体蟾毒灵(P<0.01)，非脂质体蟾毒灵抗肺癌活性又高于化疗药紫杉醇(P<0.01)。见表2。 
表2蟾毒灵脂质体制剂对裸鼠移植性小细胞肺癌作用 
Figure BDA00003627154300042

Claims (7)

1.一种治疗肺癌的蟾毒灵脂质体制剂，其特征在于它是由下列质量配比的蟾毒灵与脂质体所制成：
   蟾毒灵：脂质体为1:30；其中，脂质体的原料配比为：卵膦脂与两亲性聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂乙醇胺的质量比为10: 1，卵膦脂与胆固醇的质量比为10:1。
2.如权利要求1所述的治疗肺癌的蟾毒灵脂质体制剂，其特征在于所述的肺癌为非小细胞肺癌和小细胞肺癌。
3.一种制备权利要求1所述的治疗肺癌的蟾毒灵脂质体制剂，其特征在于该制剂的制备步骤如下：
（1）制备脂质体的原料配比为：卵膦脂与两亲性聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂乙醇胺的质量比为10: 1，卵膦脂与胆固醇的质量比为10:1；
（2）蟾毒灵脂质体的制备方法采用乙醇注入法制备：取pH7.4的PBS缓冲液于茄型瓶中, 于恒温水浴50～55℃预热30～35 min；
（3）取步骤1配比的脂质体于烧杯中，加入与脂质体质量比为1:30的蟾毒灵，再加入适量无水乙醇使其溶解；
（4）待蟾毒灵全部溶解后迅速注入到步骤2恒温预热的装有缓冲溶液的茄型瓶中，得到乳白色脂质体混悬液，继续搅拌水化1～1.2 h，抽真空除乙醇，800 P过高压乳匀机10～12个循环，得到蟾毒灵脂质体制剂。
4.如权利要求1所述的蟾毒灵脂质体制剂在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用。
5.如权利要求1所述的蟾毒灵脂质体制剂在制备治疗小细胞肺癌药物中的应用。
6.如权利要求1所述的蟾毒灵脂质体制剂在体内对非小细胞肺癌和小细胞肺癌的生长有明显的抑制作用，其抗癌活性明显高于化疗药紫杉醇。
7.如权利要求1所述的蟾毒灵脂质体制剂在体内对肺癌生长的抑制作用比蟾毒灵的非脂质体制剂高。
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