CN103442568A - 呋喃并[3,2-d]嘧啶化合物 - Google Patents

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N.S.威尔逊
P.科克斯
M.Z.赫曼
B.克拉彭
K.D.马伦
A.瓦苏德文
C.I.比拉米尔
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Abstract

本发明涉及新的式(I)的化合物

Description

呋喃并[3,2-d]嘧啶化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年10月8日申请的美国临时申请系列No. 61/391,157和2011年6月30日申请的美国临时申请系列No. 61/503,368的优先权，本文结合其内容。
发明背景
本发明提供了新的一类化合物、包含这种化合物的药物组合物和使用这种化合物来治疗或预防与异常或失去控制的激酶活性相关的疾病或障碍的方法，尤其是涉及Jak1、Jak2、Jak3、Tyk2、KDR、Flt-3、CDK2、CDK4、TANK、Trk、FAK、Abl、Bcr-Abl、cMet、b-RAF、FGFR3、c-kit、PDGF-R、Syk、PKC或极光激酶的异常激活的疾病或障碍。
蛋白激酶表示在调节各种细胞代谢过程（cellular processes）和保持细胞功能中起着重要作用的蛋白的大家族。这些激酶的一部分包括但不局限于：非受体酪氨酸激酶，例如Janus激酶家族(Jak1、Jak2、Jak3和Tyk2)；融合激酶，例如BCR-Abl、粘着斑激酶(FAK)、Fes、Lck和Syk；受体酪氨酸激酶，例如血小板衍生的生长因子受体激酶(PDGF-R)、干细胞生长因子的受体激酶、c-kit、肝细胞生长因子受体、c-Met和成纤维细胞生长因子受体、FGFR3；和丝氨酸/苏氨酸激酶，例如b-RAF、促分裂原活化蛋白激酶(例如，MKK6)和SAPK2β。人们已经在许多疾病状态中观察到异常激酶活性，包括良性和恶性增殖障碍以及由免疫和神经系统的不适当激活所引起的疾病。本发明的新化合物抑制一或多种蛋白激酶的活性，并因此预期可有效用于治疗激酶介导的疾病。
脾酪氨酸激酶(Syk)(J. Bio. Chem.，1991，266，15790)是非受体酪氨酸激酶，其在炎性细胞宿主的免疫受体信号中起到关键作用，炎性细胞包括B细胞、柱状细胞、巨噬细胞和嗜中性白细胞。Syk涉及zeta相关的蛋白70(ZAP-70)，而且与JAK、Src和Tec家族激酶也显示出相似性。
Syk在自身反应性B细胞上的B细胞受体(BCR)信号和在柱状细胞、巨噬细胞、破骨细胞和嗜中性白细胞上的FcR信号中起到关键和特定作用。(参见Immunology Today, 2002, 21(3), 148和Current Opinion in Immunology 2002, 14(3), 341)。Syk在近肾小球细胞(柱状细胞和巨噬细胞)和效应细胞(嗜中性白细胞、嗜碱性白细胞和嗜酸性粒细胞)的Fc受体所介导的激活中起到关键作用。通过表明Fc受体(FcR)功能和免疫复合物在疾病病理中的重要性的数据，证实了Syk在类风湿性关节炎中的重要性。Syk还通过BCR来介导B细胞的激活，这导致它们的扩增和抗特异性免疫球蛋白的产生。因此，可以通过抑制Syk来调节以抗体-Fc受体相互作用为主要内容（revolves around）的任何疾病。由此，Syk抑制剂也能通过阻断BCR信号来抑制疾病的起始，并通过阻断巨噬细胞、嗜中性白细胞和柱状细胞上的FcR信号来抑制疾病的效应期。此外，阻断Syk能够提供抑制破骨细胞成熟的额外益处，并因此降低与类风湿性关节炎相关的骨浸蚀、关节破坏和全身性的骨质减少。此外，在复合信号状况起始时，Syk在临近受体的上游起作用，由此，抑制Syk可影响活化剂所引起的所有反应。在柱状细胞中，例如，抑制Syk可阻断许多颗粒成分的早期释放以及脂质介质和细胞素的随后产生和分泌。由此，Syk抑制剂可以产生许多有益效果，这是由于这些介质中的每个介质在整体的炎症性响应中起到独特的作用。
抑制Syk应该影响炎症级联的一些关键节点，导致有效和快速的抑制有害反应。抑制Syk可以用于治疗许多炎症性和变态反应性疾病，例如(但不局限于)，类风湿性关节炎(RA)，系统性红斑狼疮(SLE)，多发性脑硬化(MS)和I型过敏性反应，例如过敏性鼻炎、变应性结膜炎、特异性皮炎、变应性哮喘和全身过敏。对于靶向Syk作为自身免疫和变应性紊乱的治疗法的综述，参见Expert Opin. Invest. Drugs, 2004, 13(7), 743。
总的来说，Syk抑制剂提供了很宽泛的治疗许多炎症性疾病和免疫障碍的方式。
本发明概述
在第一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物
Figure 2011800573262100002DEST_PATH_IMAGE001
其可药用盐、生物学活性代谢物、前体药物、外消旋体、对映体、非对映体、溶剂化物和水合物，其中
R1是N(Ra)(Rb)，-CH(Ra)(Rb)，-C(Ra)=CH(Rb)，-C≡C(Rb)，-ORb，-C(O)Rb，-C(O)N(Ra)-Rb-，-N(Ra)C(O)-Rb-或-SRb；其中
Ra是H，任选取代的(C1-C6)烷基，任选取代的(C2-C6)烯基或任选取代的(C2-C6)炔基；和
Rb是任选取代的(C1-C6)烷基，任选取代的(C2-C6)烯基，任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的(C1-C6)亚烷基-任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的桥联的饱和或部分不饱和的(C5-C12)环烷基，任选取代的(C6-C10)芳基，任选取代的饱和或部分不饱和的桥联(C2-C10)杂环基，任选取代的饱和或部分不饱和的(C1-C10)杂环基，-任选取代的(C1-C6)亚烷基-任选取代的饱和或部分不饱和的(C1-C10)杂环基，任选取代的(C1-C10)杂芳基，-任选取代的(C1-C6)亚烷基-任选取代的(C1-C10)杂芳基；或
Ra和Rb一起形成任选取代的饱和或部分不饱和的(C3-C12)碳环，任选取代的饱和或部分不饱和的(C2-C10)杂环，任选取代的(C1-C10)杂芳基环，任选取代的饱和或部分不饱和的(C5-C12)螺碳环，任选取代的饱和或部分不饱和的(C5-C10)螺杂环，任选取代的饱和或部分不饱和的(C5-C12)碳环桥环或任选取代的饱和或部分不饱和的(C2-C10)杂环桥环；
R2是H，氘，-N(Ra)(Rb)，卤素，-ORa，-SRa，-S(O)Ra，-S(O)2Ra，-NO2，-C(O)ORa，-CN，-C(O)N(Ra)(Rb)，-N(Ra)C(O)(Rb)，-C(O)Ra，-N(Ra)S(O)2-，-S(O)2N(Ra)-，-CF3，-OCF3，任选取代的-(C1-C6)烷基，任选取代的(C2-C6)烯基或任选取代的-(C2-C6)炔基；
Y是任选取代的(C6-C10)亚芳基，任选取代的(C1-C6)亚杂环基或任选取代的(C1-C10)亚杂芳基；和
Z是H，卤素，-CN，-C(O)N(Rc)(Rd)，-C(O)Rd，-N(Rc)(Rd)，-N(Rc)C(O)(Rd)，-ORc，-S(O)2Rc，-S(O)2-N(Rc)(Rd)，任选取代的(C1-C3)烷基，-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的杂环基，任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的(C6-C10)芳基，(C1-C10)杂芳基，任选取代的杂环基或-任选取代的(C1-C3)烷基-任选取代的杂环基；
其中Rc和Rd独立地是H，任选取代的(C1-C6)烷基，任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；或
Rc和Rd与它们相连接的原子一起可以形成任选取代的饱和环烷基或任选取代的饱和杂环基环。
在第二个实施方案中，本发明提供了按照第一个实施方案的化合物，其中Y是任选取代的苯并[b]氮杂
Figure 792721DEST_PATH_IMAGE002
基，任选取代的苯并[b][1,4]噁嗪基，任选取代的苯并[b][1,4]噻嗪基，任选取代的苯并[c]噻吩基，任选取代的苯并[d]咪唑基，任选取代的苯并[d]异噻唑基，任选取代的苯并[d]异噁唑基，任选取代的苯并[d]噁唑基，任选取代的苯并[d]噻唑基，任选取代的苯并二氢吡喃基，任选取代的色烯基，任选取代的(C3-C6)亚环烷基，任选取代的二氢苯并[b]氮杂
Figure 709861DEST_PATH_IMAGE002
基，任选取代的二氢苯并[b][1,4]二噁英基（dioxinyl），任选取代的二氢茚基，任选取代的二氢异喹啉基，任选取代的二氢喹啉基，任选取代的咪唑并[1,2-a]吡啶基，任选取代的吲唑基，任选取代的二氢吲哚基，任选取代的吲哚基，任选取代的异二氢氮杂茚基，任选取代的异喹啉基，任选取代的异噻唑基，任选取代的吗啉，任选取代的萘任选取代的氧代二氢吲哚基，任选取代的苯基，任选取代的哌嗪基，任选取代的哌啶基，任选取代的吡咯烷基，任选取代的吡唑基，任选取代的吡啶基，任选取代的吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基，任选取代的吡啶并[3,2-d][1,4]噁嗪基，任选取代的喹啉基，任选取代的四氢呋喃，任选取代的四氢吲哚，任选取代的四氢异喹啉基，任选取代的四氢-1,6-萘啶基，任选取代的四氢喹啉基，任选取代的硫吗啉基，任选取代的四氢吡喃基，任选取代的噻唑基，任选取代的硫吗啉基或任选取代的托烷基（tropanyl）。
在第三个实施方案中，本发明提供了按照上述任何一个实施方案的化合物，其中Y是任选取代的苯并[b]氮杂基，任选取代的苯并[d]咪唑基，任选取代的苯并[b][1,4]噁嗪基，任选取代的苯并[d]异噻唑基，任选取代的苯并[d]噁唑基，任选取代的苯并[b][1,4]噻嗪基，任选取代的苯并[d]噻唑基，任选取代的苯并[c]噻吩基，任选取代的苯并二氢吡喃基，任选取代的色烯基，任选取代的二氢苯并[b]氮杂基，任选取代的二氢苯并[b][1,4]二噁英基（dioxinyl），任选取代的二氢异喹啉基，任选取代的二氢喹啉基，任选取代的咪唑并[1,2-a]吡啶基，任选取代的吲唑基，任选取代的二氢吲哚基，任选取代的异喹啉基，任选取代的氧代二氢吲哚基，任选取代的苯基，任选取代的吡唑基，任选取代的吡啶基，任选取代的吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基，任选取代的喹啉基，任选取代的四氢异喹啉基，或任选取代的四氢-1,6-萘啶基。
在第四个实施方案中，本发明提供了按照上述任何一个实施方案的化合物，其中Z是H，-CN，-N(Rc)(Rd)，-C(O)N(H)-任选取代的(C1-C3)亚烷基，-C(O)N(H)(C3-C6)环烷基，-C(O)N(CH3)2，-C(O)-任选取代的(C1-C3)烷基，-C(O)-吗啉基，-N(H)吗啉基，-N(H)C(O)-任选取代的(C1-C3)烷基，-N(H)C(O)CH2-吗啉基，-N(CH3)C(O)-任选取代的(C1-C3)烷基，-O-任选取代的(C1-C3)烷基，-S(O)2-任选取代的(C1-C3)烷基，-S(O)2-N(H)任选取代的(C1-C4)烷基，-S(O)2NH2，-S(O)2N(H)-吡啶基，任选取代的(C1-C3)烷基，任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的咪唑基，任选取代的吗啉基，任选取代的苯基，任选取代的哌嗪基，任选取代的吡啶基，任选取代的三唑基，-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的氮杂环丁烷基，-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的二氢吲哚基，-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的异二氢氮杂茚基，-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的吗啉基，-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的哌嗪基，-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的哌啶基，-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的吡咯烷基，-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的硫吗啉基，-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的四氢吡喃基，-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的四氢呋喃基，-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的四氢吲哚基，-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的硫吗啉基，-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的托烷基，任选取代的氮杂吲哚基，任选取代的苯并(b)噻吩基，任选取代的苯并[b][1,4]噁嗪基，任选取代的苯并咪唑基，任选取代的苯并呋喃基，任选取代的苯并噁唑基，任选取代的苯并噻唑基，任选取代的苯并噻二唑基，任选取代的苯并噁二唑基，任选取代的呋喃基，任选取代的咪唑基，任选取代的咪唑并吡啶基，任选取代的吲哚基，任选取代的吲唑基，任选取代的异噁唑基，任选取代的异噻唑基，任选取代的噁二唑基，任选取代的噁唑基，任选取代的嘌呤基，任选取代的吡喃基，任选取代的吡嗪基，任选取代的吡唑基，任选取代的哒嗪基，任选取代的吡啶基，任选取代的嘧啶基，任选取代的吡咯基，任选取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶基，任选取代的吡唑并[3,4-d]嘧啶基，任选取代的喹啉基，任选取代的喹唑啉基，任选取代的四氢喹啉基，任选取代的三唑基，任选取代的噻唑基，任选取代的四唑基，任选取代的噻二唑基，或任选取代的噻吩基。
在第五个实施方案中，本发明提供了按照上述任何一个实施方案的化合物，其中Z是H，-CN，-N(Rc)(Rd)，-C(O)N(H)-任选取代的(C1-C3)亚烷基，-C(O)N(H)-任选取代的(C3-C6)亚环烷基，-C(O)-任选取代的(C1-C3)烷基，-C(O)-吗啉基，-N(H)C(O)-任选取代的(C1-C3)烷基，-N(CH3)C(O)-任选取代的(C1-C3)烷基，-ORc，-S(O)2-任选取代的(C1-C3)烷基，-S(O)2-N(H)任选取代的(C1-C4)烷基，-S(O)2NH2，-S(O)2N(H)-吡啶基，任选取代的(C1-C3)烷基，任选取代的吗啉基，任选取代的哌嗪基，任选取代的吡啶基，-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的吗啉基，-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的哌嗪基，任选取代的咪唑基，或任选取代的吡啶基。
在第六个实施方案中，本发明提供了按照上述任何一个实施方案的化合物，其中Z可以任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：CN，卤素，N(Rc)(Rd)，-ORc，-C(O)Rc，-C(O)ORc，-C(O)N(Rc)(Rd)，-N(Rc)C(O)(Rd)，-CF3，-OC(O)Rc，-N(Rc)S(O)2Rd，-OCF3，氧代，S(Rc)，-S(O)(Rc)，-S(O)2(Rc)，-S(O)2N(Rc)(Rd)和任选取代的-(C1-C6)烷基。
在第七个实施方案中，本发明提供了按照第一个至第四个实施方案的化合物，其中Ra和Rb一起形成
Figure 2011800573262100002DEST_PATH_IMAGE003
形成任选取代的包含0至4个选自N、O和S杂原子的4至10元单环、双环或螺环饱和、不饱和或部分不饱和环。
在第八个实施方案中，本发明提供了按照第七个实施方案的化合物，其中R1是任选取代的氮杂
Figure 73081DEST_PATH_IMAGE002
基，任选取代的氮杂环丁烷基，任选取代的二氮杂螺[3.5]壬基，任选取代的二氮杂螺[4.5]癸基，任选取代的二氮杂螺[5.5]十一烷基，任选取代的二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基，任选取代的二氢咪唑并[4,5-c]吡啶基，任选取代的二氢异喹啉基，任选取代的吗啉基，任选取代的哌嗪基，任选取代的哌啶基，任选取代的吡咯烷基，或四氢吡咯并[3,4-c]吡啶基。
在第九个实施方案中，本发明提供了按照第八个实施方案的化合物，其中R1任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，-CN，-C(NH2)(=NOH)，-C(O)N(Rc)(Rd)，-N(Rc)(Rd)，-ORc，-S(O)2Rc，任选取代的(C1-C4)烷基，-CH2-NH-任选取代的杂环基，或任选取代的杂芳基。
在第十个实施方案中，本发明提供了按照第九个实施方案的化合物，其中Y是任选取代的苯并[b][1,4]噁嗪基，任选取代的苯并[b][1,4]噻嗪基，任选取代的二氢异喹啉基，任选取代的二氢喹啉基，任选取代的吲唑基，任选取代的二氢吲哚基，任选取代的苯基，任选取代的喹啉基或任选取代的四氢喹啉基。
在第十一个实施方案中，本发明提供了按照第十个实施方案的化合物，其中Z是H，F，-N(H)C(O)-任选取代的(C1-C3)烷基，-N(CH3)C(O)-任选取代的(C1-C3)烷基，-S(O)2-任选取代的(C1-C3)烷基，-S(O)2-N(H)任选取代的(C1-C4)烷基，-S(O)2NH2，任选取代的(C1-C3)烷基，任选取代的吗啉基或任选取代的哌嗪基。
在第十二个实施方案中，本发明提供了按照任何上述实施方案的化合物，其中该化合物是
4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(4-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺；
2,2-二甲基-6-(4-(4-((2-(甲磺酰基)乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
3,3-二甲基-6-(4-(4-((2-(甲磺酰基)乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)二氢吲哚-2-酮；
N-(3-甲氧基丙基)-4-(4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；
2-甲基-2-(4-(4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)丙腈；
6-(4-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(2,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(1,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
6-(4-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一-9-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(4,4-二(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-(1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一-9-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-(4-((2-(甲磺酰基)乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
7-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-(4-(4-(1-氨基乙基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
7-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
6-(4-(3-(氨基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(4-(氨基甲基)-4-乙基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(4-(氨基甲基)-4-(环丙基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4-{4-[(4-氨基四氢-2H-硫吡喃1,1-二氧化物)-甲基]-哌啶-1-基}-呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-胺；
N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
6-(4-(3-(氨基甲基)-4-甲基吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(4,4-二(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-(1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
6-(4-(4-(氨基甲基)-4-(羟甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
(R)-1-(2-(4-氨磺酰基苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
1-(2-(4-氨磺酰基苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
(S)-1-(2-(4-氨磺酰基苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
1-(2-(4-氨磺酰基苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺；
4-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；
4-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；
1-(4-(2-(4-(甲磺酰基)苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮；
4-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；
N-((1-(2-(4-氨磺酰基苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)乙酰胺；
4-(4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；
4-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；
4-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
6-(4-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
4-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
6-(4-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
6-(4-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
(R)-6-(4-(2,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
2,2-二甲基-6-(4-(四氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H,7H,7aH)-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
6-(4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
N-(3-甲氧基-4-吗啉代苯基)-4-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(3-氯-4-吗啉代苯基)-4-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(3-甲基-4-吗啉代苯基)-4-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(3-氯-4-吗啉代苯基)-4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(3-甲氧基-4-吗啉代苯基)-4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(3-甲基-4-吗啉代苯基)-4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
(Z)-N'-羟基-1-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲脒；
4-(6,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
1-(4-(4-(4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(4-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
6-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-(4-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)丁酰胺；
4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N2-(3-氯-4-吗啉代苯基)-N4-(哌啶-4-基甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-(3-氯-4-吗啉代苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(1H-吲唑-6-基)-4-(3-((甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(3-(氨基甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(4-((2-氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(1H-吲唑-6-基)-4-(4-((氧杂环丁烷-3-基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(4-(4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺；
4-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-N-(3-甲氧基丙基)苯磺酰胺；
4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(1H-吲唑-6-基)-4-(3-((甲基氨基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
6-(4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-(1H-吲唑-6-基)-4-(4-((2-(甲磺酰基)乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
6-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
4-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
2,2-二甲基-6-(4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-(1H-吲唑-6-基)-4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
6-(4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
3,3-二甲基-6-(4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)二氢吲哚-2-酮；
2,2-二甲基-6-(4-(3-((甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
4-(4-(氨基甲基)-4-氟哌啶-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-N-(3-甲氧基丙基)苯磺酰胺；
4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
6-(4-(4-((2-氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(4-((2-氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
1-(2-(2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺；
7-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-4-甲基喹啉-2(1H)-酮；
7-(4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
7-(4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
7-(4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-4-甲基喹啉-2(1H)-酮；
6-(4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-(3-氯-4-吗啉代苯基)-4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
7-(4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
7-(4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲基喹啉-2(1H)-酮；
6-(4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(4-(1-(2,2-二氟乙基氨基)乙基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(4-(1-(2,2-二氟乙基氨基)乙基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)-N-(3-氟-4-吗啉代苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
7-(4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-(4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)-4-甲基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
1-(2-(2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
6-(4-(4-(羟甲基)-4-甲基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(4-羟基-4-(羟甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(3-羟基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；
4-(氨基甲基)-1-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-醇；
6-(4-((3S,4S)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
2,2-二甲基-6-(4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
4-(4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(4-(2,2-二氟乙基氨基)氮杂环庚烷-1-基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-(2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-羟乙基)哌啶-4-腈；
2,2-二甲基-6-(4-(4-((3,3,3-三氟丙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(4-(氨基甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-((3S,4S)-4-氨基-3-羟基氮杂环庚烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(3-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
6-(4-(3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
3,3-二甲基-6-(4-(4-((3,3,3-三氟丙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)二氢吲哚-2-酮；
N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-(4-((3,3,3-三氟丙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
6-(4-(4-(氨基甲基)-4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(3S,4S)-4-(氨基甲基)-1-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇；
6-(4-(3-羟基吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(4-羟基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
1-(4-(4-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
1-(4-(4-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-4-甲基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(4-(4-(3-(羟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(4-(4-(5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(4-(4-(3-((二甲基氨基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(4-(4-(3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
2-(1-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯；
2-(1-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯；
2-(1-(2-(4-(N-甲基乙酰胺基)苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯；
2-(1-(2-(4-丁酰胺基苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯；
1-(4-(4-(4-(4-羟基-4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(4-(4-(3-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(S)-1-(4-(4-(4-(3-氨基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
2-(1-(2-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯；
2-(1-(2-(2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯；
2-(1-(2-(3-氯-4-吗啉代苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯；
2-(1-(2-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯；
1-(4-(4-(4-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
2-(1-(2-(1H-吲唑-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯；
1-(6-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-5-甲氧基二氢吲哚-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮；
4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(1H-吲唑-6-基)-4-(哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
3-((1-(2-(1H-吲唑-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)噁唑烷-2-酮；
N-(1H-吲唑-6-基)-4-(4-((2,2,2-三氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(3-(2-氨基乙基)氮杂环丁烷-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(1H-吲唑-6-基)-4-(3-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(3-(2-氨基乙基)哌啶-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(2-(2-氨基乙基)吗啉代)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(2-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(1H-吲唑-6-基)-4-(4-(((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
1-(4-(4-(4-(4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(R)-1-(2-(4-氨磺酰基苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
1-(2-(4-氨磺酰基苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
(S)-1-(2-(4-氨磺酰基苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
1-(2-(4-氨磺酰基苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺；
4-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；
4-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；
1-(4-(2-(4-(甲磺酰基)苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮；
4-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；
N-((1-(2-(4-氨磺酰基苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)乙酰胺；
4-(4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；
4-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；
1-(4-(4-(4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(4-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(4-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
6-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-(4-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺；
1-(4-(4-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-4-甲基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(4-(4-(3-(羟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(4-(4-(5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(4-(4-(3-((二甲基氨基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
N-(4-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)丁酰胺；
4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
1-(4-(4-(4-(4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(4-(4-(3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
2-(1-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯；
2-(1-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯；
2-(1-(2-(4-(N-甲基乙酰胺基)苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯；
2-(1-(2-(4-丁酰胺基苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯；
1-(4-(4-(4-(4-羟基-4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(4-(4-(3-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(S)-1-(4-(4-(4-(3-氨基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-(3-氯-4-吗啉代苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
2-(1-(2-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯；
2-(1-(2-(2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯；
2-(1-(2-(3-氯-4-吗啉代苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯；
2-(1-(2-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯；
1-(4-(4-(4-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
4-叔丁基-N-(1-(2-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯甲酰胺二(2,2,2-三氟乙酸盐)；或
2-(1-(2-(1H-吲唑-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯；
和其可药用盐。
在第十三个实施方案中，本发明提供了按照第七个实施方案的化合物，其中R1是任选取代的氮杂
Figure 895544DEST_PATH_IMAGE002
基，任选取代的二氮杂螺[4.5]癸基，任选取代的二氮杂螺[5.5]十一烷基，任选取代的1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，任选取代的哌啶基或任选取代的吡咯烷基。
在第十四个实施方案中，本发明提供了按照第十三个实施方案的化合物，其中Y是任选取代的苯并[b][1,4]噁嗪基，任选取代的苯并[b][1,4]噻嗪基，任选取代的二氢喹啉基，任选取代的吲唑基，任选取代的二氢吲哚基，任选取代的吲哚基，任选取代的苯基或任选取代的喹啉基。
在第十五个实施方案中，本发明提供了按照第十四个实施方案的化合物，其中Z是H，-C(O)N(CH3)2，-N(H)C(O)-(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷基，-S(O)2N(H)任选取代的(C1-C3)烷基，任选取代的吗啉基或任选取代的哌嗪基。
在第十六个实施方案中，本发明提供了按照第十五个实施方案的化合物，其中该化合物是
4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
2,2-二甲基-6-(4-(4-((2-(甲磺酰基)乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
3,3-二甲基-6-(4-(4-((2-(甲磺酰基)乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)二氢吲哚-2-酮；
N-(3-甲氧基丙基)-4-(4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；
2-甲基-2-(4-(4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)丙腈；
6-(4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-(4-((2-(甲磺酰基)乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
7-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-(4-(4-(1-氨基乙基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
7-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
6-(4-(4-(氨基甲基)-4-乙基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(4-(氨基甲基)-4-(环丙基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4-{4-[(4-氨基四氢-2H-硫吡喃1,1-二氧化物)-甲基]-哌啶-1-基}-呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-胺；
N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-(1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
6-(4-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
6-(4-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(R)-6-(4-(2,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
6-(4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
N-(3-甲氧基-4-吗啉代苯基)-4-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(3-氯-4-吗啉代苯基)-4-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(3-氯-4-吗啉代苯基)-4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(3-甲基-4-吗啉代苯基)-4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
(Z)-N'-羟基-1-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲脒；
1-(4-(4-(4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(4-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
6-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
N-(4-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)丁酰胺；
4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(4-((2-氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(1H-吲唑-6-基)-4-(4-((氧杂环丁烷-3-基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-N-(3-甲氧基丙基)苯磺酰胺；
4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
6-(4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-(1H-吲唑-6-基)-4-(4-((2-(甲磺酰基)乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(1H-吲唑-6-基)-4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
6-(4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
(二外型（diexo）)-3-(2-(3,3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；
3,3-二甲基-6-(4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)二氢吲哚-2-酮；
6-(4-(4-((2-氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(4-((2-氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
7-(4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
7-(4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-4-甲基喹啉-2(1H)-酮；
6-(4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-(3-氯-4-吗啉代苯基)-4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
6-(4-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
4-(氨基甲基)-1-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-醇；
6-(4-((3S,4S)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
2,2-二甲基-6-(4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；
1-(2-(2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-羟乙基)哌啶-4-腈；
6-(4-(4-(氨基甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
3,3-二甲基-6-(4-(4-((3,3,3-三氟丙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)二氢吲哚-2-酮；
6-(4-(4-(氨基甲基)-4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(3S,4S)-4-(氨基甲基)-1-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-N,N-二甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
6-(4-(4-羟基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-丙基-4-(4-(2,2,2-三氟乙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
N2-(3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N4-环丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-烯丙基-N2-(4-(甲磺酰基)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N2-(3-氯-4-吗啉代苯基)-N4-环丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；
4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺二(2,2,2-三氟乙酸盐)；
4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-N-丙基苯甲酰胺；
N*4*-环丙基-N*2*-(2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-2λ*6*-苯并[c]噻吩-5-基)-呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(4-(吗啉代甲基)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
1-(4-(4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
N*4*-环丙基-N*2*-(1,1-二氧代-2,3-二氢-1H-1λ*6*-苯并[d]异噻唑-6-基)-呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺2；
6-(4-环丙基氨基-呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-1,1-二氧代-1,2-二氢-1λ*6*-苯并[d]异噻唑-3-酮；
N4-环丙基-N2-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
4-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸盐；
N4-环丙基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
(1R,2S)-2-(2-(4-氨磺酰基苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)环戊烷甲酰胺；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(1R,2R,3S,4S)-3-(2-(4-氨磺酰基苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；
N-(4-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺；
N-(4-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)丁酰胺；
N2-(3-氯-4-吗啉代苯基)-N4-环丁基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丁基-N2-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-(4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺；
N4-烯丙基-N2-(喹啉-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N2-(3-氯-4-吗啉代苯基)-N4-(哌啶-4-基甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
6-(4-(哌啶-4-基甲基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-(4-(4-(哌啶-4-基甲基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)丁酰胺；
N4-环丙基-N2-(异喹啉-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
6-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
N4-环丙基-N2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N2-(1H-吲唑-6-基)-N4-(哌啶-4-基甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丁基-N2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
6-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
7-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2(4H)-酮；
N4-环丙基-N2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-N-(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺；
4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-N-(3-甲氧基丙基)苯磺酰胺；
N4-环丙基-N2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N2-(1H-吲唑-6-基)-N4-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
2,2-二甲基-6-(4-(2,2,2-三氟乙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(哌啶-4-基甲基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
2,2-二甲基-6-(4-(哌啶-4-基甲基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-甲基-N-(4-(4-(哌啶-4-基甲基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)乙酰胺；
N4-环丙基-N2-(异喹啉-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(喹啉-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；或
N2-(3-氯-4-吗啉代苯基)-N4-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺。
在第十七个实施方案中，本发明提供了按照第四个实施方案的化合物，其中R1是N(Ra)(Rb)，-C(Ra)=CH(Rb)，或-ORb；其中
Ra是H或任选取代的(C1-C6)烷基；和
Rb是任选取代的(C1-C6)烷基，任选取代的(C2-C6)烯基，任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的桥联饱和或部分不饱和的(C5-C12)环烷基，或任选取代的(C1-C10)杂芳基。
在第十八个实施方案中，本发明提供了按照第十七个实施方案的化合物，其中Rb是任选取代的(C1-C6)烷基，任选取代的(C2-C6)烯基，任选取代的环丙基，任选取代的环丁基，任选取代的环戊基，任选取代的环己基，任选取代的苯并[b][1,4]噁嗪基，任选取代的二环[2.2.1]庚基，任选取代的二环[2.2.1]庚烯基，任选取代的吲唑基，任选取代的氧杂环丁烷基，任选取代的哌啶基，-CH2-任选取代的氮杂环丁烷基，-CH2-任选取代的咪唑基，-CH2-任选取代的哌啶基，-CH2-任选取代的吡啶基。
在第十九个实施方案中，本发明提供了按照第十八个实施方案的化合物，其中Y是任选取代的苯并[b]氮杂
Figure 975627DEST_PATH_IMAGE002
基，任选取代的苯并[d]咪唑基，任选取代的苯并[b][1,4]噁嗪基，任选取代的苯并[d]异噻唑基，任选取代的苯并[d]噁唑基，任选取代的苯并[b][1,4]噻嗪基，任选取代的苯并[d]噻唑基，任选取代的苯并[c]噻吩基，任选取代的苯并二氢吡喃基，任选取代的色烯基，任选取代的二氢苯并[b]氮杂
Figure 174527DEST_PATH_IMAGE002
基，任选取代的二氢喹啉基，任选取代的咪唑并[1,2-a]吡啶基，任选取代的吲唑基，任选取代的二氢吲哚基，任选取代的异喹啉基，任选取代的苯基，任选取代的吡唑基，任选取代的喹啉基，任选取代的四氢异喹啉基，或任选取代的四氢-1,6-萘啶基。
在第二十个实施方案中，本发明提供了按照第十九个实施方案的化合物，其中Z是H，-CN，-N(H)-四氢吡喃基，-C(O)N(H)-任选取代的(C1-C3)亚烷基，-C(O)N(H)-任选取代的(C3-C6)亚环烷基，-C(O)-吗啉基，-N(H)C(O)-任选取代的(C1-C3)烷基，-N(CH3)C(O)-任选取代的(C1-C3)烷基，-O-任选取代的(C1-C3)烷基，-S(O)2-任选取代的(C1-C3)烷基，-S(O)2-N(H)任选取代的(C1-C4)烷基，-S(O)2NH2，-S(O)2N(H)-吡啶基，任选取代的(C1-C3)烷基，任选取代的吗啉基，任选取代的哌嗪基，任选取代的吡啶基，-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的吗啉基，或任选取代的吡啶基。
在第二十一个实施方案中，本发明提供了按照第二十个实施方案的化合物，其中该化合物是
N4-环丙基-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
2,2-二甲基-6-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N4-环丙基-N2-(3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吲唑-3-腈；
N-环丙基-6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N4-烯丙基-N4-甲基-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
7-(4-(2,2-二氟乙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
3-(2-(2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)丙酰胺；
6-(4-(2,2-二氟乙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N4-环丙基-N2-(4-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N2-(1H-吲唑-6-基)-N4-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
(S)-7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(R)-7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
N4-环丙基-N2-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺2,2,2-三氟乙酸盐；
N-丙基-4-(4-(2,2,2-三氟乙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
N2-(3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N4-环丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-烯丙基-N2-(4-(甲磺酰基)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N2-(3-氯-4-吗啉代苯基)-N4-环丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；
4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺二(2,2,2-三氟乙酸盐)；
4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-N-丙基苯甲酰胺；
N*4*-环丙基-N*2*-(2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-2λ*6*-苯并[c]噻吩-5-基)-呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(4-(吗啉代甲基)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
1-(4-(4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
N*4*-环丙基-N*2*-(1,1-二氧代-2,3-二氢-1H-1λ*6*-苯并[d]异噻唑-6-基)-呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
6-(4-环丙基氨基-呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-1,1-二氧代-1,2-二氢-1λ*6*-苯并[d]异噻唑-3-酮；
4-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；
N4-环丙基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
(1R,2S)-2-(2-(4-氨磺酰基苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)环戊烷甲酰胺；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(1R,2R,3S,4S)-3-(2-(4-氨磺酰基苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；
N4-((1R,3S)-3-苯胺基环戊基)-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-((1S,3R)-3-氨基环戊基)-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
2,2-二甲基-6-(4-(甲基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(异丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N4-(4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-(3,3-二氟环丁基)-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-(3,3-二氟环丁基)-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丁基-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
7-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
7-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
7-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
7-(4-(异丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N4-丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
7-(4-(丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-7-(4-(丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
8-(4-(丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure 905722DEST_PATH_IMAGE002
-2(3H)-酮；
2-甲基-2-(4-(4-(丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)丙腈；
7-(4-(异丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
8-(4-(异丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure 899086DEST_PATH_IMAGE002
-2(3H)-酮；
2-(4-(4-(异丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-2-甲基丙腈；
N-(4-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺；
N-(4-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)丁酰胺；
N2-(3-氯-4-吗啉代苯基)-N4-环丁基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丁基-N2-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N-(4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺；
6-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
N4-环丙基-N2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丁基-N2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
6-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N4-环丙基-N2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-N-(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺；
4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-N-(3-甲氧基丙基)苯磺酰胺；
2,2-二甲基-6-(4-(2,2,2-三氟乙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N4-环丙基-N2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N2-(3-氯-4-吗啉代苯基)-N4-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N-(4-(4-(1H-吲唑-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)丁酰胺；
N4-环丙基-N2-(1H-吲哚-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-(3-氨基丙基)-N2-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-(4-氨基丁基)-N2-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(1H-吲唑-5-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；
N4-环丙基-N2-(4-吗啉代苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；
5-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
5-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮；
N-(3-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)乙酰胺；
3-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；
5-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；
6-(4-(环丙基甲基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)二氢吲哚-2-酮；
(3-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)甲醇；
N4-环丙基-N2-(6-吗啉代吡啶-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；
N4-环丙基-N2-(4-(硫吗啉1,1二氧化物)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N4-环丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-4-甲基喹啉-2(1H)-酮；
7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
2,2-二甲基-6-(4-(1-甲基环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(1-(羟甲基)环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(乙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
2-(4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-2-甲基丙腈；
N4-环丙基-N2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(4-异丙氧基苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(2-甲基喹啉-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(4-异丙氧基-3-甲基苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N2-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-N4-环丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(3-氟-4-异丙氧基苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-(羟甲基)喹啉-2(1H)-酮；
N4-环丙基-N2-(2,2-二甲基色满-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
N4-环丙基-N2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N2-(苯并[d]噁唑-6-基)-N4-环丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N2-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-N4-环丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂-2(3H)-酮；
1-(7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure 707871DEST_PATH_IMAGE002
-3(2H)-基)乙酮；
N4-环丙基-N4-甲基-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
(二外型)-3-(2-(2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；
(二外型)-3-(2-(3,3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；
(二外型)-3-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；
6,6'-(呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二基双(脲二基))二(2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)；
(二外型)-3-(2-(2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
6-(4-(叔丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(二乙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(异丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
3,3-二甲基-6-(4-(丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)二氢吲哚-2-酮；
8-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure 231256DEST_PATH_IMAGE002
-2(3H)-酮；
N4-环丙基-N2-(4-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-环丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
6-(4-(环丙基乙炔基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
N2-(苯并[d]异噁唑-6-基)-N4-环丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲基喹啉-2(1H)-酮；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
3,3-二甲基-6-(4-(2-甲基环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)二氢吲哚-2-酮；
N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N4-(吡啶-3-基甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
6-(4-(2,2-二氟乙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
N4-(2,2-二氟乙基)-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-N,N-二甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苄腈；
N4-环丙基-N2-(4-甲氧基苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
(6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吲唑-3-基)(吗啉代)甲酮；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-N-(2-羟乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
2-(4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)乙腈；
4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺；
N4-环丙基-N2-(4-(吡啶-4-基)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
8-(4-环丁氧基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure 723418DEST_PATH_IMAGE002
-2(3H)-酮；
4-环丁氧基-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
7-(4-环丁氧基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
N4-烯丙基-N2-(喹啉-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
6-(4-(哌啶-4-基甲基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-(4-(4-(哌啶-4-基甲基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)丁酰胺；
N4-环丙基-N2-(异喹啉-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N2-(1H-吲唑-6-基)-N4-(哌啶-4-基甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
6-(4-(哌啶-4-基甲基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
2,2-二甲基-6-(4-(哌啶-4-基甲基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-甲基-N-(4-(4-(哌啶-4-基甲基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)乙酰胺；
N4-环丙基-N2-(异喹啉-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(喹啉-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
1-(4-(4-(4-((1H-咪唑-2-基)甲基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
N4-环丙基-N2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-(3-氨基-2,2-二甲基丙基)-N2-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-((1R,4R)-4-氨基环己基)-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
(R)-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N4-(哌啶-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N4-(氧杂环丁烷-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-4-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N4-环丙基-N2-(3-(吡啶-4-基)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
2,2-二甲基-6-(4-(哌啶-3-基甲基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N4-环丙基-N2-(3-吗啉代苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
(S)-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N4-(哌啶-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N-(4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基苯基)-2-吗啉代乙酰胺；或
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮。
在第二十二个实施方案中，本发明提供了按照第十七个实施方案的化合物，其中R1是(Ra)(Rb)或-ORb；其中
Ra是H或任选取代的(C1-C6)烷基；和
Rb是任选取代的(C1-C6)烷基，任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的桥联饱和或部分不饱和的(C5-C12)环烷基，或任选取代的(C1-C10)杂芳基。
在第二十三个实施方案中，本发明提供了按照第二十二个实施方案的化合物，其中
Ra是H；和
Rb是任选取代的(C1-C6)烷基，任选取代的环丙基，任选取代的环丁基，任选取代的双环[2.2.1]庚烯基，任选取代的双环[2.2.1]庚基，或任选取代的吲唑基。
在第二十四个实施方案中，本发明提供了按照第二十三个实施方案的化合物，其中Y是任选取代的苯并[b]氮杂基，任选取代的苯并[b][1,4]噁嗪基，任选取代的苯并[b][1,4]噻嗪基，任选取代的苯并[c]噻吩基，任选取代的二氢喹啉基，任选取代的吲唑基，任选取代的二氢吲哚基，任选取代的苯基，任选取代的喹啉基，或任选取代的四氢异喹啉基。
在第二十五个实施方案中，本发明提供了按照第二十四个实施方案的化合物，其中Z是H，-CN，-C(O)N(H)-任选取代的环丙基，-C(O)-任选取代的(C1-C3)烷基，-N(H)C(O)-任选取代的(C1-C3)烷基，-S(O)2NH2，任选取代的(C1-C3)烷基，任选取代的吗啉基，任选取代的哌嗪基，-CH2-任选取代的吗啉基，或任选取代的吡啶基。
在第二十六个实施方案中，本发明提供了按照第二十五个实施方案的化合物，其中该化合物是
N4-环丙基-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吲唑-3-腈；
N-环丙基-6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N4-环丙基-N2-(4-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N2-(1H-吲唑-6-基)-N4-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
(S)-7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(R)-7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
N4-环丙基-N2-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺2,2,2-三氟乙酸盐；
N2-(3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N4-环丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N2-(3-氯-4-吗啉代苯基)-N4-环丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；
4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺二(2,2,2-三氟乙酸盐)；
N*4*-环丙基-N*2*-(2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-2λ*6*-苯并[c]噻吩-5-基)-呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺2,2,2-三氟乙酸盐；
(1R,2R,3S,4S)-3-(2-(4-氨磺酰基苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；
7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
N4-环丁基-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
7-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
7-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N4-丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
7-(4-(丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
2-甲基-2-(4-(4-(丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)丙腈；
N2-(3-氯-4-吗啉代苯基)-N4-环丁基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丁基-N2-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N-(4-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺；
6-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N4-环丙基-N2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N2-(3-氯-4-吗啉代苯基)-N4-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N-(4-(4-(1H-吲唑-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)丁酰胺；
N4-(4-氨基丁基)-N2-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；
7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-4-甲基喹啉-2(1H)-酮；
7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
6-(4-(乙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
2-(4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-2-甲基丙腈；
2-(4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-2-甲基丙腈；
7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-(羟甲基)喹啉-2(1H)-酮；
7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure 53216DEST_PATH_IMAGE002
-2(3H)-酮；
1-(7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-基)乙酮；
(二外型)-3-(2-(3,3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；
(二外型)-3-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；
6,6'-(呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二基双(脲二基))二(2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)；
(二外型)-3-(2-(2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺，乙酸；
6-(4-(异丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
3,3-二甲基-6-(4-(丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)二氢吲哚-2-酮；
8-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure 31853DEST_PATH_IMAGE004
-2(3H)-酮；
N4-环丙基-N2-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N2-(苯并[d]异噁唑-6-基)-N4-环丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲基喹啉-2(1H)-酮；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
3,3-二甲基-6-(4-(2-甲基环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)二氢吲哚-2-酮；
6-(4-(2,2-二氟乙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
N4-(2,2-二氟乙基)-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-N,N-二甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吲唑-3-基)(吗啉代)甲酮；
2-(4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)乙腈；
8-(4-环丁氧基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure 823092DEST_PATH_IMAGE002
-2(3H)-酮；
4-环丁氧基-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；或
7-(4-环丁氧基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮。
在第二十七个实施方案中，本发明提供了治疗患有蛋白激酶活性所介导病症的患者的方法，所述方法包括下列步骤：给予患者治疗有效量的按照任何上述实施方案的化合物或其可药用盐、前体药物或生物学活性代谢物。
在第二十八个实施方案中，本发明提供了按照第二十七个实施方案的方法，其中蛋白激酶选自：Jak1，Jak2，Jak3，Tyk2，KDR，Flt-3，CDK2，CDK4，TANK，Trk，FAK，Abl，Bcr-Abl，cMet，b-RAF，FGFR3，c-kit，PDGF-R，Syk，PKC和极光激酶。
在第二十九个实施方案中，本发明提供了按照第二十七个实施方案的方法，其中病症选自：癌症，心血管障碍，中枢神经系统病症，免疫病症，眼睛病症，癌症，类风湿性关节炎，过敏性反应，运动机能亢进性运动障碍，过敏性肺炎，高血压症，运动功能减退性运动障碍，主动脉(aordic)和周围动脉瘤，下丘脑-垂体肾上腺的轴评价，主动脉壁夹层，高动脉压，动脉硬化，动静脉瘘，运动失调，脊髓小脑变性，链状球菌性肌炎，小脑的结构性病变，亚急性硬化性全脑炎，昏厥，心血管系统的风疹，全身过敏，系统炎症响应综合征，系统发病性幼年型类风湿关节炎，T细胞或FAB ALL，毛细血管扩张，血栓闭塞性脉管炎，移植，损伤/出血，III型过敏性反应，IV型超敏反应，不稳定心绞痛，尿毒症，尿脓毒病，风疹，静脉曲张，血管炎，静脉疾病，静脉血栓形成，心室纤维性颤动，病毒和真菌感染，病毒性脑炎/无菌性脑膜炎，病毒相关的噬血细胞性综合征，Wernicke-Korsakoff综合征，威尔逊氏病，任何器官或组织的异种移植物排斥，心脏移植排斥，血色素沉着，血液透析，溶血性尿毒症/溶解血栓性血小板减少性紫癜，出血，特发性肺纤维化，抗体介导的细胞毒性，虚弱，婴儿脊髓性肌萎缩，主动脉炎症，流感A，电离辐射接触，虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎，幼体脊髓性肌萎缩，糖尿病性病症，镰刀形细胞性贫血，慢性炎，肾小球肾炎，移植排斥，Lyme疾病，von Hippel Lindau疾病，类天疱疮，Paget's疾病，纤维化，结节病，肝硬化，甲状腺炎，高粘稠滞度综合征，Osler-Weber-Rendu疾病，慢性阻塞性肺病，灼伤之后的水肿，创伤，辐射，中风，缺氧，缺血，卵巢促排卵综合征，灌注后综合征，钾泵后综合征，MI心切开术后综合征，子痫前期，月经过多，子宫内膜异位症，肺高血压症，幼儿血管瘤，单纯性疱疹感染，带状疱疹，人类免疫缺陷性病毒，副痘病毒属，原生动物或弓形体病，渐进性的核上性麻痹，原发性肺动脉高压，放射治疗，雷诺氏现象，肢端动脉痉挛症，植烷酸储积病，老年性舞蹈病，Lewy体痴呆类型的老年痴呆，休克，皮肤异体移植，皮肤变化综合征，玻璃体炎，再狭窄，缺血/再灌注损伤，缺血性中风，变态反应性疾病，皮炎性硬皮病，移植物抗宿主疾病，器官移植排斥(包括但不局限于：骨髓和实体器官排斥)，与器官移植相关的急性或慢性免疫性疾病，结节病，弥漫性血管内凝血，Kawasaki's疾病，肾病综合征，慢性疲劳综合征，眶坏死性肉芽肿病，Henoch-Schoenlein紫癜，肾的显微血管炎，慢性活动型肝炎，脓毒性休克，中毒性休克综合征，败血综合征，恶病体质，传染病，侵染性病害，爱滋病，急性横贯性脊髓炎，遗传性舞蹈病，中风，夏科氏肝硬变，溶血性贫血，阿狄森氏病，自发性阿狄森氏病，偶发性I型多腺缺陷和II型多腺缺陷，施密特氏综合征，成年人(急性)呼吸困难综合征，脱发，斑秃，血清反应阴性的关节病，关节病，莱特尔氏病，牛皮癣性关节病，溃疡性的结肠炎关节病，肠病性滑膜炎，衣原体疾病，耶尔森氏菌属和沙门氏菌相关的关节病，动脉粥样化疾病/动脉硬化，特异反应性过敏，自身免疫大疱疾病，寻常天疱疮，落叶状天疱疮，类天疱疮，线状IgA疾病，自身免疫性溶血性贫血，Coombs阳性溶血性贫血，获得性恶性贫血，幼体恶性贫血，周围血管病症，腹膜炎，恶性贫血，肌痛性脑炎/慢性疲劳综合征，慢性皮肤粘膜念珠菌病，巨细胞性动脉炎，原发性硬化性肝炎，隐发性的自身免疫肝炎，获得性免疫缺损疾病综合征，获得性免疫缺损相关的疾病，甲型肝炎，乙型肝炎，丙型肝炎，希氏束心率失调，HIV感染/HIV神经病，普通变异的免疫缺陷(普通变异的血内丙种球蛋白过少)，扩张性心肌病，女性不孕，卵巢衰竭，卵巢早衰，纤维化的肺疾病，慢性创伤愈合，隐发性的纤维性肺泡炎，炎症后的间质性肺疾病，间质性肺炎，卡氏肺囊虫病，肺炎，结缔组织疾病相关的间质性肺疾病，混合结缔组织病相关的肺疾病，相关的肺疾病，系统性硬化相关的间质性肺疾病，类风湿性关节炎相关的间质性肺疾病，系统性红斑狼疮相关的肺疾病，皮肤肌炎/多肌炎相关的肺疾病，Sjögren's疾病相关的肺疾病，强直性脊柱炎相关的肺疾病，血管溃疡弥漫性肺疾病，含铁血黄素沉着病相关的肺疾病，药物诱导的间质性肺疾病，放射后肺纤维化，闭塞性细支气管炎，慢性嗜酸细胞性肺炎，淋巴细胞的渗透性肺疾病，传染后的间质性肺疾病，痛风性关节炎，自身免疫性肝炎，1型自身免疫性肝炎(典型的自身免疫或狼疮样肝炎)，2型自身免疫性肝炎(抗LKM抗体肝炎)，自身免疫介导的低血糖，黑棘皮病的B型胰岛素耐受性，甲状旁腺机能减退，与器官移植相关的急性免疫性疾病，与器官移植相关的慢性免疫性疾病，原发性硬化性胆管炎，1型牛皮癣，2型牛皮癣，自发性白血球减少症，自身免疫性中性白细胞减少症，肾病NOS，肾小球性肾炎，肾的显微血管炎，盘状红斑狼疮，自发性男性不育症或NOS，精子自身免疫，多发性脑硬化(所有亚型)，交感性眼炎，结缔组织疾病次生性肺高血压症，急性和慢性疼痛(各种疼痛)，古德帕斯彻氏综合征，结节性动脉周围炎的肺表现形式，急性风湿热，类风湿性脊椎炎，斯提耳病，系统性硬化，Sjögren's综合征，Takayasu's疾病/动脉炎，自身免疫性血栓血球减少症，中毒，移植和与不合适的血管形成有关的疾病，例如，早产儿视网膜病，由于年龄相关的黄斑变性所造成的脉络膜的新血管化，人类的幼儿血管瘤，脑水肿，急性肺损伤，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，增殖病症，例如再狭窄，纤维化病症，例如肝脏的肝硬化和动脉粥样硬化，系膜细胞增殖病症，例如糖尿病性的肾病，恶性肾硬变，血栓性的微血管病综合征和肾小球病，心肌血管生成，冠状动脉和大脑的络脉，缺血性四肢血管生成，缺血/再灌注损伤，消化性溃疡幽门螺旋菌相关的疾病，病毒诱导的生成血管病症，子痫前期，月经过多，猫抓伤性发热，潮红，新生血管性青光眼和视网膜病，例如，与糖尿病性视网膜病相关的那些，早产儿视网膜病或年龄相关的黄斑变性。此外，这些化合物可以用作抗高增殖病症的活性剂，例如，甲状腺增生(尤其是Grave's疾病)和囊肿(例如，以多囊卵巢综合征为特征的卵巢基质的血管强化(硬囊卵巢综合征)和多囊肾疾病)，这是由于这种疾病为了生长和/或转移病变而需要血管细胞的增殖。
在第三十个实施方案中，本发明提供了按照第二十九个实施方案的方法，其中癌症是实质固态瘤，肉瘤，纤维肉瘤，骨瘤，黑素瘤，成视网膜细胞瘤，横纹肌肉瘤，恶性胶质瘤，神经母细胞瘤，畸胎癌，生血性恶性肿瘤，恶性腹水，卡波济氏肉瘤，霍奇金疾病，淋巴瘤，骨髓瘤，白血病，生血性癌症，恶性肿瘤。
在第三十一个实施方案中，本发明提供了按照第二十九个实施方案的方法，其中心血管病症是急性心肌梗塞，急性冠状动脉综合征，慢性心力衰竭，心肌梗塞，动脉粥样硬化，病毒性心肌炎，心脏同种异体移植排斥，瓣膜心脏病，血管闭塞，颈动脉阻塞疾病，常规狭窄性QRS心动过速，肾血管的高血压症，限制性心肌病或败血症相关的心脏功能障碍。
在第三十二个实施方案中，本发明提供了按照第二十九个实施方案的方法，其中中枢神经系统病症是脑膜炎双球菌性脑膜炎，阿尔茨海默氏疾病或帕金森氏症。
在第三十三个实施方案中，本发明提供了按照第二十九个实施方案的方法，其中免疫病症是类风湿性关节炎，哮喘，变应性哮喘，骨关节炎，幼年关节炎，幼年型类风湿关节炎，强直性脊柱炎，牛皮癣，牛皮癣关节炎，克罗恩病，溃疡性结肠炎或炎症性肠病。
在第三十四个实施方案中，本发明提供了按照第二十九个实施方案的方法，其中眼睛病症是眼睛或黄斑水肿，眼睛新生血管性疾病，巩膜炎，放射状角膜切开术，葡萄膜炎，近视，视窝，慢性视网膜脱离，激光治疗后的并发症，结膜炎，斯塔加特(氏)病，伊尔斯病，视网膜病或黄斑变性。
在第三十五个实施方案中，本发明提供了按照第二十九个实施方案的方法，其中糖尿病性的病症是胰岛素依赖性糖尿病性青光眼，糖尿病性视网膜病，糖尿病，糖尿症，胰岛素依赖型糖尿病或微血管病。
在第三十六个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物和可药用载体或赋形剂。
本发明的详细说明
蛋白激酶是超过500种酶的宽范围和多种类别的酶，包括癌基因、生长因子受体、信号转导中间体、细胞程序死亡相关的激酶和细胞周期蛋白依赖性激酶。它们决定着磷酸基向特定酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸氨基酸残基的转移，并且由于它们的基质专一性而大致分为酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶。
脾酪氨酸激酶(Syk)是72 kDa的非受体蛋白酪氨酸激酶，其在大部分造血细胞中起到关键信号调节剂的作用。它的最接近的同系物是zeta相关的蛋白70(ZAP-70)。例如，ZAP-70，全长Syk携带两个N端SH2域。这些域使得Syk与基于二磷酸化免疫受体酪氨酸的活化基序(ITAMS)结合，位置在涉及免疫调节的各种受体的胞间部分上。一旦对免疫受体进行活化和补充，Syk磷酸化各种细胞蛋白，包括T细胞的活化子的连接子(LAT)、B细胞连接子(BLNK)、Vav、Bruton's酪氨酸激酶、Gab、Bcap、包含白细胞蛋白-76(SLP-76)的SH2-域和磷脂酶Cγ。
在B细胞中，Syk实质上参与B细胞受体(BCR)信号引发，导致B淋巴细胞在骨髓和周围的形成和存活(Cheng等人1995, Nature 378:3003; Turner等人1995 Nature 378:298)。Syk在BCR上与Igα/β链上的双重磷酸化的ITAMs结合之后，它被Src家族激酶Lyn活化。BCR啮合的下游效应包括Ca2+流、促分裂原活化蛋白(MAP)激酶活化和Akt活化。通过BCR的信号是B淋巴细胞在骨髓和周围中形成和存活的关键。
在柱状细胞和嗜碱性白细胞中，Syk是FcεR1信号的关键组成部分，在这种信号中，活化的下游效应包括脱粒、细胞素(例如肿瘤坏死因子α和白介素-6)的释放和脂质介质(例如LTC4)的释放(Costello等人1996 Oncogene 13:2595)。在巨噬细胞、嗜中性白细胞和树状细胞中，类似的Syk依赖性信号是由通过Fcγ受体交联的IgG抗原驱动的(Kiefer等人1998 Mol Cell Biol 18: 4209; Sedlik等人2003 J. Immun. 170:846)。在巨噬细胞中，人们认为Syk活性通过FcγR来调节受调理的（opsonized）外来(和自身)抗原的吞噬作用，并且Syk对于抗原呈现形式和树状细胞的成熟是重要的。人们已经提出了Syk对于破骨细胞成熟的作用和在参与骨代谢的这些细胞类型中的DAP12受体信号中的作用。对这些发现的综述可以在以下文献中得到：Expert Opin. Invest. Drugs, 2004, 13(7), 743 和Expert Opin. Invest. Drugs, 2008, 17(5), 641。
因此，抑制Syk提供了影响参与炎症的许多细胞类型的机会，并且可以预计其能够起到治疗自身免疫疾病的作用，包括类风湿性关节炎、哮喘、系统性红斑狼疮(SLE)和多发性脑硬化。
Jak家族激酶(Jak1、Jak2、Jak3和Tyk2)是与膜结合的细胞素受体相关的胞质酪氨酸激酶。细胞素与它们的受体结合，通过磷酸根转移和自磷酸化过程，使Jak激酶开始活化。活化的Jak激酶将细胞素受体上的残基磷酸化，形成SH2域的磷酸酪氨酸结合位点，其中SH2域包含蛋白，例如，转录产物的信号转导活化(STAT)因子及其它信号调节转导物，例如SOCS蛋白和SHIP磷酸酶。STAT因子通过这种过程的活化，引起它们的二聚化、核转运和新的mRNA转录，从而导致免疫细胞增殖和存活因子以及额外细胞素、趋化因子和促进细胞运输的分子的表达(参见Journal of Immunology, 2007, 178, p. 2623)。Jak激酶转导许多不同细胞素家族的信号，由此潜在地在各种不同病变(包括但不局限于下列实例)的疾病中起作用。Jak1和Jak3两者都控制所谓的普通γ链细胞素(IL2、IL4、IL7、IL9、IL15和IL21)的信号，由此预计，同时抑制Jak1或Jak3可以影响Th1介导的疾病(例如类风湿性关节炎，通过阻断IL2、IL7和IL15信号)，和影响Th2介导的疾病(例如哮喘或特异性皮炎，通过阻断IL4和IL9信号)。Jak1和Tyk2介导IL13的信号(参见Int. Immunity, 2000, 12, p. 1499)。由此，还可以预计，阻断这些对哮喘具有治疗效果。人们还认为这两个激酶介导I型干扰素信号；因此，预计阻断它们可以降低系统性红斑狼疮(SLE)的严重程度。Tyk2和Jak2介导IL12和IL23的信号。
Jak2还在各种人癌症中被活化，例如前列腺癌、结肠癌、卵巢癌和乳腺癌、黑素瘤、白血病及其它造血恶性肿瘤。此外，已经确定，Jak2基因的体细胞点突变与典型的脊髓增生病(MPD)高度相关，并且偶尔出现在其它脊髓病症中。Jak2活性的结构性活化还可以起因于生血恶性肿瘤中的染色体易位。因此，对于能够抑制、控制和/或调节激酶(尤其是Jak2)的信号转导的小分子化合物鉴定，是治疗或预防与癌症相关的疾病和病症的合乎需要的方法。
蛋白激酶C家族是包含十二个相关的同功酶的丝氨酸/苏氨酸激酶组。它的成员由各种基因编码，并且按照它们的活化要求来进行再分类。典型的酶(cPKC)活化需要二脂酰甘油(DAG)、磷脂酰丝氨酸(PS)和钙。新的PKC's(nPKC)需要DAG和PS，但与钙无关。非典型的PKC's(aPKC)不需要钙或DAG。PKCtheta是nPKC子族的成员(Baier, G.,等人，J. Biol. Chem., 1993, 268, 4997)。主要在T细胞和骨骼肌中发现它具有限制表达模式(Mischak，H.等人，FEBS Lett. ，1993，326，p.51)，还报道了在柱状细胞(Liu，Y.等人，J. Leukoc. Biol. ，2001，69，p. 831)和内皮细胞(Mattila，P.等人，Life Sci. ，1994，55，p. 1253)中的一些表达。
一旦T细胞活化，在T细胞和抗原递呈细胞(APC)之间的接触位点形成超分子活化复合物(SMAC)。PKCtheta是发现位于SMAC中的唯一的PKC异构型(isoform)(Monks，C.等人，Nature ，1997，385，83)，其位置接近介导T细胞活化过程的其它信号酶。在另一个研究中(Baier-Bitterlich，G.等人，Mol. Cell. Biol. ，1996，16，842)，确定了PKCtheta在AP-1(IL-2基因活化的重要的转录因子)的活化中的作用。在未刺激的T细胞中，结构性活性的PKCtheta刺激AP-1活性，而在具有显性失活的PKCtheta的细胞中，AP-1活性没有随着活化而受到PMA的诱导。
还已经表明，在Th2依赖性鼠哮喘模型中，PKCtheta缺乏的小鼠的肺部炎症和呼吸道高响应性(AHR)降低，不存在病毒廓清率和Th1依赖性细胞毒性T细胞功能的缺陷(Berg-Brown, N.N.等人，J. Exp. Med., 2004, 199, p. 743; Marsland, B.J.等人，J. Exp. Med., 2004, 200, p. 181)。还有证据表明，PKCtheta参与IgE受体(FcεRI)介导的柱状细胞的响应(Liu, Y.等人，J. Leukoc. Biol., 2001, 69, p. 831)。
上面提到的研究及其它研究证明了PKCtheta在T细胞活化和在柱状细胞(MC)信号中的关键作用。由此，PKCtheta的抑制剂在治疗免疫病症及T细胞和MC信号的不合适活化所介导的其它疾病方面具有治疗益处。
人们已经发现，许多激酶(不论受体或非受体酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸(S/T)激酶)参与细胞信号途径，这种信号途径涉及许多病原性病症，包括免疫调节、炎症或增殖病症，例如癌症。
许多自身免疫疾病和慢性炎症相关的疾病以及急性反应与一或多种细胞素的过量或无限制的产生或活性有关系。
本发明的化合物还用于治疗心血管病症，例如急性心肌梗塞，急性冠状动脉综合征，慢性心力衰竭，心肌梗塞，动脉粥样硬化，病毒性心肌炎，心脏同种异体移植排斥和败血症相关的心脏功能障碍。此外，本发明的化合物还可用于治疗中枢神经系统病症，例如脑膜炎双球菌性脑膜炎、阿尔茨海默氏疾病和帕金森氏症。
本发明的化合物还用于治疗类风湿性关节炎，哮喘，变应性哮喘，骨关节炎，幼年关节炎，幼年型类风湿关节炎，强直性脊柱炎，眼睛病症，癌症，实质固态瘤，肉瘤，纤维肉瘤，骨瘤，黑素瘤，成视网膜细胞瘤，横纹肌肉瘤，恶性胶质瘤，神经母细胞瘤，畸胎癌，过敏性反应，运动机能亢进性运动障碍，过敏性肺炎，高血压症，运动功能减退性运动障碍，主动脉(aordic)和周围动脉瘤，下丘脑-垂体肾上腺的轴评价，主动脉壁夹层，高动脉压，动脉硬化，动静脉瘘，运动失调，脊髓小脑变性，链状球菌性肌炎，小脑的结构性病变，亚急性硬化性全脑炎，昏厥，心血管系统的风疹，全身过敏，系统炎症响应综合征，系统发病性幼年型类风湿关节炎，T细胞或FAB ALL，毛细血管扩张，血栓闭塞性脉管炎，移植，损伤/出血，III型过敏性反应，IV型超敏反应，不稳定心绞痛，尿毒症，尿脓毒病，风疹，瓣膜心脏病，静脉曲张，血管炎，静脉疾病，静脉血栓形成，心室纤维性颤动，病毒和真菌感染，病毒性脑炎/无菌性脑膜炎，病毒相关的噬血细胞性综合征，Wernicke-Korsakoff综合征，威尔逊氏病，任何器官或组织的异种移植物排斥，心脏移植排斥，血色素沉着，血液透析，溶血性尿毒症/溶解血栓性血小板减少性紫癜，出血，特发性肺纤维化，抗体介导的细胞毒性，虚弱，婴儿脊髓性肌萎缩，主动脉炎症，流感A，电离辐射接触，虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎，幼体脊髓性肌萎缩，淋巴瘤，骨髓瘤，血癌，恶性腹水，生血性癌症，糖尿病性病症(例如，胰岛素依赖性糖尿病性青光眼，糖尿病性视网膜病或微血管病)，镰刀形细胞性贫血，慢性炎，肾小球肾炎，移植排斥，Lyme疾病，von Hippel Lindau疾病，类天疱疮，Paget's疾病，纤维化，结节病，肝硬化，甲状腺炎，高粘稠滞度综合征，Osler-Weber-Rendu疾病，慢性阻塞性肺病，哮喘，灼伤之后的水肿，创伤，辐射，中风，缺氧，缺血，卵巢促排卵综合征，灌注后综合征，钾泵后综合征，MI心切开术后综合征，子痫前期，月经过多，子宫内膜异位症，肺高血压症，幼儿血管瘤，单纯性疱疹感染，带状疱疹，人类免疫缺陷性病毒，副痘病毒属，原生动物或弓形体病，渐进性的核上性麻痹，原发性肺动脉高压，放射治疗，雷诺氏现象，肢端动脉痉挛症，植烷酸储积病，常规狭窄性QRS心动过速，肾血管的高血压症，限制性心肌病，肉瘤，老年性舞蹈病，Lewy体痴呆类型的老年痴呆，休克，皮肤异体移植，皮肤变化综合征，眼睛或黄斑水肿，眼睛新生血管性疾病，巩膜炎，放射状角膜切开术，葡萄膜炎，玻璃体炎，近视，视窝，慢性视网膜脱离，激光治疗后的并发症，结膜炎，斯塔加特(氏)病，伊尔斯病，视网膜病，黄斑变性，再狭窄，缺血/再灌注损伤，缺血性中风，血管闭塞，颈动脉阻塞疾病，溃疡性结肠炎，炎症性肠病，糖尿病，糖尿症，胰岛素依赖型糖尿病，变态反应性疾病，皮炎性硬皮病，移植物抗宿主疾病，器官移植排斥(包括但不局限于：骨髓和实体器官排斥)，与器官移植相关的急性或慢性免疫性疾病，结节病，弥漫性血管内凝血，Kawasaki's疾病，肾病综合征，慢性疲劳综合征，眶坏死性肉芽肿病，Henoch-Schoenlein紫癜，肾的显微血管炎，慢性活动型肝炎，脓毒性休克，中毒性休克综合征，败血综合征，恶病体质，传染病，侵染性病害，爱滋病，急性横贯性脊髓炎，遗传性舞蹈病，中风，夏科氏肝硬变，溶血性贫血，恶性肿瘤，阿狄森氏病，自发性阿狄森氏病，偶发性I型多腺缺陷和II型多腺缺陷，施密特氏综合征，成年人(急性)呼吸困难综合征，脱发，斑秃，血清(反应)阴性关节炎，关节病，莱特尔氏病，牛皮癣性关节病，溃疡性的结肠炎关节病，肠病性滑膜炎，衣原体疾病，耶尔森氏菌属和沙门氏菌相关的关节病，动脉粥样化疾病/动脉硬化，特异反应性过敏，自身免疫大疱疾病，寻常天疱疮，落叶状天疱疮，类天疱疮，线状IgA疾病，自身免疫性溶血性贫血，Coombs阳性溶血性贫血，获得性恶性贫血，幼体恶性贫血，周围血管病症，腹膜炎，恶性贫血，肌痛性脑炎/慢性疲劳综合征，慢性皮肤粘膜念珠菌病，巨细胞性动脉炎，原发性硬化性肝炎，隐发性的自身免疫肝炎，获得性免疫缺损疾病综合征，获得性免疫缺损相关的疾病，甲型肝炎，乙型肝炎，丙型肝炎，希氏束心率失调，HIV感染/HIV神经病，普通变异的免疫缺陷(普通变异的血内丙种球蛋白过少)，扩张性心肌病，女性不孕，卵巢衰竭，卵巢早衰，纤维化的肺疾病，慢性创伤愈合，隐发性的纤维性肺泡炎，炎症后的间质性肺疾病，间质性肺炎，卡氏肺囊虫病，肺炎，结缔组织疾病相关的间质性肺疾病，混合结缔组织病相关的肺疾病，系统性硬化相关的间质性肺疾病，类风湿性关节炎相关的间质性肺疾病，系统性红斑狼疮相关的肺疾病，皮肤肌炎/多肌炎相关的肺疾病，Sjögren's疾病相关的肺疾病，强直性脊柱炎相关的肺疾病，血管溃疡弥漫性肺疾病，含铁血黄素沉着病相关的肺疾病，药物诱导的间质性肺疾病，放射后肺纤维化，闭塞性细支气管炎，慢性嗜酸细胞性肺炎，淋巴细胞的渗透性肺疾病，传染后的间质性肺疾病，痛风性关节炎，自身免疫性肝炎，1型自身免疫性肝炎(典型的自身免疫或狼疮样肝炎)，2型自身免疫性肝炎(抗LKM抗体肝炎)，自身免疫介导的低血糖，黑棘皮病的B型胰岛素耐受性，甲状旁腺机能减退，与器官移植相关的急性免疫性疾病，与器官移植相关的慢性免疫性疾病，骨关节炎，原发性硬化性胆管炎，1型牛皮癣，2型牛皮癣，自发性白血球减少症，自身免疫性中性白细胞减少症，肾病NOS，肾小球性肾炎，肾的显微血管炎，盘状红斑狼疮，自发性男性不育症或NOS，精子自身免疫，多发性脑硬化(所有亚型)，交感性眼炎，结缔组织疾病次生性肺高血压症，急性和慢性疼痛(各种疼痛)，古德帕斯彻氏综合征，结节性动脉周围炎的肺表现形式，急性风湿热，类风湿性脊椎炎，斯提耳病，系统性硬化，Sjögren's综合征，Takayasu's疾病/动脉炎，自身免疫性血栓血球减少症，中毒，移植和与不合适的血管形成有关的疾病，例如，糖尿病性视网膜病，早产儿视网膜病，由于年龄相关的黄斑变性所造成的脉络膜的新血管化和人类的幼儿血管瘤。此外，这种化合物可以用于治疗下列病症：例如，腹水、渗漏和渗液，包括，例如黄斑性水肿，脑水肿，急性肺损伤，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，增殖病症例如再狭窄，纤维化病症，例如肝硬化和动脉粥样硬化，系膜细胞增殖病症，例如糖尿病性的肾病，恶性肾硬变，血栓性的微血管病综合征和肾小球病，心肌的血管生成，冠状动脉和大脑络脉，缺血性的四肢血管生成，缺血/再灌注损伤，消化性溃疡幽门螺旋菌相关的疾病，病毒诱导的生成血管的病症，子痫前期，月经过多，猫抓伤性发热，潮红，新生血管性青光眼和视网膜病，例如，与糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病或年龄相关的黄斑变性相关的那些。此外，这些化合物可以用作抗高增殖病症的活性剂，例如，甲状腺增生(尤其是Grave's疾病)和囊肿(例如，以多囊卵巢综合征为特征的卵巢基质的血管强化(硬囊卵巢综合征)和多囊肾疾病)，这是由于这种疾病为了生长和/或转移病变而需要血管细胞的增殖。
本发明的式(I)化合物可以单独使用，或可以与其它药剂，例如治疗剂，联合使用，技术人员可以根据目标目的来选择所述其它药剂。例如，其它药剂可以是本领域公认的、用于治疗本发明化合物所治疗疾病或病症的治疗剂。其它药剂还可以是有益于治疗组合物的药剂，例如，影响组合物的粘度的药剂。
应该进一步理解，包括在本发明范围之内的联用药是可用于它们的目标目的的那些联用药。下面列出的药剂为说明性目的而提供，不具有限制性。作为本发明的一部分的联用药可以是本发明的化合物和至少一种选自下列的其它药剂。如果联用药能够使形成的组合物完成它的预期功能，则联用药还可以包括一种以上的其它药剂，例如，两种或三种其它药剂。
优选的联用药是非甾体抗炎症药物，还称为NSAIDS，其包括药物，例如，布洛芬。其它优选的联用药是皮质类甾醇，包括氢化泼尼松；当甾体与本发明的化合物联用来治疗患者时，通过缩减所需要的甾体剂量，可以降低或甚至消除使用甾体时的众所周知的副作用。可以与本发明的式(I)化合物联用的类风湿性关节炎的治疗剂的非限制性例子包括下列：细胞素抑制性抗炎症的药物(CSAIDs)；其它人类细胞素或生长因子的抗体或拮抗剂，例如，TNF，LT，IL-1，IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-7，IL-8，IL-12，IL-15，IL-16，IL-21，IL-23，干扰素，EMAP-II，GM-CSF，FGF，MMP-13和PDGF。本发明的化合物可以与细胞表面分子的抗体联用，例如CD2，CD3，CD4，CD8，CD25，CD28，CD30，CD40，CD45，CD69，CD80(B7.1)，CD86(B7.2)，CD90，CTLA或它们的配体，包括CD154(gp39或CD40L)。
优选的治疗剂的联用药可以在自身免疫和随后的炎症性级联的不同点具有干扰性；优选的实例包括TNF拮抗剂，例如嵌合体，人源化的或人TNF抗体，D2E7(美国专利6,090,382，HUMIRATM)，CA2(REMICADETM)，SIMPONITM(戈利木单抗(golimumab))，CIMZIATM，ACTEMRATM ，CDP 571和可溶性p55或p75 TNF受体，其衍生物，(p75TNFR1gG(ENBRELTM)或p55TNFR1gG(Lenercept)，以及TNFa转化酶(TACE)抑制剂；类似地，由于相同原因，IL-1抑制剂(白介素-1-转化酶抑制剂，IL-1RA等等)也是有效的。其它优选的联用药包括白介素11。其它优选的联用药是自身免疫反应的其它关键参与者，其可以与IL-18功能平行、依赖于IL-18功能或与IL-18功能协力起作用；尤其优选的是IL-12拮抗剂，包括IL-12抗体或可溶性IL-12受体，或IL-12结合蛋白。已经表明，IL-12和IL-18具有重叠但独特的功能，并且拮抗剂与两者的联用药可以是最有效的联用药。又一个优选的联用药是非消耗性抗CD4抑制剂。其它优选的联用药包括：共同刺激途径CD80(B7.1)或CD86(B7.2)的拮抗剂，包括抗体、可溶性受体或拮抗配体。
本发明的式(I)化合物还可以与下列药剂联用：例如，氨甲喋呤，6-巯基嘌呤，硫唑嘌呤柳氮磺吡啶，美沙拉嗪，奥沙拉秦氯喹/羟氯奎，青霉胺，金硫苹果酸盐(肌内和口服)，硫唑嘌呤，秋水仙碱，皮质类甾醇(口服、吸入和局部注射)，β-2肾上腺素受体激动剂(柳丁氨醇，叔丁喘宁，沙美特罗(salmeteral))，黄嘌呤(茶碱，氨茶碱)，色甘酸盐，萘多罗米，酮替酚，异丙托品和氧托品，环孢菌素，FK506，雷帕霉素，麦考酚酸莫酯，来氟米特，NSAIDs，例如，布洛芬，皮质类甾醇例如氢化泼尼松，磷酸二酯酶抑制剂，腺甙(adensosine)激动剂，抗血栓形成药剂，补体抑制剂，肾上腺素能药剂，通过促炎细胞因子例如TNFα或IL-1妨碍信号的药剂(例如，NIK、IKK、JAK1、JAK2、JAK3、p38或MAP激酶抑制剂)，IL-1β转化酶抑制剂，T细胞信号抑制剂例如激酶抑制剂，金属蛋白酶抑制剂，柳氮磺吡啶，6-巯基嘌呤，血管紧张肽转化酶抑制剂，可溶性细胞素受体和它们的衍生物(例如可溶性p55或p75 TNF受体和衍生物p75TNFRIgG(EnbrelTM)和p55TNFRIgG(Lenercept)，sIL-1RI，sIL-1RII，sIL-6R)，抗炎症的细胞素(例如IL-4，IL-10，IL-11，IL-13和TGFβ)，西乐葆，叶酸，羟氯奎硫酸盐，罗非考昔，依那西普，因福利美，萘普生，伐地考昔，柳氮磺吡啶，甲基强的松龙，美洛昔康，醋酸甲基强的松龙，硫代苹果酸金钠，阿司匹林，曲安奈德(triamcinolone acetonide)，达尔丰萘磺酸盐/apap，叶酸，萘丁美酮，双氯芬酸，吡罗昔康，依托度酸，双氯灭痛，奥沙普秦，氧可酮HCl，重酒石酸二氢可待因酮/apap，双氯灭痛/迷索前列醇，芬太尼，阿那白滞素，反胺苯环醇HCl，双水杨酯，舒林酸，氰钴维生素/fa/吡哆醇，醋氨酚，阿仑膦酸盐钠，氢化泼尼松，硫酸吗啡，盐酸利多卡因，消炎痛，氨基葡糖硫/软骨素，阿米替林HCl，磺胺嘧啶，氧可酮HCl/醋氨酚，奥洛他定(olopatadine)HCl迷索前列醇，萘普生钠，奥美拉唑，环磷酰胺，美罗华，IL-1 TRAP，MRA，CTLA4-IG，IL-18 BP，抗IL-12，抗IL15，BIRB-796，SCIO-469，VX-702，AMG-548，VX-740，罗氟司特，IC-485，CDC-801，S1P1激动剂(例如FTY720)，PKC家族抑制剂(例如，鲁伯斯塔或AEB-071)和Mesopram。优选的联用药包括氨甲喋呤或来氟米特，在中度或严重的类风湿性关节炎病例中，包括环孢灵和如上所述的抗TNF抗体。
可以与本发明的式(I)化合物联用的炎症性肠病的治疗剂的非限制性例子包括下列：布替耐德(budenoside)；表皮生长因子；皮质类甾醇；环孢菌素，柳氮磺吡啶；氨基水杨酸盐；6-巯基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝哒唑；脂氧合酶抑制剂；美沙拉秦(mesalamine)；奥沙拉秦；巴柳氮；抗氧化剂；血栓烷抑制剂；IL-1受体拮抗剂；抗-IL-1β单克隆抗体；抗IL-6单克隆抗体；生长因子；弹性酶抑制剂；吡啶基-咪唑化合物；其它人细胞素或生长因子的抗体至拮抗剂，例如，TNF，LT，IL-1，IL-2，IL-6，IL-7，IL-8，IL-12，IL-15，IL-16，IL-23，EMAP-II，GM-CSF，FGF和PDGF；细胞表面分子，例如CD2，CD3，CD4，CD8，CD25，CD28，CD30，CD40，CD45，CD69，CD90或它们的配体；氨甲喋呤；环孢灵；FK506；雷帕霉素；麦考酚酸莫酯；来氟米特；NSAIDs，例如，布洛芬；皮质类甾醇，例如氢化泼尼松；磷酸二酯酶抑制剂；腺苷激动剂；抗血栓形成的药剂；补体抑制剂；肾上腺素能药剂；通过促炎细胞因子来妨碍信号的药剂，例如TNFα或IL-1(例如NIK，IKK，p38或MAP激酶抑制剂)；IL-1β转化酶抑制剂；TNFα转化酶抑制剂；T细胞信号抑制剂例如激酶抑制剂；金属蛋白酶抑制剂；柳氮磺吡啶；硫唑嘌呤；6-巯基嘌呤；血管紧张肽转化酶抑制剂；可溶性细胞素受体和它们的衍生物(例如可溶性p55或p75 TNF受体，sIL-1RI，sIL-1RII，sIL-6R)和抗炎症的细胞素(例如IL-4，IL-10，IL-11，IL-13和TGFβ)。可以与式(I)化合物联用的克罗恩氏病的治疗剂的优选例子包括下列：TNF拮抗剂，例如，抗TNF抗体，D2E7(美国专利6,090,382，HUMIRATM)，CA2(REMICADETM)，CDP 571，TNFR-Ig构成物，(p75TNFRIgG(ENBRELTM)和p55TNFRIgG(LenerceptTM)抑制剂和PDE4抑制剂。式(I)的化合物可以与皮质类甾醇联用，例如，布替耐德(budenoside)和地塞米松；柳氮磺吡啶，5-对氨水杨酸；奥沙拉秦；和妨碍促炎细胞因子例如IL-1的合成或反应的药剂，例如，IL-1b转化酶抑制剂和IL-1ra；T细胞信号抑制剂，例如，酪氨酸激酶抑制剂；6-巯基嘌呤；IL-11；美沙拉秦(mesalamine)；脱氢可的松；硫唑嘌呤；巯基嘌呤；因福利美；甲基泼尼松龙琥珀酸酯钠；地芬诺酯/atrop硫酸盐；洛哌丁胺盐酸盐；氨甲喋呤；奥美拉唑；叶酸；环丙沙星/葡萄糖-水；重酒石酸二氢可待因酮/apap；盐酸四环素；醋酸氟轻松；甲硝哒唑；硫汞撒/硼酸；考来烯胺/蔗糖；环丙沙星盐酸盐；硫酸莨菪碱；利多尔；咪达唑仑盐酸盐；氧可酮HCl/醋氨酚；异丙嗪盐酸盐；磷酸钠；磺胺甲基异噁唑/三甲氧苄二氨嘧啶；西乐葆；聚卡波菲；达尔丰萘磺酸盐；氢化可的松；多种维生素的；巴柳氮二钠；磷酸可待因/apap；考来维仑(colesevelam)HCl；氰钴维生素；叶酸；左氧氟沙星；甲基强的松龙；那他珠单抗(natalizumab)和干扰素-γ。
可以与式(I)化合物联用的多发性脑硬化的治疗剂的非限制性例子包括下列：皮质类甾醇；氢化泼尼松；甲基强的松龙；硫唑嘌呤；环磷酰胺；环孢灵；氨甲喋呤；4-氨基吡啶；替扎尼定；干扰素-β1a(Avonex®；Biogen)；干扰素-β1b(Betaseron®；Chiron/Berlex)；干扰素α-n3)(Interferon Sciences/Fujimoto)，干扰素-α(Alfa Wassermann/J&J)，干扰素β1A-IF(Serono/Inhale Therapeutics)，聚乙二醇化干扰素α2b(Enzon/Schering-Plough)，共聚物1(Cop-1；Copaxone®；Teva Pharmaceutical Industries, Inc.)；高压氧；静脉内免疫球蛋白；克拉屈滨；其它人类细胞素或生长因子和它们的受体的抗体至拮抗剂，例如，TNF，LT，IL-1，IL-2，IL-6，IL-7，IL-8，IL-12，IL-23，IL-15，IL-16，EMAP-II，GM-CSF，FGF和PDGF。式(I)的化合物可以与细胞表面分子的抗体联用，例如CD2，CD3，CD4，CD8，CD19，CD20，CD25，CD28，CD30，CD40，CD45，CD69，CD80，CD86，CD90或它们的配体。式(I)的化合物还可以与下列药剂联用：例如，氨甲喋呤，环孢灵，FK506，雷帕霉素，麦考酚酸莫酯，来氟米特，S1P1激动剂，NSAIDs，例如，布洛芬，皮质类甾醇，例如氢化泼尼松，磷酸二酯酶抑制剂，腺甙(adensosine)激动剂，抗血栓形成的药剂，补体抑制剂，肾上腺素能药剂，通过促炎细胞因子来妨碍信号的药剂，例如TNFα或IL-1(例如NIK，IKK，p38或MAP激酶抑制剂)，IL-1β转化酶抑制剂，TACE抑制剂，T细胞信号抑制剂例如激酶抑制剂，金属蛋白酶抑制剂，柳氮磺吡啶，硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤，血管紧张肽转化酶抑制剂，可溶性细胞素受体和它们的衍生物(例如可溶性p55或p75 TNF受体，sIL-1RI，sIL-1RII，sIL-6R)和抗炎症的细胞素(例如IL-4，IL-10，IL-13和TGFβ)。
可以与式(I)化合物联用的多发性脑硬化的治疗剂的优选例子包括下列：干扰素-β，例如，IFNβ1a和IFNβ1b；考帕松(copaxone)，皮质类甾醇，半胱天冬酶抑制剂，例如半胱天冬酶-1的抑制剂，IL-1抑制剂，TNF抑制剂和CD40配体与CD80的抗体。
式(I)的化合物还可以与下列药剂联用：例如阿仑单抗(alemtuzumab)，屈大麻酚，达(克)珠单抗，米托蒽醌，扎利罗登(xaliproden)盐酸盐，氨吡啶，乙酸格拉默(glatiramer)，那他珠单抗(natalizumab)，sinnabidol，α-immunokine NNSO3，ABR-215062，AnergiX.MS，趋化因子受体拮抗剂，BBR-2778，calagualine，CPI-1189，LEM(脂质体包封的米托蒽醌)，THC.CBD(大麻素激动剂)，MBP-8298，mesopram(PDE4抑制剂)，MNA-715，抗IL-6受体抗体，neurovax，吡非尼酮(pirfenidone)allotrap 1258(RDP-1258)，sTNF-R1，他仑帕奈(talampanel)，特立氟胺(teriflunomide)，TGF-beta2，替利莫肽(tiplimotide)，VLA-4拮抗剂(例如，TR-14035，VLA4 Ultrahaler，Antegran-ELAN/Biogen)，干扰素γ拮抗剂和IL-4激动剂。
可以与式(I)化合物联用的强直性脊柱炎的治疗剂的非限制性例子包括下列：布洛芬，双氯芬酸，迷索前列醇，萘普生，美洛昔康，消炎痛，双氯芬酸，西乐葆，罗非考昔，柳氮磺吡啶，氨甲喋呤，硫唑嘌呤，米诺环素(minocyclin)，脱氢可的松和抗TNF抗体，D2E7(美国专利6,090,382；HUMIRATM)，CA2(REMICADETM)，CDP 571，TNFR-Ig构成物(p75TNFRIgG(ENBRELTM)和p55TNFRIgG(LenerceptTM)。
可以与式(I)化合物联用的哮喘的治疗剂的非限制性例子包括下列：沙丁胺醇，沙美特罗/氟替卡松，孟鲁司特钠，丙酸氟替卡松，布地奈德，脱氢可的松，沙美特罗羟萘甲酸盐，左沙丁胺醇(levalbuterol)HCl，沙丁胺醇硫酸盐/异丙托品，强的松龙磷酸钠酯，曲安奈德(triamcinolone acetonide)，二丙酸氯地米松，异丙托溴铵，阿奇毒素，乙酸吡布特罗，氢化泼尼松，茶碱无水，甲基泼尼松龙琥珀酸酯钠，克拉霉素，扎鲁司特，富马酸福莫特罗，流感病毒疫苗，阿莫西林三水合物，氟尼缩松，过敏针剂，色甘酸钠，盐酸非索非那定，氟尼缩松/薄荷醇，阿莫西林/克拉维酸盐，左氧氟沙星，吸入辅助装置，愈创甘油醚，地塞米松磷酸钠，莫西沙星(moxifloxacin)HCl，盐酸多西环素，愈创甘油醚/d-美沙芬(methorphan)，p-麻黄碱/cod/氯屈米通(chlorphenir)，加替沙星(gatifloxacin)，盐酸西替利嗪，糠酸莫美松，沙美特罗羟萘甲酸盐，苯佐那酯，头孢氨苄，pe/氢可酮/氯屈米通(chlorphenir)，西替利嗪HCl/伪麻黄碱(pseudoephed)，苯肾上腺素/cod/普鲁米近，可待因/普鲁米近，头孢丙烯，地塞米松，愈创甘油醚/假麻黄碱，扑尔敏/氢可酮，萘多罗米钠，硫酸叔丁喘宁，肾上腺素，甲基强的松龙，抗IL-13抗体和硫酸间羟异丙肾上腺素。
可以与本发明的式(I)化合物联用的COPD的治疗剂的非限制性例子包括下列：沙丁胺醇硫酸盐/异丙托品，异丙托溴铵，沙美特罗/氟替卡松，沙丁胺醇，沙美特罗羟萘甲酸盐，丙酸氟替卡松，脱氢可的松，无水茶碱，甲基泼尼松龙琥珀酸酯钠，孟鲁司特钠，布地奈德，福莫特罗富马酸盐，曲安奈德(triamcinolone acetonide)，左氧氟沙星，愈创甘油醚，阿奇毒素，二丙酸氯地米松，左沙丁胺醇(levalbuterol)HCl，氟尼缩松，头孢曲松钠，阿莫西林三水合物，加替沙星(gatifloxacin)，扎鲁司特，阿莫西林/克拉维酸盐，氟尼缩松/薄荷醇，扑尔敏/氢可酮，硫酸间羟异丙肾上腺素，甲基强的松龙，糠酸莫美松，p-麻黄碱/cod/氯屈米通(chlorphenir)，乙酸吡布特罗，p-麻黄碱/氯雷他定，叔丁喘宁硫酸盐，噻托溴胺，(R,R)-福莫特罗，TgAAT，西洛司特(cilomilast)和罗氟司特。
可以与本发明的式(I)化合物联用的HCV的治疗剂的非限制性例子包括下列：干扰素-α-2α，干扰素-α-2β，干扰素-α con1，干扰素-α-n1，PEG化的干扰素-α-2α，PEG化的干扰素-α-2β，利巴韦林，聚乙二醇化干扰素alfa-2b + 利巴韦林，熊去氧胆酸，甘草酸，胸腺法新(thymalfasin)，Maxamine，VX-497和通过干预下列靶向来治疗HCV的任何化合物：HCV聚合酶，HCV蛋白酶，HCV解旋酶和HCV IRES(内部核糖体进入位点)。
可以与本发明的式(I)化合物联用的特发性肺纤维化的治疗剂的非限制性例子包括下列：脱氢可的松，硫唑嘌呤，沙丁胺醇，秋水仙碱，沙丁胺醇硫酸盐，地高辛，γ干扰素，甲基泼尼松龙琥珀酸酯钠，氯羟安定，利尿磺胺，赖诺普利，硝化甘油，螺甾内酯，环磷酰胺，异丙托溴铵，放线菌素D，阿替普酶，丙酸氟替卡松，左氧氟沙星，硫酸间羟异丙肾上腺素，硫酸吗啡，氧可酮HCl，氯化钾，曲安奈德(triamcinolone acetonide)，无水他克莫司，钙，干扰素-α，氨甲喋呤，麦考酚酸莫酯和干扰素-γ-1β。
可以与本发明的式(I)化合物联用的心肌梗塞的治疗剂的非限制性例子包括下列：阿司匹林，硝化甘油，美托洛尔酒石酸盐，依诺肝素钠，肝素钠，氯吡格雷重硫酸盐，卡维地洛，阿替洛尔，硫酸吗啡，美托洛尔琥珀酸酯，华法林钠，赖诺普利，单硝酸异山梨醇，地高辛，利尿磺胺，西伐他汀，雷米普利，替奈普酶(tenecteplase)，依那普利马来酸盐，托拉塞米(torsemide)，瑞替普酶(retavase)，氯沙坦钾，喹那普利盐酸盐/碳酸镁，布美他尼，阿替普酶，依那普利拉，胺碘酮盐酸盐，替罗非班(tirofiban)HCl m-水合物，盐酸地尔硫
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，卡托普利，伊贝沙坦，丙戊沙坦，盐酸普奈洛尔，福辛普利钠，盐酸利多卡因，埃替非巴肽(eptifibatide)，头孢唑林钠，硫酸阿托品，氨基己酸，螺甾内酯，干扰素，盐酸甲磺胺心定，氯化钾，多库酯钠，多巴酚丁胺HCl，阿普唑仑，普伐他汀钠，阿托伐他汀钙，盐酸咪达唑仑，利多尔，二硝酸异山梨醇酯，肾上腺素，盐酸多巴胺，比伐卢定，罗苏伐他汀，依泽替米贝/西伐他汀，阿伐麦布(avasimibe)和卡立泊来德。
可以与本发明的式(I)化合物联用的牛皮癣的治疗剂的非限制性例子包括下列：卡泊三烯(calcipotriene)，丙酸氯氟美松，曲安奈德(triamcinolone acetonide)，丙酸卤倍他索，维生素A酸(tazarotene)，氨甲喋呤，醋酸氟轻松，强化型二丙酸倍他米松，氟轻松，阿维A，焦油香波，戊酸倍他米松，糠酸莫美松，酮康唑，普拉莫星/肤轻松，戊酸氢化可的松，氟氢缩松，脲，倍他米松，丙酸氯氟美松/润肤剂，丙酸氟替卡松，阿奇毒素，氢化可的松，润湿剂，叶酸，地奈德，吡美莫司，煤焦油，双乙酸二氟拉松，依那西普叶酸，乳酸，8-甲氧补骨脂素，hc/没食子酸铋(bismuth subgal)/znox/resor，醋酸甲基强的松龙，脱氢可的松，防晒霜，哈西缩松，水杨酸，地蒽酚，新戊酸氯可托龙，煤馏出物，煤焦油/水杨酸，煤焦油/水杨酸/硫，去羟米松，地西泮，软化剂，醋酸氟轻松/软化剂，矿物油/蓖麻油/乳酸钠，矿物油/花生油，石油产品/十四烷酸异丙酯，补骨脂素，水杨酸，肥皂/三溴水杨酰苯胺，硫汞撒/硼酸，西乐葆，因福利美，环孢灵，阿法赛特(alefacept)，依法利珠(efalizumab)，他克莫司，吡美莫司，PUVA，UVB，柳氮磺吡啶，ABT-874，D2E7(美国专利6,090,382；HUMIRATM)和ustekinamab。
可以与本发明的式(I)化合物联用的牛皮癣关节炎的治疗剂的非限制性例子包括下列：氨甲喋呤，依那西普，罗非考昔，西乐葆，叶酸，柳氮磺吡啶，萘普生，来氟米特，醋酸甲基强的松龙，消炎痛，羟氯奎硫酸盐，脱氢可的松，舒林酸，强化型二丙酸倍他米松，因福利美，氨甲喋呤，叶酸，曲安奈德(triamcinolone acetonide)，双氯芬酸，二甲亚砜，吡罗昔康，双氯灭痛，酮洛芬，美洛昔康，甲基强的松龙，萘丁美酮，甲苯酰吡酸钠，卡泊三烯(calcipotriene)，环孢灵，双氯灭痛/迷索前列醇，醋酸氟轻松，氨基葡糖硫酸盐，硫代苹果酸金钠，重酒石酸二氢可待因酮/apap，布洛芬，利塞膦酸钠，磺胺嘧啶，硫鸟嘌呤，伐地考昔，阿法赛特(alefacept)，D2E7(美国专利6,090,382，HUMIRATM)和依法利珠(efalizumab)。
可以与本发明的式(I)化合物联用的再狭窄的治疗剂的非限制性例子包括下列：西罗莫司(Sirolimus)，太平洋紫杉醇，依维莫司，他克莫司，ABT-578和醋氨酚。
可以与本发明的式(I)化合物联用的坐骨神经痛的治疗剂的非限制性例子包括下列：重酒石酸二氢可待因酮/apap，罗非考昔，环苯扎林HCl，甲基强的松龙，萘普生，布洛芬，氧可酮HCl/醋氨酚，西乐葆，伐地考昔，醋酸甲基强的松龙，脱氢可的松，磷酸可待因/apap，反胺苯环醇HCl/醋氨酚，美他沙酮，美洛昔康，美索巴莫，盐酸利多卡因，双氯灭痛，加巴喷丁，地塞米松，卡立普多，酮咯酸氨基丁三醇，消炎痛，醋氨酚，地西泮，萘丁美酮，氧可酮HCl，替扎尼定HCl，双氯灭痛/迷索前列醇，达尔丰n-pap，asa/oxycod/氧可酮ter，布洛芬/氢可酮bit，反胺苯环醇HCl，依托度酸，达尔丰HCl，阿米替林HCl，卡立普多/可待因phos/asa，硫酸吗啡，多种维生素，萘普生钠，柠檬酸邻甲基苯海拉明和替马西泮。
可以与式(I)化合物联用的SLE(狼疮)的治疗剂的优选例子包括下列：NSAIDs，例如，双氯芬酸，萘普生，布洛芬，吡罗昔康，消炎痛；COX2抑制剂，例如，西乐葆，罗非考昔，伐地考昔；抗疟剂，例如，羟氯奎；甾体，例如，脱氢可的松，氢化泼尼松，布替耐德(budenoside)，地塞米松；细胞毒素类，例如，硫唑嘌呤，环磷酰胺，麦考酚酸莫酯，氨甲喋呤；PDE4的抑制剂或嘌呤合成抑制剂，例如Cellcept®。式(I)的化合物还可以与下列药剂联用：例如，柳氮磺吡啶，5-对氨水杨酸，奥沙拉秦，Imuran®和妨碍促炎细胞因子例如IL-1的合成、产生或反应的药剂，例如，半胱天冬酶抑制剂，例如IL-1β转化酶抑制剂和IL-1ra。式(I)的化合物还可以和T细胞信号抑制剂一起使用，例如，酪氨酸激酶抑制剂；或靶向T细胞活化分子的分子，例如，CTLA-4-IgG或抗B7家族抗体，抗PD-1家族抗体。式(I)的化合物可以与IL-11或抗细胞素抗体联用，例如，fonotolizumab(抗IFNg抗体)，或抗受体抗体，例如，抗IL-6受体抗体和B细胞表面分子的抗体。式(I)的化合物还可以和LJP 394(abetimus)、消耗B细胞或使B细胞失活的药剂一起使用，例如，美罗华(抗CD20抗体)，lymphostat-B(抗BlyS抗体)，TNF拮抗剂，例如，抗TNF抗体，D2E7(美国专利6,090,382；HUMIRATM)，CA2(REMICADETM)，CDP 571，TNFR-Ig构成物(p75TNFRIgG(ENBRELTM)和p55TNFRIgG(LenerceptTM)。
在本发明中，使用下列定义：
“治疗有效量”是能够完全或部分地抑制病症的进展或至少部分地减轻病症的一或多种症状的式(I)化合物或两种或多种这种化合物组合的数量。治疗有效量还可以是预防有效的数量。治疗有效数量取决于患者的重量和性别、所治疗的病症、病症的严重程度和寻求的结果。对于给定患者，治疗有效量可以利用本领域技术人员已知的方法来确定。
“可药用盐”是指保持游离碱的生物有效性和特性的那些盐，可以通过与无机酸(例如，盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸)或有机酸(例如磺酸，羧酸，有机磷酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，苯甲酸，水杨酸，乳酸，酒石酸(例如(+)或(-)-酒石酸或其混合物)，氨基酸(例如(+)或(-)-氨基酸或其混合物)，等等)反应来获得这种盐。可以利用本领域技术人员已知的方法来制备这些盐。
某些具有酸性取代基的式(I)的化合物可以作为与可药用碱形成的盐存在。本发明包括这种盐。这种盐的例子包括钠盐、钾盐、赖氨酸盐和精氨酸盐。可以利用本领域技术人员已知的方法来制备这些盐。
某些式(I)的化合物和它们的盐可以存在一种以上的晶体形式，并且本发明包括每个晶体形式和其混合物。
某些式(I)的化合物和它们的盐还可以存在溶剂化物形式，例如水合物形式，并且本发明包括每个溶剂化物和其混合物。
某些式(I)的化合物可以包含一个或多个手性中心，并且存在各种光学活性形式。当式(I)的化合物含有一个手性中心时，该化合物存在两种对映体形式，本发明包括这两种对映体和对映体的混合物，例如外消旋混合物。可以利用本领域技术人员已知的方法来拆分对映体，例如，形成可以分离的（例如进行结晶）非对映异构体的盐；形成可以分离的（例如，进行结晶、气液或液相色谱）非对映异构体的衍生物或复合物；一种对映体与对映体特异性试剂的选择性反应，例如，酶催酯化；或手性环境下的气液或液相色谱，例如，在结合了手性配体的手性载体(例如二氧化硅)上，或在手性溶剂的存在下。应理解，如果利用如上所述分离方法之一将所需要的对映体转变为另一种化学个体，为了释放出所需要的对映体形式，还要求其它步骤。或者，可以使用光学活性的试剂、基质、催化剂或溶剂，通过不对称合成来合成特定对映体，或利用非对称转化将一个对映体转化为另一个对映体。
当式(I)的化合物包含一个以上的手性中心时，它可以以非对映异构体形式存在。可以利用本领域技术人员已知的方法(例如色谱或结晶)来分离非对映异构的化合物，并且可以按照上述方法分离单一对映体。本发明包括式(I)化合物的每个非对映异构体和其混合物。
某些式(I)的化合物可以存在各种互变异构形式或各种几何异构体，本发明包括式(I)化合物的每个互变异构体和/或几何异构体和其混合物。
某些式(I)的化合物可以存在各种可分离的稳定结构形式。由于非对称单键周围的阻碍旋转作用造成的扭转不对称性，例如由于空间位阻或环张力，可以分离各种构象异构体。本发明包括式(I)化合物的每个构象异构体和其混合物。
某些式(I)的化合物可以存在两性离子形式，并且本发明包括式(I)化合物的每种两性离子形式和其混合物。
本文使用的术语“前体药物”是指能够通过一些生理化学过程而体内转变为母体药物的药剂(例如，当达到生理pH值时，前体药物转变为目标药物形式)。常常使用前体药物，这是因为，在一些环境中，它们比母体药物更容易给药。例如，通过口服给药，它们可以具有生物利用性，而母体药物没有。与母体药物相比，前体药物在药物组合物中还可以具有提高的溶解度。一个前体药物的实例(没有限制作用)是以酯形式(“前体药物”)给药的本发明的化合物，这可以促进其跨过细胞膜(在细胞膜中，水溶性没有益处)，但是，一旦其在水溶性有益的细胞内部，其代谢水解为羧酸。
前体药物具有许多有用的特性。例如，与最终的药物相比较，前体药物更具水溶性，由此便于药物的静脉内给药。与最终的药物相比，前体药物还可以具有更高水平的口服生物利用率。给药之后，前体药物被酶催或化学裂解，将最终的药物释放在血液或组织中。
当解离时，示范性的前体药物释放相应的游离酸，形成这种可水解的酯的本发明化合物的残基包括但不局限于羧酸取代基，其中游离氢被下列取代：(C1-C4)烷基，(C1-C12)烷酰氧基甲基，(C4-C9)1-(烷酰氧基)乙基，具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基，具有3至6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基，具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基，具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基，具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨甲基，具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基，3-酞基，4-丁烯内酯基，γ-丁内酯-4-基，二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)，氨甲酰基-(C1-C2)烷基，N,N-二(C1-C2)-烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉基(C2-C3)烷基。
其它示范性的前体药物释放式(I)的醇，其中羟基(例如，R1包含羟基)取代基的游离氢被下列取代：(C1-C6)烷酰氧基甲基，1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基，1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基，(C1-C12)烷氧羰基氧基甲基，N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基-甲基，琥珀酰基，(C1-C6)烷酰基，α-氨基(C1-C4)烷酰基，芳酰基和α-氨酰基，或α-氨酰基-α-氨酰基，其中所述α-氨酰基部分独立地是蛋白中存在的任何天然存在的L-氨基酸，P(O)(OH)2，-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(除去碳水化合物的半缩醛的羟基产生的该基团)。
本文使用的术语“(C5-C12)碳环桥环”是指具有两个或三个C3-C10环烷基环的饱和或不饱和的、双环或多环桥烃基团。非桥联环烷基除外。桥联环烷基可以包括下列部分：例如二环[2.1.1]己基，二环[2.2.1]庚基，二环[2.2.2]辛基，二环[3.2.1]辛基，二环[4.3.1]癸基，二环[3.3.1]壬基，冰片基，冰片烯基，降冰片基，降冰片烯基，6,6-二甲基双环[3.1.1]庚基，三环丁基和金刚烷基。
本文使用的术语“(C2-C10)杂环桥环”是指双环或多环氮杂-桥烃基团，并且可以包括氮杂降冰片基，奎宁环基，异奎宁环基，托烷基，氮杂双环[3.2.1]辛基，氮杂双环[2.2.1]庚基，2-氮杂双环[3.2.1]辛基，氮杂双环[3.2.1]辛基，氮杂双环[3.2.2]壬基，氮杂双环[3.3.0]壬基和氮杂双环[3.3.1]壬基。
本文使用的术语“杂环”、“杂环基”或“亚杂环基”包括非芳香环系统，包括但不限于：单环、双环、三环和螺环，其可以是完全饱和的环，或其可以包含一个或多个不饱和单元，为了避免引起疑问，不饱和度不会导致芳香环系统，并且具有4至12个原子，包括至少一个杂原子，例如氮、氧或硫。例如(不应该将其看作是对本发明范围的限制)，下列是杂环的例子：氮杂
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基，氮杂环丁烷基，二氢吲哚基，异二氢氮杂茚基，吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，奎宁环基(quinucludinyl)，硫吗啉基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，四氢吲哚基，硫吗啉基和托烷基。
本文使用的术语“杂芳基”或“亚杂芳基”包括芳香环系统，包括但不限于：单环、双环和三环，并且具有5至12个原子，包括至少一个杂原子，例如氮、氧或硫。例如(不应该将其看作是对本发明范围的限制)：氮杂吲哚基，苯并(b)噻吩基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并噁二唑基，呋喃基，咪唑基，咪唑并吡啶基，吲哚基，吲唑基，异噁唑基，异噻唑基，噁二唑基，噁唑基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，吡咯并[2,3-d]嘧啶基，吡唑并[3,4-d]嘧啶基，喹啉基，喹唑啉基，三唑基，噻唑基，噻吩基，四唑基，噻二唑基，噻吩基，6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基，6H-咪唑并[1,5-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪基，1,6-二氢吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶，3H-3,4,6,8a-四氮杂-as-二氢化茚并环戊烷基(indacenyl)，3H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪基，吡唑并[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶基，1,6-二氢-1,2,5,6-四氮杂-as-二氢化茚并环戊烷基(indacenyl)，3H-3,4,8a-三氮杂-as-二氢化茚并环戊烷基(indacenyl)，6H-3-氧杂-2,5,6-三氮杂-as-二氢化茚并环戊烷基(indacenyl)，3,6-二氢-2,3,6-四氮杂-as-二氢化茚并环戊烷基(indacenyl)，1,6-二氢-二吡咯并[2,3-b;2'3'-d]吡啶基，6H-3-硫杂-2,5,6-三氮杂-as-二氢化茚并环戊烷基(indacenyl)或1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶。
本文使用的“烷基”或“亚烷基”包括完全饱和的直链或支链烃。烷基的例子是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，戊基，己基和其异构体。本文使用的“烯基”、“亚烯基”、“亚炔基”和“炔基”是指C2-C8并且包括直链或支链烃，其包含一个或多个不饱和单元，烯基包含一个或多个双键，炔基包含一个或多个叁键。
本文使用的“芳基”或“亚芳基”包括芳香碳环系统(例如苯基)和稠合的多环芳香环系统(例如萘基、联苯基和1,2,3,4-四氢萘基)。
本文使用的“环烷基”或“亚环烷基”是指完全饱和的或具有一个或多个不饱和键(但不会达到芳香基的数量)的C3-C12单环或多环(例如，双环、三环、螺环，等等)烃。环烷基的例子是环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基和环己烯基。
本文使用的许多部分或取代基被称为“取代的”或“任选取代的”。除非另作说明，否则，当一个部分被这些术语之一所修饰时，它表示：本领域技术人员已知适合取代的该部分的任何一部分可以被取代，其包括一个或多个取代基，其中，如果具有一个以上的取代基，则独立地选择每个取代基。这种取代方法在本领域是众所周知的，和/或，本发明公开内容进行了讲述。例如(不应该将其看作是对本发明范围的限制)，作为取代基的一些基团的例子是：(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，(C3-C10)环烷基，卤素(F、Cl、Br或I)，卤代(C1-C8)烷基(例如但不局限于：-CF3)，-O-(C1-C8)烷基，-OH，-S-(C1-C8)烷基，-SH，-NH(C1-C8)烷基，-N((C1-C8)烷基)2，-NH2，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C8)烷基，-C(O)N((C1-C8)烷基)2，-NHC(O)H，-NHC(O)(C1-C8)烷基，-NHC(O)(C3-C8)环烷基，-N((C1-C8)烷基)C(O)H，-N((C1-C8)烷基)C(O)(C1-C8)烷基，-NHC(O)NH2，-NHC(O)NH(C1-C8)烷基，-N((C1-C8)烷基)C(O)NH2基团，-NHC(O)N((C1-C8)烷基)2，-N((C1-C8)烷基)C(O)N((C1-C8)烷基)2，-N((C1-C8)烷基)C(O)NH((C1-C8)烷基)，-C(O)H，-C(O)(C1-C8)烷基，-CN，-NO2，-S(O)(C1-C8)烷基，-S(O)2(C1-C8)烷基，-S(O)2N((C1-C8)烷基)2，-S(O)2NH(C1-C8)烷基，-S(O)2NH(C3-C8)环烷基，-S(O)2NH2基团，-NHS(O)2(C1-C8)烷基，-N((C1-C8)烷基)S(O)2(C1-C8)烷基，-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基，-O-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C8)烷基，NHOH，NHO(C1-C8)烷基，-O-卤代(C1-C8)烷基(例如但不局限于：-OCF3)，-S(O)2-卤代(C1-C8)烷基(例如但不局限于：-S(O)2CF3)，-S-卤代(C1-C8)烷基(例如但不局限于：-SCF3)，-(C1-C6)杂环(例如但不局限于：吡咯烷，四氢呋喃，吡喃或吗啉)，-(C1-C6)杂芳基(例如但不局限于：四唑，咪唑，呋喃，吡嗪或吡唑)，-苯基，-NHC(O)O-(C1-C6)烷基，-N((C1-C6)烷基)C(O)O-(C1-C6)烷基，-C(=NH)-(C1-C6)烷基，-C(=NOH)-(C1-C6)烷基，或-C(=N-O-(C1-C6)烷基)-(C1-C6)烷基。
本文使用的许多部分或取代基被称为“饱和或部分不饱和”的部分或取代基。当一个部分被这些术语之一所修饰时，除非另作说明，否则，它表示：该部分的一个或多个键可以是不饱和键。
可以将一或多种本发明的化合物本身给予人患者，或以药物组合物形式给予，在这种药物组合物中，它们以治疗或改善本文所描述的疾病或病症的剂量与生物学合适的载体或赋形剂混合。还可以以简单混合物形式给予患者这些化合物的混合物，或在合适配制的药物组合物中给予。治疗有效剂量是指足以预防或减轻本文所描述的疾病或病症的化合物的数量。本申请的化合物的配制和给药技术可以在本领域普通技术人员熟知的参考文献中得到，例如“Remington's Pharmaceutical Sciences”Mack Publishing Co.，Easton，PA(最新版本)。
合适的给药途径可以包括，例如，口服、眼药水、直肠、透粘膜、局部或肠给药；肠胃外递送，包括肌内、皮下、髓内针剂，以及鞘内的，直接心室内、静脉内、腹膜内、鼻内或眼球内针剂。
或者，可以局部给予该化合物，而不是采用全身方式给予，例如，直接将该化合物注射到水肿的位点，常常采用长效或持续释放制剂形式。
此外，可以用靶向给药系统给予该药物，例如，采用涂有内皮细胞特异性抗体的脂质体形式。
可以用本身已知的方式制备本发明的药物组合物，例如，采用常规混合、溶解、造粒、制备糖锭、研磨、乳化、包封、捕集或冻干方法。
由此，可以采用常规方式配制按照本发明使用的药物组合物，使用一或多种生理学可接受的载体，包括便于将活性化合物加工成为药学可以使用的制剂的赋形剂和助剂。合适的制剂取决于所选择的给药途径。
对于针剂，可以将本发明的药剂配制在水溶液中，优选，配制在生理相容的缓冲液中，例如，Hanks'溶液、林格溶液或生理盐水缓冲液。对于透粘膜给药，在制剂中使用适合于所渗透的屏障的渗透剂。这种渗透剂在本领域通常是已知的。
对于口服给药，通过将活性化合物与本领域众所周知的可药用载体混合，可以容易地配制该化合物。这种载体能够将本发明的化合物配制成为所治疗患者口服摄入的片剂、丸剂、糖锭、胶囊剂、液剂、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、混悬剂等等。可以如下获得口服使用的药物制剂：将活性化合物与固体赋形剂混合，任选将得到的混合物碾磨，如果需要的话，加入合适的助剂之后，加工颗粒混合物，获得片剂或糖锭核。合适的赋形剂是，优选，填料，例如糖，包括乳糖，蔗糖，甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如，玉米淀粉，小麦淀粉，米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄芪胶，甲基纤维素，羟基丙基甲基-纤维素，羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要的话，可以加入崩解剂，例如，交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。
给糖锭核提供合适的包衣。为此目的，可以使用浓缩的糖液，其可以任选包含阿拉伯胶，滑石粉，聚乙烯吡咯烷酮，聚羰乙烯凝胶（carbopol gel），聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液，和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了鉴别或表征活性化合物剂量的各种组合，可以将染料或色素加入到片剂或糖锭包衣中。
可以口服使用的药物制剂包括：由明胶组成的推合座形式的胶囊剂，以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)组成的软的密封胶囊剂。推合座形式的胶囊剂可以包含活性组分与填料(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石粉或硬脂酸镁)和任选的稳定剂的混合物。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适液体中，例如油脂、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可以加入稳定剂。所有口服给药制剂应该具有适合于这种给药方式的剂量。
对于口腔含化给药，组合物可以采取常规方式配制的片剂或糖锭形式。
对于吸入给药，按照本发明使用的化合物可以方便地利用加压包装或雾化器以气溶胶喷射呈现形式递送，这种递送形式借助于合适的发射剂，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适气体。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供能够递送计量数量的阀门来确定剂量单位。可以配制用于吸入器或吹入器的明胶胶囊和明胶柱，使其包含该化合物和合适粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
可以将该化合物配制为肠胃外给药的注射形式，例如，快速浓注或连续输液。注射制剂可以以单位剂型提供，例如，在安瓿或多剂量容器中，同时加入防腐剂。组合物可以采用在油或水赋形剂中的混悬剂、溶液剂或乳剂形式，并且可以包含调配试剂，例如悬浮、稳定和/或分散剂。
肠胃外给药的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，可以将活性化合物的混悬剂制备为合适的油性注射混悬剂。合适的亲脂性溶剂或赋形剂包括油脂，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水混悬剂注射剂可以包含能够提高混悬剂的粘度的物质，例如，羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选，混悬剂还可以包含合适的稳定剂或提高该化合物的溶解度的试剂(为了制备高度浓缩溶液)。
或者，活性组分可以是粉末形式，在使用之前，与合适赋形剂进行重组，例如，与无菌的无热原的水重组。
还可以将该化合物配制为直肠用的组合物形式，例如栓剂或保留灌肠剂，例如，包含常规栓剂基质，例如可可脂或其它甘油酯。
除了先前所描述的制剂之外，还可以将该化合物配制为长效（depot）制剂。可以用埋植法(例如皮下或肌肉内或肌肉注射)来给予这种长效（long acting）制剂。由此，例如，该化合物可以与合适的聚合物或疏水性材料(例如，在可接受的油中的乳剂形式)或离子交换树脂一起配制，或以微溶的衍生物形式，例如微溶的盐形式。
本发明的疏水化合物的药物载体的例子是包含苯甲醇、非极性表面活性剂、水可互溶的有机聚合物和水相的共溶剂系统。共溶剂系统可以是VPD共溶剂系统。VPD是3% w/v苯甲醇、8% w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯80和65% w/v聚乙二醇300的溶液，用绝对乙醇补充体积。VPD共溶剂系统(VPD:5W)包括5%葡萄糖水溶液稀释(1:1)的VPD。这种共溶剂系统能够很好地溶解疏水化合物，并且当进行全身给药时，本身产生低毒性。当然，在不破坏其溶解度和毒性特征的条件下，可以显著地改变共溶剂系统的比例。此外，可以改变共溶剂组分的同一性：例如，可以使用其它低毒性非极性表面活性剂来代替聚山梨醇酯80；可以改变聚乙二醇的片段大小（fraction size）；其它生物相容的聚合物可以代替聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；其它糖或多醣可以代替葡萄糖。
或者，可以使用疏水性药物化合物的其它递送系统。脂质体和乳剂是疏水性药物的为大家所熟知的递送赋形剂或载体的例子。还可以使用某些有机溶剂，例如二甲亚砜，不过，通常以毒性更大为代价。另外，可以使用缓释系统递送该化合物，例如，包含治疗剂的半渗透性的固体疏水性聚合物的基质。已经确定了各种缓释材料，并且为本领域技术人员所熟知。根据缓释胶囊剂的化学性质，它们可以在几周内释放化合物，直至经过100天。根据治疗剂的化学性质和生物稳定性，可以使用稳定蛋白的其它策略。
药物组合物还可以包含合适的固体或凝胶相载体或赋形剂。这种载体或赋形剂的例子包括但不局限于：碳酸钙，磷酸钙，各种糖，淀粉，纤维素衍生物，明胶和聚合物，例如聚乙二醇。
许多本发明的化合物可以与药学相容的反离子形成的盐形式提供。可以与许多酸形成药学相容的盐，包括但不局限于：盐酸，硫酸，乙酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，琥珀酸，等等。与相应的游离碱形式相比较，盐更倾向于溶于水或其它质子溶剂中。
适合用于本发明的药物组合物包括：其中包含有效量的活性组分从而达到其目标目的的组合物。更具体地说，治疗有效量是指有效防止所治疗患者的现有症状发展或使其减轻的数量。有效量的确定充分地在本领域技术人员能力范围之内。
对于本发明方法所使用的任何化合物，可以由细胞试验来开始评估治疗有效剂量。例如，在细胞和动物模型中配制剂量，达到循环浓度范围，其包括细胞试验所测定的IC50值(例如，给定蛋白激酶活性的抑制达到最大抑制一半时的试验化合物的浓度)。在某些情况下，在3至5%血清白蛋白的存在下测定IC50值合适，这是由于这种测定接近血浆蛋白与化合物的结合效果。这种信息可用于更准确地测定人类使用剂量。进一步的，最优选的全身给药的化合物在可安全达到的血浆水平下，在完整细胞中有效地抑制蛋白激酶信号。
治疗有效剂量是指引起患者症状改善的化合物的数量。在细胞培养物或实验动物中，利用标准药学方法，可以测定这种化合物的毒性和治疗效能，例如，测定最大耐受剂量(MTD)和ED50(50%最大响应时的有效剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比例是疗效指数，并且它可以用MTD和ED50之间的比值来表示。显示高疗效指数的化合物是优选的化合物。在配制人类使用的剂量范围的过程中，可以使用这些细胞培养试验和动物研究获得的数据。优选，这种化合物的剂量在循环浓度(其包括具有很小的或没有毒性的ED50)的范围之内。根据所使用的剂型和所使用的给药途径，剂量可以在该范围之内变化。医生根据患者的病症，可以选择确切的制剂、给药途径和剂量(参见，例如Fingl等人，1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p. 1)。在治疗的紧要关头，为了获得快速响应，可以要求紧急给予接近MTD的推注或输液。
为了使活性部分的血浆水平足以保持激酶调节效果或使有效浓度最低(MEC)，可以独立地调节剂量和间隔时间。对于每个化合物来说，MEC可以改变，但可以用体外数据来评估；例如，使用本文所描述试验达到50-90%蛋白激酶抑制所必需的浓度。达到MEC所必需的剂量取决于个体的特征和给药途径。然而，HPLC试验或生物试验可用于测定血浆浓度。
还可以使用MEC值来确定剂量间隔时间。化合物将使用如下方案给予，该方案能够在10-90%的时间，优选，在30-90%之间，最优选，在50-90%之间，维持血浆水平高于MEC，直到达到症状的目标改善效果为止。在局部给药或选择性吸收的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。
当然，组合物的给予量取决于所治疗的患者、患者的体重、痛苦的严重程度、给药方式和开处方医生的判断。
如果需要的话，组合物可以提供于包装或分配装置中，这种包装或分配装置可以包括一个或多个含有活性组分的单位剂型。例如，包装可以包括金属或塑料薄膜，例如，泡罩包装。包装或分配装置可以附有给药说明书。在相容性药物载体中配制的包含本发明化合物的组合物还可以制备、放在合适的容器中，并且标明所治疗的病症。
在一些制剂中，可以有益地使用很小粒径的颗粒形式的本发明化合物，例如，液力粉碎（fluid energy milling）所获得的颗粒。
下面的说明书中说明了本发明化合物在制备药物组合物中的用途。在该说明书中，术语“活性化合物”表示任何本发明的化合物，尤其是下列实施例之一的最终产物的化合物。
a) 胶囊剂
在制备胶囊剂的过程中，可以将10重量份数的活性化合物和240重量份数的乳糖去凝聚，并混合。可以将该混合物装填到硬明胶胶囊中，每个胶囊剂含有活性化合物的单位剂量或单位剂量的一部分。
b) 片剂
例如，可以用下列组分制备片剂。
重量份数
活性化合物：10
乳糖：190
玉米淀粉：22
聚乙烯吡咯烷酮：10
硬脂酸镁：3。
可以将活性化合物、乳糖和一些淀粉去凝聚，混合，并可以将得到的混合物与聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液一起造粒。可以将干燥的颗粒与硬脂酸镁和其余的淀粉混合。然后，在制片机中压制该混合物，得到片剂，每个片剂含有活性化合物的单位剂量或单位剂量的一部分。
c) 肠溶片
可以利用上面(b)所描述的方法，制备片剂。可以使用常规方式，使用20%邻苯二甲酸醋酸纤维素和3%邻苯二甲酸二乙酯的乙醇：二氯甲烷(1:1)溶液将片剂肠溶包衣。
d) 栓剂
在栓剂的制备中，例如，可以将100重量份数的活性化合物结合进1300重量份数的甘油三酯栓剂基质中，使该混合物形成为栓剂，每个栓剂含有治疗有效量的活性组分。
在本发明的组合物中，如果需要的话，活性化合物可以与其它相容的药理学活性组分结合。例如，本发明的化合物可以与已知能够治疗本文所描述疾病或病症的其它治疗剂联合给予。例如，与一或多种下列的其它药剂联合给药：抑制或防止VEGF或血管生成素(angiopoietins)产生的药剂，减弱对于VEGF或血管生成素(angiopoietins)的胞内反应的药剂，阻断胞内信号转导的药剂，抑制血管渗透性过高的药剂，降低炎症的药剂，或抑制或防止形成水肿或新血管化的药剂。本发明的化合物可以在给予其它药剂之前、之后或与其同时给予，无论哪个给药过程，只要合适即可。其它药剂包括但不局限于：抗水肿的甾体，NSAIDs，ras抑制剂，抗TNF药剂，抗IL1药剂，抗组胺剂，PAF-拮抗剂，COX-1抑制剂，COX-2抑制剂，NO合酶抑制剂，Akt/PTB抑制剂，IGF-1R抑制剂，PKC抑制剂，PI3激酶抑制剂，钙调磷酸酶抑制剂和免疫抑制剂。本发明的化合物和其它药剂加和或协同地起作用。由此，与单独给予任何一种物质相比较，给予能够抑制血管生成、血管渗透性过高和/或抑制水肿形成的物质的这种联用形式，可以更大地减轻高增殖病症、血管生成、血管渗透性过高或水肿的有害影响。在治疗恶性病症的过程中，与抗增殖或细胞毒素化疗或辐射的联用形式包括在本发明的范围内。
本发明还包括式(I)化合物作为药物的用途。
本发明的进一步方面提供了式(I)化合物或其盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗哺乳动物(尤其是人)的血管渗透性过高、血管生成依赖性病症、增殖疾病和/或免疫系统的病症。
本发明还提供了治疗血管渗透性过高、不合适的新血管化、增殖疾病和/或免疫系统病症的方法，该方法包括：给予需要其的哺乳动物(尤其是人)治疗有效量的式(I)的化合物。
缩写
aa：氨基酸
Ac：乙酰基或乙酸基
AcOH：冰醋酸
t-AmOH：叔戊醇
ATP：腺苷三磷酸
Boc：叔丁氧羰基
Boc2O：二碳酸二叔丁基酯
BOP-Cl：二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯
t-BuOH：叔丁醇
BSA：牛血清白蛋白
Bu4NI：碘化四丁铵
Cbz：羧基苄基
CDI：羰二咪唑
CT：记算机断层
d：双峰
dba：二亚苄基丙酮
DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCE：1,2-二氯乙烷
DCI：N,N'-羰二咪唑
DCM：二氯甲烷(氯化亚甲)
dd：双二重峰
DIBAL-H：氢化二异丁基铝
DIEA：N,N-二异丙基乙胺
DMA：二甲基乙酰胺
DMAP：N,N-二甲基氨基吡啶
DME：1,2-二甲氧基乙烷
DMEM：Dulbecco's改进的Eagle培养基
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
DNP-HSA：二硝基苯基-人血清白蛋白
DTT：二硫苏糖醇
dppf：1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
EDC•HCl：1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EDTA：乙二胺四乙酸
EPO：促血红细胞生长素
equiv：当量
EtOAc：乙酸乙酯
Et2O：二乙醚
EtOH：乙醇
FBS：胎牛血清
FLAG：DYKDDDDK肽序列
Fmoc：芴基甲氧羰基
g：克
GM-CSF：粒细胞-巨噬细胞菌落-刺激因子
GST：谷胱甘肤S-转移酶
h：小时
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
HEPES：N-2-羟乙基哌嗪-N'-2-乙磺酸
HOBt：1-羟基苯并三唑
HPLC：高压液相色谱
HPMC：羟丙基甲基纤维素
IBCF：氯甲酸异丁酯
i.d.：皮内
IFA：弗氏不完全佐剂
IPA：异丙醇
KHMDS：双(三甲基甲硅烷基)氨基钾
KOAc：乙酸钾
KOt-Bu：叔丁醇钾
LAH：氢化铝锂
LC/MS：液相色谱/质谱
LDA：二异丙基胺化锂
LiHMDS：双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
m：多重峰
M：(体积)摩尔浓度
MeCN：乙腈
MeOH：甲醇
min：分钟
mmol：毫摩尔
MOPS：3-(N-吗啉基)-丙磺酸
MOPSO：3-(N-吗啉基)-2-羟基丙磺酸
MS：质谱
MsCl：甲磺酰氯
MsOH：甲磺酸
n-：正(非支链)
N：正常
NaHMDS：双(三甲基甲硅烷基)氨基钠
NaOEt：乙醇钠
NaOMe：甲醇钠
n-BuLi：正丁基锂
NaOt-Bu：叔丁醇钠
NH4OAc：乙酸铵
NMP：N-甲基吡咯烷酮
NMR：核磁共振
OD：吸光度
or：旋光度
OVA：卵清蛋白
PBS：磷酸盐缓冲盐水
Pd2dba3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(OAc)2：醋酸钯(II)
Pet醚：石油醚
pH：-log[H+]
pNAG：硝基苯基-N-乙酰基-β-D-氨基葡糖苷
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯(0)
Pd(PPh3)2Cl2：双(三苯基膦)氯化钯(II)
PPh3：三苯基膦
ppm：百万分之一
PPTS：对甲苯磺酸吡啶
PrOH：正丙醇
psi：磅/平方英寸
p-TSA：对甲苯磺酸
rcf：相对离心力
RP-HPLC：反相高压液相色谱
RPM：每分钟转数
Rt：保留时间
rt：室温
RuPhos：2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯
s：单峰
SEM：2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基
SEMCl：2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯
SFC：超临界流体色谱
SLM：标准升/分种
SPE：固相提取物
t：三重峰
t-：叔
TBDMSCl：叔丁基二甲基氯硅烷
TBDMSOTf：叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯
TEA：三乙胺
tert-：叔
tert-Butyl X-Phos：2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯
TESCl：三乙基氯硅烷
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
THP：四氢吡喃
TIPS：三异丙基甲硅烷基
TLC：薄层色谱
TMS：三甲基甲硅烷基
TMSCl：三甲基氯硅烷
TsCl：对甲苯磺酰氯
USP：美国药典
UV：紫外
wt%：重量百分数
Xantphos：4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
X-Phos：2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯。
试验
利用时间分辨荧光共振能量转移 (trFRET) 测定的体外 Syk 激酶活性
在不同的抑制剂浓度下，在反应缓冲液(50 mM MOPSO pH6.5，10 mM MgCl2，2 mM MnCl2，2.5 mM DTT，0.01% BSA，0.1 mM Na3VO4和0.001 mM ATP)中，将纯化的Syk催化域(aa 356-635，带有C端His标记，利用固定化金属离子亲和层析进行内部纯化；最终0.14 nM)与肽底物(生物素-TYR1，序列：生物素-(Ahx)-GAEEEIYAAFFA-COOH，最终0.2μM)混合。在室温下培养大约60分钟之后，加入EDTA(最后浓度：100 mM)，将该反应淬灭，并加入显色（revelation）试剂(最终大约浓度：30 mM HEPES，pH7.0，0.06% BSA，0.006% Tween-20，0.24M KF，80 ng/mL PT66K(铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体，cat #61T66KLB Cisbio，Bedford，MA))和0.6μg/mL SAXL(Phycolink链亲和素-别藻蓝素受体，cat #PJ25S，Prozyme，San Leandro，CA)进行展开。将展开的反应在暗处、在大约4℃下培养大约14小时，或在室温下培养大约60分钟，然后通过时间分辨荧光检测器(Rubystar，BMG)进行读数，使用337 nm的激光进行激发，监测发射波长为665 nm。在该试验的线性范围内，在665 nm时观测的信号直接与磷酸化产物有关，并且可用于计算IC50值。对于下面的表和实施例来说，每个化合物的Syk IC50值(使用本文所描述的试验方法来测定，该试验方法使用Syk催化域(aa 356-635，具有C端His-标记，利用固定化金属离子亲和层析进行内部纯化))表示如下：A=Syk IC50值小于0.1μM的化合物，B=Syk IC50值在0.1至1.0μM范围内的化合物，C=Syk IC50值在1.0至 10.0μM范围内的化合物，D=Syk IC50值大于10μM的化合物。
还使用购买的Syk全长酶(Millipore cat #14-314；在表1中更详述)，评价酶效能。使用类似的方案，进行评价选择性的其它激酶试验(参见表1)。在SF9细胞中，表达其它纯化酶：Jak1酶(aa 845-1142；在SF9细胞中表达为GST融合形式，利用谷胱甘肽亲和色谱纯化)、Lck(aa 62-509；利用DEAE离子交换和ATP琼脂糖亲和色谱进行内部纯化)和ITK(aa 354-620，带有His标记，利用固定金属离子亲合性和单Q离子交换色谱进行内部纯化)。使用的其它酶可从商业渠道获得。在不同浓度的抑制剂条件下，在不同反应缓冲液中，将酶与生物素化的底物混合(参见表1)。在室温下培养大约60分钟之后，加入EDTA，将反应淬灭，加入显色试剂(最终大约浓度：30 mM HEPES，pH7.0，0.06% BSA，0.006% Tween-20，0.24M KF，不同数量的供体铕标记的抗体和受体链亲和素标记的别藻蓝蛋白(SAXL))进行展开。将展开的反应在暗处、在大约4℃下培养大约14小时，或在室温下培养大约60分钟，然后在上述时间分辨荧光检测器(Rubystar，BMG Labtech)上读数。
表 1. 下面详述了各种酶的特定条件 ( 每个酶反应 40 μ L) ：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
。
反应缓冲液：
MOPSO缓冲液含有：50 mM MOPSO，pH6.5，10 mM MgCl2，2 mM MnCl2，2.5 mM DTT，0.01% BSA和0.1 mM Na3VO4
HEPES缓冲液含有：50 mM HEPES，pH7.1，2.5 mM DTT，10 mM MgCl2，2 mM MnCl2，0.01% BSA和0.1 mM Na3VO4
MOPS缓冲液含有：20 mM MOPS，pH7.2，10 mM MgCl2，5 mM EGTA，5 mM β-磷酸甘油，1 mM Na3VO4，0.01% Triton-X-100和1 mM DTT。
底物：
生物素-TYR1-肽序列：生物素-(Ahx)-GAEEEIYAAFFA-COOH
生物素-TYR2-肽序列：生物素-(Ahx)-AEEEYFFLFA-酰胺
KinEASE S1肽购买于Cisbio(cat #62ST0PEB，Bedford，MA)。
检测试剂：
PT66K购买于Cisbio(cat #61T66KLB，Bedford，MA)
EuSTK购买于Cisbio(cat #62ST0PEB，Bedford，MA)
SAXL购买于Prozyme(cat #PJ25S，San Leandro，CA)。
人 T- 胚细胞 IL-2 pSTAT5 细胞试验
原料：
利用购买于Biological Specialty Corporation，Colmar，PA 18915的Leukopacks制备植物血激素T-胚细胞，并且在试验之前，在5% DMSO/培养基中冷藏保存。对于该试验，将细胞在含有下列成分的试验培养基中解冻：RPMI 1640培养基(Gibco 11875093)，其含有L-谷氨酰胺(Gibco 25030-081)，10 mM HEPES(Gibco 15630-080)，100μg/mL Pen/Strep(Gibco 15140-122)和10%热失活的FBS(Gibco 10438026)。该试验使用的其它材料：DMSO(Sigma D2650)，96孔稀释板(聚丙烯)(Corning 3365)，384孔试验板(灰色，1/2面积，96孔)(PerkinElmer 6005350)，D-PBS(Gibco 14040133)，IL-2(R & D 202-IL-10(10μg))，Alphascreen pSTAT5试剂盒(Perkin Elmer TGRS5S10K)和Alphascreen 蛋白A试剂盒(Perkin Elmer 6760617M)。
方法：
在试验之前，将T-胚细胞解冻，并在含有IL-2的培养基中培养大约3天，然后在不含IL-2的培养基中额外培养24小时。将试验化合物或对照物溶解，并连续稀释在100% DMSO中。随后，将DMSO储备溶液稀释(1:50)在细胞培养基中，形成4x化合物储备溶液(含有2% DMSO)。在5μL培养基中，将细胞涂覆在384孔灰色板中，1x105个/5μL/孔，而后加入5μL的4x试验化合物(一式两份)。在大约37℃，将细胞用化合物培养大约0.5小时。接下来，加入2.5μL的IL-2储备溶液，最后浓度为20 ng/mL。按照生产商的说明，在大约-20℃，以等分样品形式保存IL-2的10μg/mL储备溶液，在临使用之前，用试验培养基稀释(1:50)(达到80 ng/mL)。小心地轻叩板的侧面若干次，使孔中的内容物混合，而后在大约37℃下培养大约20分钟。加入2.5μL的5x AlphaScreen溶解缓冲液，并在室温下、在定轨振荡器上摇动大约10分钟，使试验终止。按照Perkin Elmer的方案，将AlphaScreen受体微粒混合物和供体微粒混合物重组。制备受体微粒和供体微粒的等体积的混合物，并将21μL/孔的混合微粒加入到试验板中。用箔片覆盖该板，然后在大约25℃、在定轨振荡器上、在低点摇动大约16小时。按照Perkin Elmer的AlphaScreen方案说明，将板在EnVision读数器上读数，激发=680 nm，发射=570 nm。在该试验的线性范围之内，在570 nm观测的信号直接与pSTAT5浓度相关，并且可用于计算IC50值。
TF-1 IL-6 pSTAT3细胞试验
原料：
TF-1细胞(ATCC #CRL-2003)。培养基：RPMI培养基(gibco 21870)，含有2 mM L-谷氨酰胺(Gibco 25030-081)，10 mM HEPES(Gibco 15630-080)，100μg/mL Pen/Strep(Gibco 15140-122)，10%热失活的FBS(Gibco 10437-028)和2ng/mL GM-CSF(R & D 215-GM-010)。该试验使用的其它材料：DMSO(Sigma D2650)，96孔稀释板(聚丙烯)(Corning 3365)，384孔试验板(灰色，1/2面积，96孔)(Perkin Elmer 6005350)，D-PBS(Gibco 14040133)，IL-6(R & D 202-IL/CF-050(50μg))，Alphascreen pSTAT3试剂盒(Perkin Elmer TGRS3S10K)和AlphaScreen A蛋白试剂盒(Perkin Elmer 6760617M)。
方法：
在试验之前，将细胞在不含GM-CSF的培养基中培养大约18小时。将试验化合物或对照物溶解，并连续稀释在100% DMSO中。随后，将DMSO储备溶液稀释(1:50)在细胞培养基中，形成4x化合物储备溶液(含有2% DMSO)。在5μL培养基中，将细胞涂覆在384孔灰色板中，1x105个/5μL/孔，而后加入2.5μL的4x试验化合物储备溶液(一式两份)。在大约37℃，将细胞用化合物培养大约0.5小时，而后加入2.5μL的400 ng/mL IL-6。在大约-20℃，使用不含内毒素的D-PBS(0.1% BSA)，保存10μg/mL等分样品形式的IL-6。在试验之前，将IL-6在培养基中稀释至400 ng/mL，并施加(2.5μL/孔)到所有孔中，阴性对照孔除外，阴性对照孔中加入2.5μL/孔的培养基。轻叩板的侧面若干次，将孔中的内含物小心地混合。将板在大约37℃下培养大约30分钟。向所有孔中加入2.5μL的5x AlphaScreen细胞溶解缓冲液，在室温下摇动大约10分钟，使细胞溶解，然后进行试验。或者，将试验板在大约-80℃冷冻，随后在室温下解冻。使用pSTAT3 SureFire试验试剂盒(Perkin Elmer #TGRS3S10K)，按照Perkin Elmer的方案，将AlphaScreen受体微粒混合物和供体微粒混合物重组。制备等体积的受体微粒和供体微粒的混合物，并将混合微粒加入到试验板中(21μL/孔)。用箔片覆盖该板，然后在大约25℃、在定轨振荡器上、在低点摇动大约16小时。按照Perkin Elmer的AlphaScreen方案说明，将板在EnVision读数器上读数，激发=680 nm，发射=570 nm。在该试验的线性范围之内，在570 nm观测的信号直接与pSTAT3浓度相关，并且可用于计算IC50值。
UT7/EPO pSTAT5细胞试验
材料：
利用红细胞生成素(EPO)使UT7/EPO细胞传代，每周分裂两次，将新鲜的培养基解冻，并在分裂时加入。培养基：DMEM培养基(Gibco 11960-044)，含有2 mM L-谷氨酰胺(Gibco 25030-081)，10 mM HEPES(Gibco 15630-080)，100 U/mL Pen/Strep(Gibco 15140-122)，10%热失活的FBS(Gibco 10437-028)，EPO(每mL培养基含有5μl/mL=7.1μl的7μg/mL储备溶液)。试验培养基：DMEM，2 mM L-谷氨酰胺，5% FBS，10 mM HEPES。该试验使用的其它材料：DMSO(Sigma D2650)，96孔稀释板(聚丙烯)(Corning 3365)，96孔试验板(白色，1/2面积，96孔)(Corning 3642)，D-PBS(Gibco 14040133)，IL-2(R & D 202-IL-10(10μg))，AlphaScreen pSTAT5试剂盒(Perkin Elmer TGRS5S10K)和AlphaScreen A蛋白试剂盒(Perkin Elmer 6760617M)。
方法：
在不含EPO的条件下，将细胞培养大约16小时，而后进行试验。将试验化合物或对照物溶解，并且在100% DMSO中连续稀释。随后，将DMSO储备溶液稀释(1:50)在细胞培养基中，形成4x的化合物储备溶液(含有2% DMSO)。使用Corning白色96孔(1/2面积)板，将细胞涂覆在10μL培养基中(2x105个/10μL/孔)，而后加入5μL的4x试验化合物储备溶液(一式两份)。在大约37℃，将细胞用化合物培养大约0.5小时。培养之后，加入5μL的EPO，得到最后浓度为1nM的EPO。小心地轻叩板的侧面若干次，将孔中的内含物混合，而后在大约37℃下培养大约20分钟。加入5μL的5x AlphaScreen溶解缓冲液，而后在室温下、在定轨振荡器上摇动大约10分钟。按照Perkin Elmer的AlphaScreen方案重组之后，加入30μL/孔的受体微粒，用箔片覆盖，在定轨振荡器上、在高点摇动大约2分钟，然后在低点摇动大约2小时。按照Perkin Elmer的AlphaScreen方案说明，将供体微粒重组，而后加入12μL/孔，用箔片覆盖，在定轨振荡器上、在高点摇动大约2分钟，在低点摇动大约2小时。按照Perkin Elmer的AlphaScreen方案说明，将板在EnVision读数器上读数，激发=680 nm，发射=570 nm。在该试验的线性范围之内，在570 nm观测的信号直接与pSTAT5浓度相关，并且可用于计算IC50值。
RBL-2H3细胞的抗原诱导的脱粒：
在大约37℃和5% CO2条件下，将RBL-2H3细胞保持在T75烧瓶中，并且每3-4天使其传代一次。为了收集细胞，使用20 mL PBS冲洗烧瓶一次，然后加入3 mL的胰蛋白酶-EDTA，并且在大约37℃下培养大约2分钟。使用20 mL培养基将细胞转入管中，在室温下、在1000 RPM下旋转大约5分钟，并再悬浮(1 x 106个细胞/mL)。加入DNP特异性小鼠IgE(Sigma #D8406)(达到0.1μg/mL的最后浓度)，使细胞敏化。将50μL细胞加入到96孔平底板的每个孔中(50 x103个细胞/孔)，并在大约37℃、在5% CO2条件下培养过夜。第二天，在100% DMSO中制备10 mM的化合物。然后，在100% DMSO中，将每个化合物连续稀释(1:4)六次。然后以1:20来稀释每个化合物稀释物，而后以1:25来稀释，在Tyrode's缓冲液(HBSS，含有Ca++和Mg++(Gibco #14025)+ 20 mM Hepes(Gibco #15630)+ 0.2 mg/mL BSA(Sigma #8527)+ 5.6 mM葡萄糖(Sigma G8270))进行这两个稀释过程。从细胞板中吸出培养基，并用100μL的Tyrode's缓冲液(预热至大约37℃)将细胞冲洗两次。将在Tyrode's缓冲液中稀释的50μL化合物加入到每个孔中，并在大约37℃、在5% CO2条件下培养大约15分钟。将在Tyrode's缓冲液中稀释的50μL的0.2μg/mL DNP-HSA(Bioresearch Technologies， Inc. #D-5059-100)加入到每个孔中，并将板在大约37℃、在5% CO2条件下培养大约30分钟。各种组分在培养混合物中的最后浓度是：0.002-10μM化合物，0.1% DMSO，0.1μg/mL DNP-HSA。作为一个对照物，将含有DNP-HSA的Tyrode's缓冲液加入到含有0.2% DMSO(不含化合物)的一组孔中，测定最大刺激的释放。作为第二个对照物，将不含DNP-HSA的Tyrode's缓冲液加入到含有0.2% DMSO(不含化合物)的一组孔中，测定未刺激的释放。在30分钟培养时间的最后，将100μL新制备的1mM 4-甲基伞形基（umbelliferyl）N-乙酰基-β-D-氨基葡糖苷(MUG； Sigma #M2133)加入到每个孔中，并在大约37℃、在5%CO2条件下将板培养大约45分钟。然后，将板在EnVision板读数器上读数，激发=355 nm，发射=460 nm。在该试验的线性范围之内，在460 nm观测的信号直接与MUG反应产物的产生相关，并且可用于计算IC50值。
Ramos钙流试验
材料：在T150烧瓶中，将Ramos细胞(ATCC #CRL-1596)保持在大约37℃和5% CO2中。培养基：RPMI培养基(Invitrogen #21870-075)，其补充有10%热失活的FBS(Invitrogen #10438-026)和1% Pen/Strep(Invitrogen #15140-122)。试验缓冲液：HBSS(Invitrogen：#14025-092)，其含有40 mM Hepes(Invitrogen #15630-080)，0.1%牛血清白蛋白(BSA)(Sigma #A8577)，2.5mM本尼米德(Invitrogen #P36400)和10 mM葡萄糖(Sigma #G-7528)。该试验使用的其它材料：DMSO(Sigma D8418)，96孔稀释板(聚丙烯)(Corning #3365)，96孔试验板(Corning #3603)，FLIPR钙5试验散装试剂盒(Molecular Devices #R8186)和驴抗人IgM亲合性纯化的Fab2(Jackson ImmunoResearch Laboratories #709-006-073)，FLIPR TETRA机械(Molecular Devices)。
方法：在试验之前大约16-18小时，将细胞播种在培养基中(每mL 5e5个细胞)。在试验的当天，将细胞在1000 rpm下离心5分钟，再悬浮在培养基中，并计数。在常规培养基中，将合适体积的细胞悬液设定在2 x 106个细胞/mL的浓度，并涂覆在试验板中(2 x 105个细胞/孔(100μL/孔))。将10 mL试验缓冲液加入到散装试剂盒的每瓶染料中，由此制备钙5染料的储备溶液。将1 mL染料储备溶液加入到9 mL试验缓冲液中，由此制备2X染料溶液，加入到试验板中(100μL/孔)，并在大约37℃和5% CO2条件下培养大约1小时。在100% DMSO中，将试验化合物或对照物溶解并连续稀释，由此制备DMSO化合物储备溶液。刚好在化合物试验之前，将DMSO化合物储备溶液稀释(1:33)在试验缓冲液中，制备6X化合物储备溶液(2% DMSO)。使用FLIPR Tetra机械，将6X化合物储备溶液转入试验板中(50μL/孔，最终0.33% DMSO)，加入化合物之后，监测可能的钙流大约3.5分钟(激发波长：470/495nm；发射波长：515/575 nm；第一次读数间隔时间：1秒钟，读数的#：60；在分配之前读数的#：10；第二次读数间隔时间：6秒钟，读数的#：30)。将化合物在室温下培养30分钟。在加入到细胞中之前，将1.3 mg/mL抗IgM抗体储备溶液在试验缓冲液中稀释至60μg/mL，由此制备新鲜的6X激发剂溶液。培养化合物之后，FLIPR Tetra机械将6X激发剂溶液转入细胞中(50μL/孔，抗IgM抗体的最终浓度为10μg/mL)，加入抗体之后，监测钙流3.5分钟(激发波长：470/495nm；发射波长：515/575 nm；第一次读数间隔时间：2秒钟，读数的#：60；在分配之前读数的#：10；第二次读数间隔时间：6秒钟，读数的#： 80)。然后，基于抗IGM抗体诱导的钙流的抑制百分比，计算试验化合物的IC50值。
使用下列来测定化合物的Fcγ受体信号抑制的急性体内测定数据：
逆转被动Arthus模型
在第0天，在PBS中，补充OVA，轻轻地摇动，直到形成溶液为止，达到17 mg/mL的浓度。然后，加入2%伊文思蓝溶液(Sigma Aldrich，cat#E2129)，达到两倍体积，OVA的最后浓度为8.5 mg/mL，伊文思蓝染料的最后浓度为1%。将抗OVA抗体(Abazyme)(储备溶液浓度10 mg/mL)解冻，并用PBS制备4 mg/mL溶液。在含有0.02% Tween 80的0.5% HPMC中加入化合物，在28,000 RPM下旋转大约15秒钟，而后至少均化大约2分钟，直到细颗粒悬浮液中没有凝集的化合物为止。称量大鼠，并在预定的时间，基于药物动力学研究所测定的化合物Tmax，给予大鼠化合物。然后，利用5%异氟烷和氧气混合物，使动物置于通常麻醉条件下，并进行剃毛。使用0.5 cc胰岛素注射器，i.d.注射两个位点，1个位点注射100μL的4.0 mg/mL抗OVA抗体，1个位点注射100μL的无菌PBS。为了标明位点，用永不褪色记号笔将每个注射位点画圈。刚好在i.d.注射之后，使用0.5 cc胰岛素注射器，给动物i.v.注射200μL的OVA(10 mg/kg)/1%伊文思蓝混合物。注射后大约4小时，使动物安乐死，通过心脏穿刺进行放血，并将血液放进血浆分离管中。将血样保存在冰上，直到离心为止(在收集后大约2小时之内)。用一次性活检穿孔器(Acuderm Acu-Punch Disposable，12 mm)切掉每个注射位点，切为四块，并放入预先标记的2 mL埃彭道夫管中。将1 mL DMF(99%)加入到每个活检管中，并将它们放置在大约50℃的加热块中大约24小时。培养之后，将100μL的每个样品转入96孔平底板中，并在板读数器上、在620 nm下读数(使用Softmax软件)。对于每个个体动物，如下除去背景：从抗OVA注射位点的OD减去PBS注射位点的OD。在16.1 rcf下，将血浆样品在微量离心机(Eppendorf 5415R)中旋转大约5分钟。为了测定药物水平，将200μL血浆放在1.7 mL埃彭道夫管中，并将管保存在大约-80℃，直到评价为止。
胶原诱导的关节炎(CIA)
将II型胶原(CII)(由牛鼻柱获得)(弹性蛋白产品，cat#CN276)溶解在0.01M AcOH(150μL AcOH，USP等级，J.T.Baker，订单#9522-03，和250 mL Milli Q水)中，得到4mg/mL的浓度。用铝箔覆盖管瓶，并在大约4℃，放在振动器上过夜。用弗氏不完全Treunds佐剂(IFA)(Difco labs，cat#263910)稀释(1:1)该胶原储备溶液，并在玻璃Hamilton luer lock注射器(SGE Syringe Perfection VWR cat# 007230)中制备乳剂，达到2 mg/mL的最后浓度。在麻醉舱中，使用异氟烷(5%)和氧气，将重量大约150 g的雌性Lewis大鼠(Charles River Laboratories)麻醉。在注射期间，使用鼻锥保持麻醉。将大鼠的尾根部位剃毛，在大鼠的尾部，利用三个100μLi.d.注射剂，递送600μg胶原(每组n=9)。利用0.01M AcOH和IFA的1:1乳剂，使阴性对照组免疫(n=6)。在该研究的第6天，利用和免疫一样的方法，将动物强化免疫。首次免疫之后10天，当观察到第一个病征时，开始给予化合物。将化合物配制在惰性赋形剂中，例如0.5% HPMC(Sigma，cat# H3785)/0.02% Tween 80(Sigma，cat# 4780)(在水中)，并且每天口服给药一次或两次，至少给药9天。在第7天，在疾病起始之前，使用水置换式体积描记器(Vgo Basile North America Inc. PA 19473，Model# 7140)，获取基线爪体积。用吸入式麻醉剂(异氟烷)将大鼠轻微麻醉，并将两个后爪浸到体积描记器中，记录爪体积。从免疫之后的第10-18天，一周评价大鼠3次。在免疫之后第18天，在异氟烷麻醉下，通过心脏穿刺将所有大鼠抽血，并采集后爪，使用微CT扫描(SCANCO Medical，Southeastern，PA Model#μCT 40)(18μm的体元大小、400的阈限、sigma-gauss 0.8、载体-gauss 1.0)，评价对骨侵蚀的影响。测定360μm(200个分层)铅直截面(包括爪的跗骨部分)的骨体积和密度。从跖骨的底部至胫骨的顶部，分析360μm的截面，较低的参考点安装在胫骨跖骨的接合处。使用LC/MS，测定血浆的药物接触量。
所有参考文献(包括期刊文章、专利和公开的专利申请)的教导内容以引证的方式将它们的全部内容结合到本文中。
下列实施例的目的是为了说明，不应该认为其限制本发明的范围。
常规合成反应路线
本发明的化合物可以使用反应路线I和II所说明的合成转化方法来制备。起始原料可商购，可以利用本文所描述的方法、文献方法或有机化学领域技术人员熟知的方法来制备。
反应路线I说明了制备本发明的呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺化合物5的方法。在反应路线I中，按照一般方法A中描述的方法，商购的2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶(ArkPharm)1可以与胺2反应(反应路线I，步骤a)，得到被Ra和Rb取代基取代的2-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺3。随后使用一般方法B所描述的Buchwald偶合条件，与伯胺4进行反应(反应路线I，步骤b)，得到呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺5。或者，在加热或者不加热的条件下，该转化可以用2-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺3、伯胺4和酸源(例如TFA、HCl或AcOH)来完成，得到呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺5。胺2和/或4既可以商购、也可以利用本领域技术人员已知的方法制备(参见，例如，Larock，R.C.“Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations，2nd edition”，1999，Wiley-VCH，或下面的一般方法)。如果需要的话，使用本领域技术人员已知的反应(参见，例如，Larock，R.C.[上面的参考文献]或下面的一般方法)，可以利用Ra、Rb和/或R3上的合适官能团，进行任何中间体的进一步功能化，例如，反应路线I中的化合物2、3和/或4和/或呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺化合物5。例如，酰胺或磺酰胺的形成可以通过伯或仲胺与酰基卤或羧酸或者磺酰氯的反应来实现(参见，例如，一般方法D、E.1和E.2)。另外，可以如下制备酰胺：酯至羧酸的皂化反应(参见，例如，一般方法AI)，而后利用上面描述的酰胺形成方法，与伯或仲胺反应。可以将氨基醇环化为氨基甲酸酯(参见，例如，一般方法AL)。可以本领域技术人员已知的许多方法来制备胺。例如，可以将硝基还原成伯胺(参见，例如，一般方法I)。胺可以如下形成：醇转化为甲磺酸酯(参见，例如，一般方法V)，然后其可以被胺直接取代(参见，例如，一般方法U)，或转变为叠氮化物，然后将叠氮化物还原(参见，例如，一般方法F)，提供胺。或者，可以将醇氧化为酮或醛(参见，例如，一般方法P)，然后，用伯或仲胺还原胺化来转化(参见，例如，一般方法H)，得到胺。另外，通过还原，腈可以转变为胺(参见，例如，一般方法AE)。可以由醛获得腈(参见，例如，一般方法AA)。可以由酯的还原(提供醇)来获得醇(参见，例如，一般方法W)。另外，可以通过酮或醛与格氏试剂的反应获得醇(参见，例如WO2010138487，试剂制备5)，或还可以通过用还原剂还原酮或醛来获得(参见，例如WO20110092475，中间体39a，或European Journal of Organic Chemistry 2009，(9)，1372)。携带卤素的芳基或杂芳基可以与芳基或杂芳基硼酸酯或硼酸偶合(参见，例如，一般方法Z)。可以通过烷基化α，将中间体或最终化合物进一步功能化，得到腈(参见，例如，一般方法AF，或Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2010，20(2)，608)或酯(例如α氟化，一般方法X或WO 2008108957)。另外，可以将氨基甲酸酯烷基化(参见，例如，一般方法L)。对于反应路线I，在某些情况下，中间体或在起始原料2和4的合成过程中，可能需要使用例如Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.[参考上面]所描述的那些条件来进行保护。例如，Boc(参见，例如，一般方法O)或Cbz(参见，例如，一般方法O)基团可用于形成保护的胺。杂芳基氮可以用下列保护：Boc(参见，例如，一般方法O)，对甲苯磺酰基(参见，例如，一般方法AJ)，SEM(参见，例如，一般方法N)或THP(参见，例如，一般方法AB)。可以以醚(参见，例如，Journal of Medicinal Chemistry 2008，51(20)，6538或2011，54(3)，869)或甲硅烷基醚(参见，例如，一般方法AH)的形式来保护醇。此外，含有保护的伯或仲胺的化合物5以及中间体2、3和/或4脱保护得到无保护的化合物，可以使用下列条件来进行：例如，Greene，T.W. 和Wuts，P.G.M.“Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Edition”，1999，Wiley-Interscience或一般方法C、G、J、K、S、T、AN或AC所描述的那些条件。例如，可以从保护的胺上除去保护基，例如Boc，得到无保护的胺(参见，例如，一般方法C或实施例#3，步骤E)，然后，脱保护的化合物5可以进一步进行如上所述的反应。另外，使用一般方法AM所描述的条件，环状氨基甲酸酯可以水解，得到氨基醇。此外，含有甲硅烷基保护的醇的化合物5以及中间体2、3和/或4脱保护得到无保护的化合物，可以使用下列条件来进行：例如，Greene，T.W. 和Wuts，P.G.M.[参考上面]或一般方法R所描述的那些条件。在某些情况下，可以按照一般方法Q、AD、AG和AK中描述的方法，同时进行不同性质的多个保护基的脱保护（将其除去）。例如，含有Boc基团和SEM基团的保护的二胺化合物的脱保护，可以使用一般方法Q来进行，得到无保护的二胺(例如，参见实施例#5，步骤E)。
反应路线 I ：
Figure 483115DEST_PATH_IMAGE006
反应路线II说明了制备本发明的4-烷氧基-2-氨基呋喃并[3,2-d]嘧啶化合物8的方法。在反应路线II中，按照一般方法Y中描述的方法，商购的2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶(ArkPharm)1可以与醇6反应(反应路线II，步骤a)，得到被Ra取代基取代的2-氯-4-烷氧基呋喃并[3,2-d]嘧啶7。随后，使用一般方法B所描述的Buchwald偶合条件，与伯胺4进行反应(反应路线II，步骤b)，得到4-烷氧基-2-氨基呋喃并[3,2-d]嘧啶8。醇6和/或胺4既可以商购、也可以利用本领域技术人员已知的方法制备(参见，例如，Larock，R.C.[参考上面]或下面的一般方法)。如果需要的话，使用上面段落中反应路线I所描述的本领域技术人员已知的反应(参见，例如，Larock，R.C.[参考上面]或下面的一般方法)，利用Ra和/或R3上的合适官能团，进行任何中间体(例如，反应路线II中的化合物6、7和/或4)和/或4-烷氧基-2-氨基呋喃并[3,2-d]嘧啶化合物8的进一步功能化。另外，在某些情况下，中间体或在起始原料4和6的合成过程中，可能需要使用例如Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.[参考上面]所描述的那些条件来进行保护(如上面段落中的反应路线I所描述)。
反应路线 II ：
Figure 496070DEST_PATH_IMAGE007
如果需要的话，可以使用本领域技术人员已知的方法，例如手性SFC(例如，一般方法M)、手性制备HPLC或非对映体盐的结晶，将反应路线I和II中的任何手性化合物进行手性分离。
一般方法和实施例
在下面反应路线1-41中，描述了构成本申请所公开的大部分化合物所使用的常规合成反应路线。仅仅为了说明性的目的而提供了这些反应路线，不应该认为其限制本发明的范围。
反应路线 1. 芳基卤与胺的亲核取代 ( 一般方法 A) 。
Figure DEST_PATH_IMAGE008
反应路线 2. 芳基卤与苯胺的 Buchwald 反应 ( 一般方法 B) 。
反应路线 3. 从 N-Boc 胺或杂芳环上除去 Boc 基团 ( 一般方法 C) 。
Figure DEST_PATH_IMAGE010
反应路线 4. 由胺和磺酰氯形成磺酰胺 ( 一般方法 D) 。
Figure 544109DEST_PATH_IMAGE011
反应路线 5. 由胺和酰基卤或酸酐形成酰胺 ( 一般方法 E.1) 。
Figure DEST_PATH_IMAGE012
反应路线 6. 由胺和羧酸形成酰胺 ( 一般方法 E.2) 。
Figure 548974DEST_PATH_IMAGE013
反应路线 7. 叠氮化物还原为胺 ( 一般方法 F) 。
反应路线 8. 从 N- 苄胺上除去苄基 ( 一般方法 G) 。
反应路线 9. 将醛或酮用伯或仲胺还原胺化 ( 一般方法 H) 。
Figure DEST_PATH_IMAGE016
反应路线 10. 硝基还原为胺 ( 一般方法 I) 。
Figure 781427DEST_PATH_IMAGE017
反应路线 11. 从 N-SEM 杂芳环上除去 SEM 基团 ( 一般方法 J) 。
Figure DEST_PATH_IMAGE018
反应路线 12. 从 N-Cbz 胺上除去 Cbz 基团 ( 一般方法 K) 。
Figure 253997DEST_PATH_IMAGE019
反应路线 13. 氨基甲酸酯的烷基化 ( 一般方法 L) 。
Figure DEST_PATH_IMAGE020
反应路线 14. 手性分离 ( 一般方法 M) 。
Figure 180496DEST_PATH_IMAGE021
和
Figure DEST_PATH_IMAGE022
反应路线 15. 制备 N-SEM 杂芳环 ( 一般方法 N) 。
Figure 168043DEST_PATH_IMAGE023
反应路线 16. 由胺和氯甲酸酯或二碳酸酯形成氨基甲酸酯 ( 一般方法 O) 。
Figure DEST_PATH_IMAGE024
反应路线 17. 醇氧化为醛或酮 ( 一般方法 P) 。
反应路线 18. 从 N-Boc 胺或杂芳环上除去 Boc 基团，从 N'-SEM 杂芳环上除去 SEM 基团 ( 一般方法 Q) 。
反应路线 19. 从 O- 甲硅烷基醚上除去甲硅烷基 ( 一般方法 R) 。
Figure 827749DEST_PATH_IMAGE027
反应路线 20. 从 N-2,4- 二甲氧基苄胺上除去 2,4- 二甲氧基苄基 ( 一般方法 S) 。
反应路线 21. 邻苯二甲酰胺水解为胺 ( 一般方法 T) 。
Figure 925150DEST_PATH_IMAGE029
反应路线 22. 用胺亲核试剂取代甲磺酸酯 ( 一般方法 U) 。
Figure DEST_PATH_IMAGE030
反应路线 23. 由醇形成甲磺酸酯 ( 一般方法 V) 。
反应路线 24. 酯还原成为醇 ( 一般方法 W) 。
Figure DEST_PATH_IMAGE032
反应路线 25. 在酯的α位的亲核氟化 ( 一般方法 X) 。
Figure 427992DEST_PATH_IMAGE033
反应路线 26. 用醇亲核取代芳基卤 ( 一般方法 Y) 。
反应路线 27. 芳基或杂芳基卤与芳基或杂芳基硼酸或硼酸酯的 Suzuki 反应 ( 一般方法 Z) 。
反应路线 28. 醛转化为腈 ( 一般方法 AA) 。
Figure DEST_PATH_IMAGE036
反应路线 29. 形成 N-THP 杂芳环 ( 一般方法 AB) 。
Figure 190727DEST_PATH_IMAGE037
反应路线 30. 从 N-THP 杂芳环上除去 THP 基团 ( 一般方法 AC) 。
Figure DEST_PATH_IMAGE038
反应路线 31. 从 N-Boc 胺或杂芳环上除去 Boc 基团，从 O- 甲硅烷基醚上除去甲硅烷基 ( 一般方法 AD) 。
Figure 903599DEST_PATH_IMAGE039
反应路线 32. 腈还原为胺 ( 一般方法 AE) 。
Figure DEST_PATH_IMAGE040
反应路线 33. 腈的α位烷基化 ( 一般方法 AF) 。
Figure 532027DEST_PATH_IMAGE041
反应路线 34. 从 N-Boc 胺或杂芳环上除去 Boc 基团，从 N'- 酰基胺上除去酰基 ( 一般方法 AG) 。
Figure DEST_PATH_IMAGE042
反应路线 35. 形成 O- 甲硅烷基醚 ( 一般方法 AH) 。
Figure 833695DEST_PATH_IMAGE043
反应路线 36. 酯水解为羧酸 ( 一般方法 AI) 。
Figure DEST_PATH_IMAGE044
反应路线 37. 形成 N- 甲苯磺酰基杂芳环 ( 一般方法 AJ) 。
反应路线 38. 从 N-Boc 胺或杂芳环上除去 Boc 基团，从 N'- 甲苯磺酰基杂芳环上除去甲苯磺酰基 ( 一般方法 AK) 。
Figure DEST_PATH_IMAGE046
反应路线 39. 由氨基醇形成环状氨基甲酸酯 ( 一般方法 AL) 。
Figure 955290DEST_PATH_IMAGE047
反应路线 40. 环状氨基甲酸酯水解成为氨基醇 ( 一般方法 AM) 。
Figure DEST_PATH_IMAGE048
反应路线 41. 从二苯甲酮缩亚胺（ benzophenone imine ）上除去二苯基亚甲基（ benzylidine ） ( 一般方法 AN) 。
Figure 138140DEST_PATH_IMAGE049
一般方法的列表
一般方法A：芳基卤与胺的亲核取代
一般方法B：芳基卤与苯胺的Buchwald反应
一般方法C：从N-Boc胺或杂芳环上除去Boc基团
一般方法D：由胺和磺酰氯形成磺酰胺
一般方法E.1：由胺和酰基卤或酸酐形成酰胺
一般方法E.2：由胺和羧酸形成酰胺
一般方法F：叠氮化物还原为胺
一般方法G：从N-苄胺上除去苄基
一般方法H：将醛或酮用伯或仲胺还原胺化
一般方法I：硝基还原为胺
一般方法J：从N-SEM杂芳环上除去SEM基团
一般方法K：从N-Cbz胺上除去Cbz基团
一般方法L：氨基甲酸酯的烷基化
一般方法M：手性分离
一般方法N：制备N-SEM杂芳环
一般方法O：由胺和氯甲酸酯或二碳酸酯形成氨基甲酸酯
一般方法P：醇氧化为醛或酮
一般方法Q：从N-Boc胺或杂芳环上除去Boc基团，从N'-SEM杂芳环上除去SEM基团
一般方法R：从O-甲硅烷基醚上除去甲硅烷基
一般方法S：从N-2,4-二甲氧基苄胺上除去2,4-二甲氧基苄基
一般方法T：邻苯二甲酰胺水解为胺
一般方法U：用胺亲核试剂取代甲磺酸酯
一般方法V：由醇形成甲磺酸酯
一般方法W：酯还原成为醇
一般方法X：在酯的α-位的亲核氟化
一般方法Y：用醇亲核取代芳基卤
一般方法Z：芳基或杂芳基卤与芳基或杂芳基硼酸或硼酸酯的Suzuki反应
一般方法AA：醛转化为腈
一般方法AB：形成N-THP杂芳环
一般方法AC：从N-THP杂芳环上除去THP基团
一般方法AD：从N-Boc胺或杂芳环上除去Boc基团，从O-甲硅烷基醚上除去甲硅烷基
一般方法AE：腈还原为胺
一般方法AF：腈的α烷基化
一般方法AG：从N-Boc胺或杂芳环上除去Boc基团，从N'-酰基胺上除去酰基
一般方法AH：形成O-甲硅烷基醚
一般方法AI：酯水解为羧酸
一般方法AJ：形成N-甲苯磺酰基杂芳环
一般方法AK：从N-Boc胺或杂芳环上除去Boc基团，从N'-甲苯磺酰基杂芳环上除去甲苯磺酰基
一般方法AL：由氨基醇形成环状氨基甲酸酯
一般方法AM：环状氨基甲酸酯水解为氨基醇
一般方法AN：从二苯甲酮缩亚胺上除去二苯基亚甲基。
下列实施例按照其制备中使用的最终一般方法来排序。通过在名称后面的括号中顺序列出的一般方法(字母代码)，详述任何新的中间体的合成路线，以及其它反应物或试剂，视情况而定。下面使用实施例#C.1作为非限制性实例，给出了该方案的工作实施例。实施例#C.1是4-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺双乙酸盐，其是使用一般方法C、由(1-(2-(4-氨磺酰基苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯制备的，如反应路线A所示。
反应路线 A
Figure DEST_PATH_IMAGE050
如反应路线B所示，制备实施例#C.1的前体物(1-(2-(4-氨磺酰基苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯。按照一般方法A给出的条件，2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶[Ark Pharm]和哌啶-4-基甲基氨基甲酸叔丁基酯[Astatech]反应，得到(1-(2-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯。然后，使用一般方法B所描述的条件，该中间体与4-氨基苯磺酰胺反应，得到实施例#C.1的前体物。将上面制备和实施例部分中详述的反应顺序转变为：“使用A、由2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶[ArkPharm]与哌啶-4-基甲基氨基甲酸叔丁酯[Astatech]制备和使用B、与4-氨基苯磺酰胺反应制备”。
反应路线 B
Figure 91053DEST_PATH_IMAGE051
分析方法
分析数据包括在下面的方法、一般方法的实例或实施例的表中。除非另作说明，否则，在Varian Mercury Plus 400 MHz、Varian Inova 600 MHz仪器、Varian Inova 500 MHz、Bruker AVIII 400或Bruker AVIII 300 MHz仪器上收集1H NMR数据，以百万分之一(ppm)列出化学位移。LC/MS和HPLC数据参考LC/MS和HPLC的条件表，使用小写字母的方法编码提供于表2中。
表 2. LC/MS 和 HPLC 方法
Figure DEST_PATH_IMAGE052
Figure DEST_PATH_IMAGE054
Figure 870845DEST_PATH_IMAGE055
。
表 3. 手性分离方法
Figure DEST_PATH_IMAGE056
。
一般纯化方法
对于一般方法，可以利用本领域技术人员已知的任何技术或联用技术来纯化最终化合物。一些未限制性实例包括：柱色谱：具有固相(即硅胶，氧化铝，等等)和洗脱目标化合物的溶剂(或溶剂的联用形式)(即己烷，庚烷，EtOAc，DCM，MeOH，EtOH，MeCN，水，等等)；制备TLC：具有固相(即硅胶，氧化铝，等等)和洗脱目标化合物的溶剂(或溶剂的联用形式)(即己烷，庚烷，EtOAc，DCM，MeOH，EtOH，MeCN，水，等等)；反相HPLC(一些非限制性条件参见表2)；用合适的溶剂(即MeOH，EtOH，IPA，EtOAc，甲苯，等等)或溶剂的联用形式(即EtOAc/庚烷，EtOAc/MeOH，等等)重结晶；手性LC，其具有固相和洗脱目标化合物的合适的溶剂(即EtOH/庚烷，MeOH/庚烷，IPA/庚烷，等等，有或者没有调节剂，例如二乙胺，TFA，等等)；手性SFC，其具有固相和CO2以及合适的调节剂(即MeOH，EtOH，IPA，有或者没有其它调节剂，例如二乙胺，TFA，等等)；从溶剂的联用形式(即DMF/水，DMSO/DCM，EtOAc/庚烷，等等)中沉淀；与合适的溶剂(即EtOAc，DCM，MeCN，MeOH，EtOH，IPA，PrOH，等等)一起研磨；提取：将化合物溶解在液体中，用合适的不混溶液体(即DCM/水，EtOAc/水，DCM/饱和NaHCO3，EtOAc/饱和NaHCO3，DCM/10% HCl水溶液，EtOAc/10% HCl水溶液，等等)洗涤；蒸馏(即简单蒸馏、分级蒸馏、Kugelrohr蒸馏，等等)；气相色谱，使用合适的温度、载气和流速；在合适的温度与压力下升华；通过介质(即Florosil®，氧化铝，Celite®，硅胶，等等)过滤，使用溶剂(即庚烷，己烷，EtOAc，DCM，MeOH，等等)或溶剂的联用形式；与固体载体(基于树脂的固体载体，即离子交换)或不与固体载体形成盐。这些技术的一些说明可以在以下文献中得到：Gordon, A. J. 和Ford, R. A. “The Chemist’s Companion”, 1972; Palleros, D. R. “Experimental Organic Chemistry”, 2000; Still, W. C., Kahn, M. 和Mitra, A. J. Org. Chem. . 1978, 43, 2923; Yan, B. “Analysis and Purification Methods in Combinatorial Chemistry” 2003; Harwood, L. M., Moody, C. J. 和Percy, J. M. “Experimental Organic Chemistry: Standard and Microscale, 2nd Edition”, 1999; Stichlmair, J. G. 和Fair, J. R. “Distillation; Principles and Practices” 1998; Beesley T. E. 和Scott, R. P. W. “Chiral Chromatography”, 1999; Landgrebe, J. A. “Theory and Practice in the Organic Laboratory, 4th Edition”, 1993; Skoog, D. A. 和Leary, J. J. “Principles of Instrumental Analysis, 4th Edition” 1992; Subramanian, G. “Chiral Separation Techniques 3rd Edition” 2007; Kazakevich, Y. 和Lobrutto, R. “HPLC for Pharmaceutical Scientists” 2007。通过下列任何一个一般方法制备的最终或中间体化合物，可以任选使用一或多种上面描述的纯化方法进行纯化。
制备和实施例
下列是每个一般方法中使用的一般合成方法，并且包括使用指定的一般方法合成的化合物的实例。本文注释的具体条件和试剂不限制本发明的范围，提供它们仅仅是为了说明性的目的。从Sigma-Aldrich(包括Fluka和Discovery CPR)商购所有起始原料，除非在化学名称后面另作说明。按照商品瓶上的名称得到试剂/反应物名称，或利用IUPAC惯例、CambridgeSoft® ChemDraw Ultra 9.0.7、CambridgeSoft® Chemistry E-Notebook 9.0.127或AutoNom 2000形成名称。称为盐(例如盐酸盐、乙酸盐)的化合物可以含有一个摩尔当量以上的盐。
制备 #1. 6- 氨基 -1,2- 苯并异噻唑 -3(2H)- 酮 -1,1- 二氧化物
Figure 857387DEST_PATH_IMAGE057
步骤 A ： 5- 硝基 -2- 甲基 - 苯磺酰基氯
Figure DEST_PATH_IMAGE058
在冰冷却下，在大约30分钟内，将氯磺酸(50 mL，750 mmol)逐滴加入到对硝基甲苯(13.7 g，100 mmol)的CHCl3(50 mL)溶液中。加入之后，将该混合物回流大约6小时，冷却，将该混合物倒入冰水(500 mL)中，用CHCl3(3 x 300 mL)提取。将CHCl3层用水(2 x 200 mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发CHCl3，得到5-硝基-2-甲基-苯磺酰基氯(18.4 g，78%)：1H NMR(DMSO-d 6)δ: 8.92(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.46(dd, J=2.4 Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 2.92(s, 3H)。
步骤 B ： 2- 甲基 -5- 硝基苯磺酰胺
Figure 868068DEST_PATH_IMAGE059
在氮气氛围中，将2-甲基-5-硝基苯磺酰氯(10.0 g，43.7 mmol)和Et2O(300 mL)的溶液冷却至大约0℃，并浓缩。加入NH4OH(40 mL)。搅拌大约42小时之后，过滤该混合物，而后用DCM(600 mL)稀释。分离有机层，用MgSO4干燥。然后将该溶液减压浓缩，得到2-甲基-5-硝基苯磺酰胺(9.2 g，100%)。1H NMR(DMSO-d 6)δ: 8.60(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.34(dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.77(br s, 2H), 7.70(d, J=8.4 Hz, 1H), 2.71(s, 3H)。
步骤 C ： 6- 硝基 -1,1- 二氧代 -1,2- 二氢 -1 λ *6*- 苯并 [d] 异噻唑 -3- 酮
Figure DEST_PATH_IMAGE060
向CrO3(20.8 g，208 mmol)水(150 mL)溶液中慢慢地加入浓硫酸(190 mL)。向得到的混合物中加入2-甲基-5-硝基苯磺酰胺(10.0 g，46.3 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌大约42小时。将该混合物过滤，并将滤饼用水(100 mL)洗涤。将固体溶于10% NaHCO3水溶液中，过滤，并用2N HCl将滤液酸化(pH=1)。过滤收集沉淀，用水(2 x 50 mL)洗涤，提供6-硝基-1,1-二氧代-1,2-二氢-1λ*6*-苯并[d]异噻唑-3-酮(7.2 g，68%)。1H NMR(DMSO-d 6)δ: 8.42-8.53(m, 2H), 8.00(s, 1H), 3.70(br s, 1H)。
步骤 D ： 6- 氨基 -1,2- 苯并异噻唑 -3(2H)- 酮 -1,1- 二氧化物
Figure 898341DEST_PATH_IMAGE061
在大约0℃，向6-硝基-1,1-二氧代-1,2-二氢-1λ*6*-苯并[d]异噻唑-3-酮(11.4 g，50.0 mmol)和环己烯(25.4 mL，250 mmol)的EtOH(100 mL)溶液中加入5% Pd-C(35 g)。在搅拌下，将该混合物回流过夜，而后冷却至室温，通过Celite®过滤若干次，直到滤液清澈为止。将滤液减压浓缩。将该物质溶于饱和NaHCO3水溶液(200 mL)中，过滤，向滤液中加入浓盐酸(pH=7)。过滤收集沉淀，用水(2 x 50 mL)洗涤，提供6-氨基-l,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1,1-二氧化物(8.0 g，68%)。1H NMR(DMSO-d 6)δ: 7.61(s, 1H), 7.59(s, 1H), 6.95(d, J=2.0 Hz, 2H), 6.91(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.89(d, J=2.0 Hz, 1H)。
制备 #2. 1,1- 二氧代 -2,3- 二氢 -1H-1 λ *6*- 苯并 [d] 异噻唑 -6- 基胺
Figure DEST_PATH_IMAGE062
用大约30分钟，向6-氨基-l,2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1,1-二氧化物(7.0 g，35 mmol，制备#1)的浓HCl(80 mL)溶液中分几部分加入锌粉(19.0 g，292 mmol)，同时保持温度低于大约70℃。将该混合物在室温下搅拌大约3小时。用饱和NaHCO3水溶液(50 mL)碱化该混合物，然后用固体NaHCO3碱化(pH=7)。将该混合物加入到EtOAc(100 mL)中，过滤，并用EtOAc(3 x 150 mL)提取滤液。合并有机相，用盐水(3 x 150 mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到固体。将过滤的残余物与EtOAc(2 x 200 mL)一起研磨，过滤。合并有机相，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到固体。将所有的固体溶于MeOH中，合并，而后浓缩，得到1,1-二氧代-2,3-二氢-1H-1λ*6*-苯并[d]异噻唑-6-基胺(5.7 g，88%)。1H NMR(DMSO-d 6)δ 7.54(s, 1H), 7.14(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.83(dd, J=2.5, 2.0 Hz, 1H), 6.79(d, J=1.5 Hz, 1H), 5.81(s, 2H), 4.18(s, 2H)。
制备 #3. 4- 氨基 -N- 丙基苯甲酰胺
Figure 306057DEST_PATH_IMAGE063
将4-硝基-N-丙基苯甲酰胺(3.31 g，15.9 mmol)溶于EtOAc(125 mL)和EtOH(125 mL)中，使其通过H-Cube®(1 mL/min，配备有10% Pd/C催化剂（catcart）(ThalesNano)，充满氢气，温度调整到大约50℃)。除去溶剂，并将固体在真空烘箱中(设置在大约50℃)干燥过夜，提供4-氨基-N-丙基苯甲酰胺(2.58 g，91%)。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.93(t, J=5.48 Hz, 1H); 7.54(d, J=8.57 Hz, 2H); 6.51(d, J=8.67 Hz, 2H)5.54(br s, 2H)3.13(m, 2H)1.47(六重峰, J=7.29 Hz, 2H)0.85(t, J=8.49 Hz, 3H)。
制备 #4 ： 4-( 氨基甲基 )-4- 氰基哌啶 -1- 甲酸苄基酯
Figure DEST_PATH_IMAGE064
在大约-78℃，通过注射器逐滴向4-氰基哌啶-1-甲酸苄基酯(1.0 g，4.0 mmol，Oakwood)的THF(50 mL)混合物中加入LiHMDS(1.0 M溶液，在THF中，6.14 mL，6.14 mmol)。搅拌该混合物大约1小时。以一份形式加入多聚甲醛(0.25 g，8.2 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩该混合物，并将残余物用制备TLC纯化(1:1 EtOAc/石油醚)，得到4-氰基-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯(0.45 g，35%)。LC/MS(表2，方法k)Rt=0.60 min; MS m/z: 274(M+H)+。
制备 #5 ： 2- 氯 -4-( 环丙基乙炔基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 79978DEST_PATH_IMAGE065
向烧瓶中加入在THF(1.2 mL)和TEA(1.764 mL)中的2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶(0.30 g，1.6 mmol，arkpharm)、PPh3(0.008 g，0.03 mmol)。使将该混合物处于真空条件下，用氮气吹扫三次，然后加入Pd(PPh3)2Cl2(0.011 g，0.016 mmol)和CuI(0.006 g，0.03 mmol)。使该混合物处于真空条件下，用氮气吹扫三次，而后加入乙炔基环丙烷(0.161 mL，1.905 mmol)。使该混合物处于真空条件下，用氮气吹扫，而后将该混合物在室温下搅拌大约18小时。将该混合物过滤，并将滤饼用EtOAc(3 x 20 mL)洗涤。减压浓缩滤液，并使残余物沉积在硅胶上，用柱色谱纯化(12 g硅胶，0至30% EtOAc/庚烷)，得到2-氯-4-(环丙基乙炔基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(0.090 g，26%)。LC/MS(表2，方法c)Rt=2.11 min; MS m/z 219(M+H)+。
制备 #6 ： 6- 硝基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲唑 -3- 甲酸甲酯
Figure DEST_PATH_IMAGE066
在氮气氛围中，将6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-甲醛(1.72 g，5.35 mmol，制备#N.1)加入到2-甲基-2-丁烯(2.0M，在THF中，26.8 mL，53.5 mmol)和t-BuOH(48.2 mL)的溶液中。加入磷酸二氢钠(3.35 g，27.9 mmol)和亚氯酸钠(1.50 g，16.6 mmol)水(16.1 mL)溶液，并将该混合物在室温搅拌大约3小时。将该混合物减压浓缩。加入DCM(50 mL)和1N HCl水溶液(20 mL)，并分离各层。用DCM(15 mL)提取水层。将合并的有机层用盐水(10 mL)洗涤，用Na2CO3干燥，过滤，真空浓缩。将固体溶于THF(64.3 mL)和MeOH(16.1 mL)的混合物中。滴加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2M，在Et2O中，4.01 mL，8.03 mmol)。大约2小时之后，加入AcOH(1 mL)，并将该混合物搅拌大约14小时。将该混合物减压浓缩。加入DCM(100 mL)，并将该混合物用饱和NaHCO3水溶液(25 mL)洗涤，分离各层。将有机层用盐水(10 mL)洗涤，用Na2CO3干燥，过滤，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(80 g硅胶)，用10至20% EtOAc/庚烷洗脱，提供6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1.66 g，88%)。LC/MS(表2，方法c)R t =2.99 min.; MS m/z: 352(M+H)+, 369(M+H2O)+。
一般方法 A ：芳基卤与胺的亲核取代
向芳基卤和合适有机溶剂(例如1,4-二噁烷，DME，正丁醇，THF或DMF，优选1,4-二噁烷)的溶液中加入胺(1至5当量，优选1当量)和碱(例如TEA，DIEA，K2CO3，优选TEA；1至5当量，优选1当量)。将得到的混合物在大约20至150℃(优选大约25℃)搅拌大约1小时至24小时(优选大约4至16小时)。任选真空或处于热氮气流条件下浓缩该混合物，得到中间体或目标化合物，或任选通过介质(例如SiCO3或Celite®)过滤，将介质用合适的溶剂(例如EtOAc，1,4-二噁烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，EtOH，DMSO，1:1 MeOH/DMSO，2:1 MeOH/DMSO)冲洗，而后任选真空或处于热氮气流条件下浓缩，得到目标化合物。
一般方法 A 的实例
制备 #A.1 ： 2- 氯 -N- 环丙基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 胺
Figure 945166DEST_PATH_IMAGE067
向管瓶中加入2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶(0.50 g，2.6 mmol，Ark Pharm)、TEA(0.369 mL，2.65 mmol)、1,4-二噁烷(20 mL)和环丙胺(0.186 mL，2.65 mmol)。将该混合物在室温下搅拌大约5小时，而后通过5.0 g SiCO3 SPE柱(洗脱液MeOH)，并减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物，使用0至50% EtOAc/己烷的梯度，得到2-氯-N-环丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(0.5 g，90%)。1H NMR(CDCl3): δ 7.77(s, 1H); 6.80(s, 1H), 5.51(s, 1H)3.07(m, 1H)0.96(q, J=5 Hz, 15 Hz, 2H)0.70,(q, J=5 Hz, 15 Hz, 2H)。
一般方法 B ：芳基卤与苯胺的 Buchwald 反应
将芳基卤(1.0当量)、苯胺(1至2.2当量，优选1至1.2当量)、钯催化剂(例如Pd2dba3，Pd(OAc)2，优选Pd2dba3，0.01至1.0当量，优选0.04至0.1当量)、配体(例如X-phos，Xanthphos或叔丁基-X-phos，优选叔丁基-X-phos或X-Phos，0.01至2.0当量，优选0.04至0.1当量)和碱(例如K2CO3，Na2CO3，Cs2CO3，K3PO4，NaOt-Bu，KOt-Bu，KOAc，KOH，优选K2CO3；1至5当量，优选1至3当量)的混合物加入到溶剂(例如1,4-二噁烷，t-BuOH，优选t-BuOH)中。在惰性气氛(例如氮气或氩气，优选氮气)下，将该混合物脱气，在大约80至100℃(优选大约85至95℃)常规加热大约2至24小时(优选大约16小时)。将该混合物冷却至室温。任选通过介质(例如硅胶或Celite®)过滤该混合物，将介质用合适的溶剂(例如EtOAc，1,4-二噁烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，EtOH，DMSO，1:1 MeOH/DMSO或2:1 MeOH/DMSO，优选MeOH/DMSO)冲洗，而后任选真空或处于热氮气流条件下浓缩滤液，得到残余物。
一般方法 B 的实例
实施例 #B.1 ： N2-(3- 氯 -4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-N4- 环丙基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2,4- 二胺
Figure DEST_PATH_IMAGE068
向管瓶中加入2-氯-N-环丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(0.099 g，0.476 mmol，制备#A.1)、3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(0.118 g，0.523 mmol，Art-Chem)、X-Phos(0.0136 g，0.029 mmol)、K2CO3(0.079 g，0.571 mmol)和Pd2dba3(0.026 g，0.029 mmol)。然后加入 t-BuOH(2 mL) ，并将管密封。将该管排气，使用氮气吹扫(3x)，并在大约85℃搅拌过夜。过滤该混合物，用EtOAc洗涤滤垫，而后真空除去溶剂。将粗品加入到硅胶柱上，用MeOH/DCM(2%至10%)洗脱。用制备反相HPLC进一步纯化样品(表2，方法b)。将收集的馏分溶于DCM(10 mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(10 mL)洗涤，使用Biotage相分离柱进行分离。浓缩滤液，提供N2-(3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N4-环丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(0.082 g，43%)。LC/MS(表2，方法a)Rt=1.04 min; MS m/z 399.2(M+H)+。Syk IC50=B
表 B.1 ：使用一般方法 B 、由苯胺与 2- 氯 -N- 环丙基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 胺 ( 制备 #A.1) 制备的实施例
Figure 897073DEST_PATH_IMAGE069
Figure DEST_PATH_IMAGE070
。
表 B.2 ：使用一般方法 B 、由杂芳基氯与 4- 氨基苯磺酰胺制备的实施例
Figure 542818DEST_PATH_IMAGE071
Figure 109977DEST_PATH_IMAGE073
。
表 B.3 ：使用一般方法 B 、由杂芳基氯与 4-( 甲磺酰基 ) 苯胺 [Oakwood] 制备的实施例
Figure DEST_PATH_IMAGE074
。
表 B.4 ：使用一般方法 B 、由苯胺与 2- 氯 -N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 胺 ( 使用一般方法 A 与 2,2,2- 三氟乙胺制备 ) 制备的实施例
Figure 157568DEST_PATH_IMAGE075
。
表 B.5 ：使用一般方法 B 、由杂芳基氯与苯胺制备的实施例
Figure DEST_PATH_IMAGE076
Figure 280376DEST_PATH_IMAGE077
Figure 413417DEST_PATH_IMAGE079
Figure DEST_PATH_IMAGE080
Figure 778408DEST_PATH_IMAGE081
Figure DEST_PATH_IMAGE082
Figure 680505DEST_PATH_IMAGE083
Figure 974214DEST_PATH_IMAGE085
Figure DEST_PATH_IMAGE086
Figure 328972DEST_PATH_IMAGE087
Figure DEST_PATH_IMAGE088
Figure DEST_PATH_IMAGE090
Figure 191940DEST_PATH_IMAGE091
Figure DEST_PATH_IMAGE092
Figure DEST_PATH_IMAGE094
Figure 764184DEST_PATH_IMAGE095
Figure DEST_PATH_IMAGE096
Figure 221710DEST_PATH_IMAGE097
Figure DEST_PATH_IMAGE098
Figure 82088DEST_PATH_IMAGE099
Figure DEST_PATH_IMAGE100
Figure 232447DEST_PATH_IMAGE101
Figure DEST_PATH_IMAGE102
Figure DEST_PATH_IMAGE104
Figure 573746DEST_PATH_IMAGE105
Figure 977046DEST_PATH_IMAGE107
。
一般方法 C ：从 N-Boc 胺或杂芳环上除去 Boc 基团
向N-Boc胺或杂芳环(1当量)的有机溶剂(例如DCM，DCE，1,4-二噁烷或MeOH，优选DCM或1,4-二噁烷)溶液中加入酸(例如TFA或HCl，优选TFA；2至35当量，优选15至25当量)。将该混合物在大约0至100℃(优选大约20至60℃)搅拌大约1至24小时(优选大约1至6小时)。任选，可以加入额外的酸(2至35当量，优选20至25当量)，并将该混合物在大约0至100℃(优选大约15至60℃)搅拌大约1至24小时(优选大约1至6小时)。如果固体存在于该混合物中，则可以任选过滤该混合物，并将固体用有机溶剂(例如1,4-二噁烷或Et2O)洗涤。然后，任选将得到的固体减压干燥，得到目标化合物。或者，可以任选真空浓缩该混合物，得到最终化合物。或者，任选通过介质(例如硅胶或Celite®)过滤该混合物，将其用合适的溶剂(例如EtOAc，1,4-二噁烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，EtOH)冲洗，而后任选真空浓缩，得到残余物。可以任选将残余物或溶液在水和有机溶剂(例如EtOAc、Et2O或DCM)之间分配。分离有机层，并且可以任选用水和/或含酸(例如HCl、AcOH或NH4Cl)水溶液和/或含碱(例如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)水溶液和/或含有无机盐(例如NaCl、Na2SO3或Na2S2O3)的水溶液洗涤(没有具体顺序)。然后，可以任选用干燥剂(例如无水MgSO4或Na2SO4)干燥有机溶液，过滤，真空浓缩，得到目标化合物。
一般方法 C 的实例
实施例 #C.1 ： 4-(4-(4-( 氨基甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基氨基 ) 苯磺酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE108
向含有(1-(2-(4-氨磺酰基苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(0.215 g，0.428 mmol，使用A、由2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶[ArkPharm]与4-(叔丁氧基羰基氨甲基)哌啶[Tyger]和B与4-氨基苯磺酰胺制备)的烧瓶中慢慢地加入20% TFA/DCM(3 mL)溶液。将该混合物在室温下搅拌大约4小时。真空除去溶剂，并将残余物用反相制备HPLC纯化(表2，方法b)，提供4-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺(0.142 g，63%)：LC/MS(表2，方法a)Rt=0.20 min; MS m/z 403.2(M+H)+。Syk IC50=A。
表 C.1 ：使用一般方法 C 、从 N-Boc 保护的胺或杂芳环上除去 Boc 保护基的实施例
Figure 541714DEST_PATH_IMAGE109
Figure DEST_PATH_IMAGE110
Figure 358360DEST_PATH_IMAGE111
Figure DEST_PATH_IMAGE112
Figure 908421DEST_PATH_IMAGE113
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Figure DEST_PATH_IMAGE116
Figure 235552DEST_PATH_IMAGE117
Figure DEST_PATH_IMAGE118
Figure 273915DEST_PATH_IMAGE119
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Figure DEST_PATH_IMAGE128
Figure DEST_PATH_IMAGE130
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Figure DEST_PATH_IMAGE132
Figure 729670DEST_PATH_IMAGE133
Figure 257473DEST_PATH_IMAGE135
Figure DEST_PATH_IMAGE136
Figure 202295DEST_PATH_IMAGE137
Figure DEST_PATH_IMAGE138
Figure 367828DEST_PATH_IMAGE139
Figure DEST_PATH_IMAGE140
。
一般方法 D ：由胺和磺酰氯形成磺酰胺
向烧瓶中加入胺(1.0当量)(任选盐酸盐形式)、溶剂或溶剂的混合物(DCM，DCE，EtOAc，THF，1,4-二噁烷或DME，优选1:1吡啶/DCM)和磺酰氯(0.9至2.0当量，优选1.0至1.25当量)。将该混合物在大约0至80℃(优选大约15至35℃)搅拌大约1小时至16小时(优选5至16小时)。任选将该混合物真空浓缩，得到残余物形式的目标化合物。可以任选将残余物或溶液在水和有机溶剂(例如EtOAc、Et2O或DCM)之间分配。分离有机层，并且可以任选用水和/或含酸(例如HCl、AcOH或NH4Cl)水溶液和/或含碱(例如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)水溶液和/或含有无机盐(例如NaCl、Na2SO3或Na2S2O3)的水溶液洗涤(没有具体顺序)。然后，可以任选用干燥剂(例如无水MgSO4或Na2SO4)干燥有机溶液，过滤，真空浓缩，得到目标化合物。
一般方法 D 的实例
制备 #D.1 ： 2- 氯 -4-(4-( 甲磺酰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
Figure 310376DEST_PATH_IMAGE141
向烧瓶中加入2-氯-4-(哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶盐酸盐(0.325 g，1.18 mmol，使用A、由2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶[Ark Pharm]与哌嗪制备)、DCM(7 mL)、吡啶(7.00 mL)和MsCl(0.101 mL，1.29 mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物加热至大约35℃，并搅拌大约5小时。真空除去溶剂，并将残余物溶于DCM(20 mL)中。用水(大约20 mL)和饱和NaHCO3水溶液(大约20 mL)洗涤有机物，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物，使用EtOAc/己烷(50至75%)的梯度进行洗脱，得到2-氯-4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶(0.162 g，43%)：LC/MS(表2，方法a)Rt=1.11 min; MS m/z 317.2(M+H)+。
一般方法 E.1 ：由胺和酰基卤或酸酐形成酰胺
向胺(1当量)(任选盐酸盐形式)的有机溶剂(例如DCM，DCE，DMF，DMA，NMP，THF，Et2O或1,4-二噁烷，优选DMF或DCM)溶液中加入碱(例如TEA，DIEA或吡啶；1至4当量，优选TEA，1至1.5当量)和酰基卤或酸酐(1至4当量，优选1至2.5当量)。将该混合物在大约10至60℃(优选大约25至50℃)搅拌大约5分钟至20小时(优选大约18小时)。任选用AcOH中和该混合物。任选真空浓缩该混合物，得到最终化合物。任选通过介质(例如硅胶或Celite®)过滤该混合物，将其用合适的溶剂(例如EtOAc，1,4-二噁烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，EtOH)冲洗，而后任选真空浓缩，得到残余物。可以任选将残余物或溶液在水和有机溶剂(例如EtOAc、Et2O或DCM)之间分配。分离有机层，并且可以任选用水和/或含酸(例如HCl、AcOH或NH4Cl)水溶液和/或含碱(例如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)水溶液和/或含有无机盐(例如NaCl、Na2SO3或Na2S2O3)的水溶液洗涤(没有具体顺序)。然后，可以任选用干燥剂(例如无水MgSO4或Na2SO4)干燥有机溶液，过滤，真空浓缩，得到目标化合物。
一般方法 E.1 的实例
制备 #E.1.1 ： 1-(4-(2- 氯呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙酮
Figure DEST_PATH_IMAGE142
向烧瓶中加入2-氯-4-(哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶盐酸盐(0.325 g，1.18 mmol，使用A、由2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶[Ark Pharm]与哌嗪制备)、DMF(10 mL)、TEA(0.543 mL，3.90 mmol)和乙酰氯(0.185 mL，2.60 mmol)。将该混合物加热至大约35℃，并搅拌过夜。将该混合物冷却至室温，并用DCM(50 mL)稀释。将有机层用水(50 mL)、饱和NaHCO3水溶液(50 mL)和盐水(50 mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，在真空烘箱中、在大约40℃干燥，得到1-(4-(2-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮(0.214 g，64%)：LC/MS(表2，方法a)Rt=1.04 min; MS m/z 281.4(M+H)+。
表 E.1.1 ：使用一般方法 E 、由胺和乙酰氯制备的实施例
Figure 810628DEST_PATH_IMAGE143
。
一般方法 E.2 ：由胺和羧酸形成酰胺
向烧瓶中加入(没有具体顺序)羧酸或羧酸盐(1至5当量，优选1.1至1.5当量)、胺(1至5当量，优选1至1.5当量)、有机溶剂(例如DCM，DCE，THF，或1,4-二噁烷，优选DCM)、肽偶合试剂(例如BOP-Cl，IBCF，HATU，DCI或EDC•HCl，优选HATU；1至10当量，优选1至2当量)、碱(例如TEA，DIEA，吡啶或DIEA，优选DIEA；1至20当量，优选1至5当量)和任选的HOBt(0至5当量，优选0至1当量)。然后，将该混合物在大约10至60℃(优选大约25至50℃)搅拌大约15分钟至48小时(优选大约15分钟至24小时)。为了促使反应完成，任选，可以加入额外量的上述试剂。任选真空浓缩该混合物，得到目标化合物。任选通过介质(例如硅胶或Celite®)过滤该混合物，将其用合适的溶剂(例如EtOAc，1,4-二噁烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，EtOH)冲洗，而后任选真空浓缩，得到残余物。可以任选将残余物或溶液在水和有机溶剂(例如EtOAc、Et2O或DCM)之间分配。分离有机层，并且可以任选用水和/或含酸(例如HCl、AcOH或NH4Cl)水溶液和/或含碱(例如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)水溶液和/或含有无机盐(例如NaCl、Na2SO3或Na2S2O3)的水溶液洗涤(没有具体顺序)。然后，可以任选用干燥剂(例如无水MgSO4或Na2SO4)干燥有机溶液，过滤，真空浓缩，得到目标化合物。
一般方法 E.2 的实例：
实施例 #E.2.1 ： N- 环丙基 -6-(4-( 环丙基氨基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基氨基 )-1H- 吲唑 -3- 甲酰胺
将6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吲唑-3-甲酸(0.13 g，0.37 mmol，[使用I、由6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯[WO 2010/027500，171页，中间体83步骤A]、B与制备#A.1、J和AI制备)、环丙胺(0.013 mL，0.18 mmol)和HATU(0.078 g，0.20 mmol)在DMF(1.9 mL)中混合。加入DIEA(0.081 mL，0.46 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌大约18小时。加入额外的环丙胺(0.013 mL，0.19 mmol)，并将该混合物搅拌大约6小时。加入HATU(0.04 g，0.10 mmol)和DIEA(0.1 mL)，并将该混合物搅拌大约24小时。加入1M Na2CO3水溶液(5 mL)。分离水层，并用DCM(3 x 10 mL)提取。将合并的有机层用盐水(5 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物溶于MeOH和DCM的混合物中，并吸附到硅胶(～3 mL)上。用柱色谱(25 g硅胶)纯化残余物，使用2-8% MeOH/DCM洗脱，在大约40℃真空干燥，得到N-环丙基-6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(0.052 g，72%)白色固体：LCMS(表2，方法c)R t =1.80 min.; MS m/z: 390(M+H)－。Syk IC50=A。
一般方法 F ：叠氮化物还原为胺
方法1：
在大约25℃，将膦(例如三苯膦，三丁基膦或叔丁基膦，优选三苯膦；1.0至1.05当量，优选1.0当量)和水(3至13当量，优选8当量)加入到叠氮化物(1当量)的有机溶剂(例如THF)溶液中。将该混合物在大约60至110℃(优选大约100℃)加热大约45分钟至16小时(优选大约8至15小时)。任选真空浓缩该混合物，得到目标化合物。或者，任选通过介质(例如硅胶或Celite®)过滤该混合物，将其用合适的溶剂(例如EtOAc，1,4-二噁烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH或EtOH)冲洗，而后任选真空浓缩，得到残余物。可以任选将残余物或溶液在水和有机溶剂(例如EtOAc、Et2O或DCM)之间分配。分离有机层，并且可以任选用水和/或含酸(例如HCl、AcOH或NH4Cl)水溶液和/或含碱(例如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)水溶液和/或含有无机盐(例如NaCl、Na2SO3或Na2S2O3)的水溶液洗涤(没有具体顺序)。然后，可以任选用干燥剂(例如无水MgSO4或Na2SO4)干燥有机溶液，过滤，真空浓缩，得到目标化合物。
方法2：
向在有机溶剂(例如EtOH，MeOH，EtOAc或THF(优选MeOH))中的叠氮化物(优选1当量)中加入催化剂，例如20 wt% Pd(OH)2/碳或10% wt Pd/C(优选10% wt Pd/C，0.05至0.5当量，优选0.1至0.3当量)。然后，将该混合物在室温下、在氢气氛围(1个大气压)中搅拌大约1至48小时，优选大约4至16小时。通过Celite®垫过滤除去催化剂，减压浓缩滤液，得到目标化合物。
一般方法 F 的实例：
实施例 #F.1 ： 6-(4-(4-( 氨基甲基 )-4- 甲氧基哌啶 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基氨基 )-2,2- 二甲基 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮
Figure 548689DEST_PATH_IMAGE145
将6-(4-(4-(叠氮基甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(0.030 g，0.063 mmol，使用C、由4-(叠氮基甲基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁基酯[WO 2010/080864，实施例257]、A与2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶[arkpharm]和B与6-氨基-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮[ArkPharm]制备)和三苯基膦(0.025 g，0.094 mmol)在THF(16 mL)和水(2 mL)中的混合物在大约100℃搅拌过夜。除去有机相，并用水稀释。用2N NaOH水溶液中和水相，并用EtOAc提取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，用HPLC纯化(表2，方法v)，得到6-(4-(4-(氨基甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(0.022 g，76%)。LC/MS(表2，方法h)R t =1.77 min.; MS m/z: 453(M+H)+。Syk IC50=A。
一般方法 G ：从 N- 苄胺上除去苄基
向装有N-苄胺(优选1当量)的烧瓶中加入Pd催化剂(例如Pd(OH)2/C或Pd/C；优选Pd(OH)2/C)(0.01至0.3当量，优选0.02至0.25当量)和有机溶剂(例如MeOH或EtOH，优选MeOH)。在氢气氛围中，在大约10至60 psi氢气(优选大约10至20 psi)下，将该混合物在大约0至60℃(优选室温)摇动或搅拌大约1至96小时(优选大约6小时)。除去氢源，引入氮气氛围，并通过Celite®垫过滤该混合物。减压浓缩滤液，得到目标产物。或者，向装有N-苄基保护的胺(优选1当量)的容器中加入钯催化剂(例如Pd(OH)2/C或Pd/C；优选Pd(OH)2/C)(0.01至0.3当量，优选0.02至0.25当量)和有机溶剂(例如MeOH或EtOH，优选MeOH)、甲酸(1至10当量，优选5当量)和甲酸铵(10至30当量，优选20当量)。将该混合物加热至大约50至80℃(优选大约70℃)，保持大约2至24小时(优选大约12小时)。将该混合物冷却至室温，过滤。减压除去溶剂，加入有机溶剂(例如DCM或EtOAc)，任选加入酸(例如HCl)。减压浓缩该溶液，得到目标产物。
一般方法 G 的实例
制备 #G.1 ： (5,6,7,8- 四氢咪唑并 [1,5-A] 吡嗪 -3- 基 ) 甲基氨基甲酸叔丁基酯
Figure DEST_PATH_IMAGE146
向烧瓶中加入(7-苄基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-A]吡嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(0.500 g，1.46 mmol，使用O、由制备#S.1与Boc2O制备)、MeOH(20 mL)和Pd(OH)2/碳(20 wt%，0.255 g，0.363 mmol)。将该混合物排气，用氮气吹扫三次，并将该烧瓶装配氢气球囊。将烧瓶用氢气吹扫三次，并在室温下搅拌大约6小时。过滤该混合物，减压除去溶剂，得到(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(0.40 g，109%)：LC/MS(表2，方法e)Rt=1.58 min; MS m/z: 253(M+H)+。
一般方法 H ：将醛或酮用伯或仲胺还原胺化
在大约室温至80℃(优选大约室温)，在有机溶剂或有机溶剂的混合物(例如DCM、DCE或MeOH，或DCE和MeOH的混合物，优选DCE)中，加入醛或酮(优选1.0当量)和胺或胺盐(1.0至2.2当量)。如果使用胺盐，则任选加入胺碱(例如TEA或DIEA，1.0至2.2当量)。任选加入AcOH(0.1当量至5.0当量)。将该混合物在室温下搅拌大约0至90分钟(优选5至30分钟)。加入固体或有机溶剂(例如DCM，DCE或MeOH，或DCE和MeOH的混合物)的溶液形式的还原剂(例如NaBH(OAc)3，Na(CN)BH3，NaBH4，MP-氰基硼氢化物，得自于BiotageTM，0.5至5.0当量，优选3.0当量)。将该混合物在室温下搅拌大约30分钟至72小时(优选1至24小时)。可以任选将粗品混合物在水和有机溶剂(例如EtOAc、Et2O或DCM)之间分配。分离有机层，并且可以任选用水和/或含酸(例如HCl、AcOH或NH4Cl)水溶液和/或含碱(例如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)水溶液和/或含有无机盐(例如NaCl或Na2SO3)的水溶液洗涤。然后，可以任选用干燥剂(例如MgSO4或Na2SO4)干燥有机溶液，过滤，真空浓缩，得到目标化合物。
一般方法 H 的实例
制备 #H.1 ： N-((1-(2- 氯呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-2,2- 二氟乙胺
在室温，将1-(2-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲醛(0.672 g，2.53 mmol；制备#P.1)、2,2-二氟乙胺(0.226 g，2.78 mmol，Matrix)和AcOH(0.217 mL，3.79 mmol)在DCE(25.3 mL)中混合。搅拌大约10分钟之后，加入一份NaBH(OAc)3(0.804 g，3.79 mmol)，并将该混合物搅拌大约24小时。将该混合物用DCM(50 mL)和饱和NaHCO3水溶液(50 mL)稀释。分离各层，并将水层用DCM(3 x 15 mL)提取。然后，用饱和NaHCO3水溶液(25 mL)、盐水(25 mL)洗涤合并的有机物，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(80 g硅胶，50-100% EtOAc/庚烷)，提供N-((1-(2-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)-2,2-二氟乙胺(0.748 g，89%)：LC/MS(表2，方法c)Rt=1.52 min.; MS m/z: 331, 333(M+H)+。
一般方法 I ：硝基还原为胺
向烧瓶中加入催化剂(例如10 wt% Pd/C，Pd(OH)2/C，PtO2，RuCl2(PPh3)3，Fe(CO)3(PPh3)2和兰尼镍等等，优选10 wt% Pd/C，0.005至0.05当量，优选0.02当量)。将烧瓶排气，然后，用氮气吹扫2至5次(优选3次)，然后任选冷却至大约-10至30℃(优选大约0℃)。在氮气氛围中，向烧瓶中加入有机溶剂或溶剂的混合物(例如EtOAc，MeOH，EtOH，MeOH/THF或MeOH/AcOH，优选EtOAc或MeOH)。将该混合物的温度调节至室温，而后加入纯的或任选在有机溶剂或溶剂混合物(例如EtOAc，MeOH，EtOH，MeOH/THF或MeOH/AcOH，优选EtOAc或MeOH)中的溶液形式的含有硝基的化合物(1当量)。将反应容器排气，用氢气吹扫2至5次(优选3次)，并将该混合物在氢气氛围中搅拌大约12至60小时(优选大约12至24小时)。然后除去氢源，向该混合物中鼓入氮气大约1至20分钟(优选大约5分钟)，通过Celite®的垫过滤，并将滤液减压浓缩，得到目标化合物。
一般方法 I.1 的实例
实施例 #I.1 ： 6- 氨基 -2,2- 二氟 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮
Figure DEST_PATH_IMAGE148
在烧瓶中，加入10% Pd/C(0.819 g，0.769 mmol)。使该烧瓶处于真空条件下，用氮气吹扫三次，而后加入MeOH(25 mL)。向该烧瓶中加入2,2-二氟-6-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(5.90 g，25.6 mmol，WO2008024634A1，161页，中间体C)的MeOH(20 mL)溶液。然后将该混合物排气，用氮气吹扫，再次排气。使该混合物处于H2氛围中，并在室温下搅拌大约16小时。使该混合物处于真空条件下，用氮气吹扫三次。用Celite®垫过滤该混合物，用MeOH(300 mL)洗涤，减压浓缩，得到6-氨基-2,2-二氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(3.4 g，66%)；LC/MS(表2，方法c)R t =1.42 min.; MS m/z: 201(M+H)+。
一般方法 J ：从 N-SEM 杂芳环上除去 SEM 基团
方法1：
向N-SEM-杂芳环(1当量)的有机溶剂(例如DMF，1,4-二噁烷，或DCM，优选DCM)溶液中加入酸(例如TFA或HCl，5至50当量，优选30当量)，并将该混合物在大约0至100℃(优选大约60至90℃)搅拌大约1至48小时(优选大约4至16小时)。或者，可以加入额外的酸(5至20当量，优选10当量)。将该混合物减压浓缩，然后将该物质溶于有机溶剂(例如MeOH，EtOH，THF或1,4-二噁烷，优选MeOH或1,4-二噁烷)中，加入碱(例如乙二胺或NH4OH，优选NH4OH)，并将该混合物加热至大约30至100℃(优选大约50至80℃)，保持大约0.5至10小时(优选大约1至5小时)。
方法2：
向N-SEM杂芳环(1当量)的有机溶剂(例如DMF，1,4-二噁烷，或DCM，优选DMF)溶液中加入TBAF(1至10当量，优选4当量)，可以任选加入乙二胺(5至40当量，优选30当量)，并将该混合物在大约30至110℃(优选大约90℃)搅拌大约1至20小时(优选大约2小时)。任选，可以加入额外的TBAF(1至10当量，优选2当量)，并将该混合物在大约30至110℃(优选大约90℃)搅拌大约1至20小时(优选大约2小时)。
对于任何一个方法，可以任选如下分离目标化合物：将该混合物冷却，过滤沉淀。或者，任选真空浓缩该混合物，得到目标化合物。或者，任选通过介质(例如硅胶或Celite®)过滤该混合物，将其用合适的溶剂(例如EtOAc，1,4-二噁烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH或EtOH)冲洗，而后任选真空浓缩，得到残余物。可以任选将残余物或溶液在水和有机溶剂(例如EtOAc、Et2O或DCM)之间分配。分离有机层，并且可以任选用水和/或含酸(例如HCl、AcOH或NH4Cl)水溶液和/或含碱(例如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)水溶液和/或含有无机盐(例如NaCl、Na2SO3或Na2S2O3)的水溶液洗涤(没有具体顺序)。然后，可以任选用干燥剂(例如无水MgSO4或Na2SO4)干燥有机溶液，过滤，真空浓缩，得到目标化合物。
一般方法 J 的实例：
实施例 #J.1 ： 6-(4-( 环丙基氨基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基氨基 )-N,N- 二甲基 -1H- 吲唑 -3- 甲酰胺
Figure 744495DEST_PATH_IMAGE149
在管瓶中，加入6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-N,N-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(0.94 g，0.19 mmol，使用E.2、由制备#AI.1与二甲胺制备)和HCl水溶液(6N，0.401 mL，2.41 mmol)(在DCE(4 mL)中)。将该混合物在大约70℃下加热大约15小时。将该混合物减压浓缩，并加入1,4-二噁烷(4 mL)和NH4OH(0.956 mL，7.36 mmol)。将该混合物在大约75℃下加热大约3小时，减压浓缩，并将该残余物悬浮在MeOH(1 mL)中，过滤。用柱色谱纯化滤液，用35至85%的10% MeOH-DCM/DCM洗脱(12 g硅胶)，得到6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-N,N-二甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(0.029 g，42%)：LC/MS(表2，方法c)R t =1.52min.; MS m/z: 378(M+H)+。Syk IC50=A。
表 J.1 ：使用一般方法 J 、从 N-SEM 保护的杂芳环上除去 SEM 保护基的实施例
Figure DEST_PATH_IMAGE150
Figure 669725DEST_PATH_IMAGE151
Figure DEST_PATH_IMAGE152
Figure 956350DEST_PATH_IMAGE153
Figure DEST_PATH_IMAGE154
。
一般方法 K ：从 N-Cbz 胺上除去 Cbz 基团
在室温下，将N-Cbz胺(优选1当量)和10% Pd/碳(0.05至0.30当量，优选0.10当量)在质子溶剂(例如MeOH，EtOH，AcOH，优选EtOH)中的混合物在H2氛围中、在大约15至100 psi(优选大约60 psi)下摇动或搅拌大约4至48小时(优选大约4至16小时)。通过Celite®过滤该混合物，减压真空浓缩至干燥，得到目标化合物。
一般方法 K.1 的实例：
制备 #K.1 ： (4-( 环丙基甲基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲基氨基甲酸叔丁基酯
Figure 595011DEST_PATH_IMAGE155
在室温下，将一份10% Pd/C(0.159 g，1.491 mmol)加入到4-((叔丁氧羰基氨基)甲基)-4-(环丙基甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯(0.60 g，1.5 mmol，使用AF、由4-氰基哌啶-1-甲酸苄基酯[Oakwood]与(溴甲基)环丙烷、AE、O与Boc2O制备)的MeOH(50 mL)混合物中。将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌过夜。过滤该混合物，真空浓缩，提供(4-(环丙基甲基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(0.40 g，95%)： LC/MS(表2，方法i)Rt=1.59 min; MS m/z: 269(M+H)+。
一般方法 L ：氨基甲酸酯的烷基化
在大约-10℃至室温(优选大约0℃)，向氨基甲酸酯(优选1当量)的有机溶剂(例如Et2O，1,4-二噁烷，DMF或THF，优选THF)溶液中加入碱(例如LDA，LiHMDS或NaH，优选NaH，1至5当量，优选大约2当量)。将该混合物在大约0℃下搅拌大约5分钟至1小时(优选大约30分钟)。然后，加入烷基化剂(例如烷基卤，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，优选烷基卤，大约1至5当量，优选大约2当量)，并在大约-10℃至室温(优选大约0℃)搅拌该混合物大约5分钟至24小时(优选大约30分钟)。可以将得到的混合物真空浓缩，得到目标化合物。或者，加入有机溶剂(例如Et2O，EtOAc或DCM)和水或饱和NH4Cl水溶液(优选饱和NH4Cl水溶液)，并分离各层。用额外的有机溶剂提取水层，并可以任选地将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4或MgSO4干燥，而后倾析或过滤，而后减压浓缩，得到目标化合物。
一般方法 L 的实例
制备 #L.1 ： (7-(2- 氯呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氢咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -3- 基 ) 甲基 ( 甲基 ) 氨基甲酸叔丁基酯
Figure DEST_PATH_IMAGE156
将(7-(2-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-A]吡嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(0.300 g，0.741 mmol，使用A、由2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶[Arkpharm]与制备#G.1制备)的THF(10 mL)溶液冷却至大约0℃。向烧瓶中加入NaH(60 wt%分散体，在矿物油中，0.036 g，1.5 mmol)，并将该混合物在大约0℃搅拌大约0.5小时。向该混合物中加入MeI(0.21 g，1.48 mmol)，并将该混合物搅拌大约30分钟。加入饱和NH4Cl(15 mL)，然后将该混合物用EtOAc(3x20 mL)提取。将有机提取物合并，然后用无水Na2SO4干燥，然后过滤。减压浓缩滤液，得到(7-(2-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(0.255 g，82%)：LC/MS(表2，方法h)Rt=1.93 min; MS m/z: 419(M+H)+。
一般方法M：手性纯化
例如，使用下列系统进行手性纯化：Thar-SFC Prep 80，使用ChiralPak柱(优选5μm粒径)，带有馏分收集器。检测方法是Gilson UV/VIS-151波长检测器。纯化合物的绝对立体化学是任意指定的，并以这种方式绘图。其中绝对立体化学已经利用商购的对映体纯的起始原料或立体化学限定的中间体或X射线衍射确定的本发明化合物，通过在实施例编号后面加星号来表示。
一般方法 M 的实例
制备 #M.1.1 和 M.1.2 ： 6-(4-((1R,3S)-3-( 叔丁氧羰基氨基 ) 环戊基氨基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基氨基 )-3- 甲基 -1H- 吲唑 -1- 甲酸叔丁基酯和 6-(4-((1S,3R)-3-( 叔丁氧羰基氨基 ) 环戊基氨基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基氨基 )-3- 甲基 -1H- 吲唑 -1- 甲酸叔丁基酯
通过手性SFC(表3，方法1)分离外消旋的6-(4-((顺式)-3-(叔丁氧羰基氨基)环戊基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯，得到6-(4-((1R,3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)环戊基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯(Rt=2.08分钟)(0.23 g，27%)和6-(4-((1S,3R)-3-(叔丁氧羰基氨基)环戊基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯(Rt=2.69分钟)(0.34 g，35%)：LC/MS(表2，方法h)Rt=2.24 min; MS m/z: 564(M+H)+。
一般方法 N ：形成 N-SEM 杂芳环
在大约-30至25℃(优选大约0℃)，向杂芳环(1当量)的有机溶剂(例如THF，1,4-二噁烷或DMF，优选DMF)混合物中加入碱(例如NaH，Cs2CO3或KOH，优选NaH；1至3当量，优选1.2当量)。在大约-30至25℃(优选大约0℃)，将该混合物搅拌大约1至60分钟(优选大约1至30分钟)。然后，将SEMCl(1至3当量，优选1.5当量)加入到该混合物中。在大约0至30℃(优选大约室温)，将该混合物搅拌大约1分钟至72小时(优选大约1至72小时)。然后，任选将该混合物慢慢地倾倒入水溶液(例如水、冰水或NH4Cl、NaHCO3或NaCl的水溶液)中，或用其稀释，搅拌，提供悬浮液。任选过滤收集固体，干燥，提供目标化合物。或者，可以任选真空浓缩该混合物，得到最终化合物。或者，任选通过介质(例如硅胶或Celite®)过滤该混合物，将其用合适的溶剂(例如EtOAc，1,4-二噁烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH或EtOH)冲洗，而后任选真空浓缩，得到残余物。可以任选将残余物或溶液在水和有机溶剂(例如EtOAc、Et2O或DCM)之间分配。分离有机层，并且可以任选用水和/或含酸(例如HCl、AcOH或NH4Cl)水溶液和/或含碱(例如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)水溶液和/或含有无机盐(例如NaCl、Na2SO3或Na2S2O3)的水溶液洗涤(没有具体顺序)。然后，可以任选用干燥剂(例如无水MgSO4或Na2SO4)干燥有机溶液，过滤，真空浓缩，得到目标化合物。
一般方法 N 的实例
制备 #N.1 ： 3- 甲基 -6- 硝基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲唑
Figure DEST_PATH_IMAGE158
向烧瓶中加入NaH(60%，在矿物油中，0.473 g，11.8 mmol)和THF(59.1 mL)。将该混合物冷却至大约0℃。以若干小份额形式加入6-硝基-1H-吲唑-3-甲醛(2.26 g，11.8 mmol，ChemPacific)，并将该混合物在大约0℃下搅拌大约20分钟。逐滴加入SEMCl(2.30 mL，13.0 mmol)，并将该混合物在大约0℃下搅拌大约10分钟，而后在室温下搅拌大约72小时。向该混合物中加入饱和NH4Cl水溶液(25 mL)和水(10 mL)。分离水层，并用DCM(2 x 50 mL)提取。将合并的有机层用盐水(20 mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(80 g硅胶)，用10至25% EtOAc/庚烷洗脱，得到3-甲基-6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(1.915 g，50%)：1H NMR(400 MHz, DMSO)δ 10.24(s, 1H), 8.94(d, J=1.5 Hz, 1H), 8.36(dd, J=6.5, 2.3 Hz, 1H), 8.31 – 8.13(m, 1H), 6.08(s, 2H), 3.58(s, 2H), 0.83(s, 2H),-0.12(s, 9H)。
一般方法 O ：由胺和氯甲酸酯或二碳酸酯形成氨基甲酸酯
向装有胺或胺盐(优选1当量)的烧瓶中加入有机溶剂(例如THF或1,4-二噁烷，优选THF)。任选将该混合物冷却至大约0℃，而后加入氯甲酸酯或二碳酸酯(1至3当量，优选1.3当量)和碱(例如K2CO3，Na2CO3，NaHCO3，TEA或DIEA，优选TEA或K2CO3)(1至5当量，优选1.5当量)。将该混合物在大约0至50℃(优选室温)搅拌大约1至24小时(优选大约4小时)。将该混合物倒入水中，并用有机溶剂(例如DCM或EtOAc)提取目标产物。任选将合并的提取物用水和/或盐水洗涤，用无水Na2SO4或MgSO4干燥，过滤或倾析，并减压浓缩。或者，加入酸例如NH4Cl或HCl水溶液，将得到的水溶液酸化，然后用有机溶剂(例如EtOAc或DCM)提取。
一般方法 O 的实例
制备 #O.1 ： 1-(2- 氯呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 氮杂环庚烷 -4- 基氨基甲酸叔丁基酯
Figure 167255DEST_PATH_IMAGE159
向1-(2-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-4-胺(1.5 g，5.6 mmol，使用A、由2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶[Arkpharm]与氮杂环庚烷-4-酮[Arkpharm]、H与NH4OAc制备)的THF(30 mL)溶液中加入TEA(0.784 mL，5.62 mmol)。然后将一份Boc2O(0.818 g，3.75 mmol)加入到该溶液中。然后，搅拌该混合物大约4小时。将该混合物倒入水(30 mL)中，并用EtOAc(3 x 30 mL)提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到1-(2-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-4-基氨基甲酸叔丁基酯，其不用纯化或定量就立即使用：LC/MS(表2，方法h)Rt=2.01 min; MS m/z 367(M+H)+。
一般方法 P ：醇氧化为醛或酮
向醇(优选1当量)的有机溶剂(例如DCM或DCE，优选DCM)溶液中加入氧化剂(例如戴斯-马丁氧化剂〔也称Dess-Martin高碘试剂〕，重铬酸吡啶或氯铬酸吡啶，优选戴斯-马丁氧化剂；1.0至1.5当量，优选1.2当量)。将该混合物在室温下搅拌大约0.5至24小时(优选大约1至16小时)。可以任选将该混合物真空浓缩，得到目标化合物。或者，任选通过介质(例如硅胶或Celite®)过滤该混合物，将其用合适的溶剂(例如EtOAc，1,4-二噁烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，EtOH)冲洗，而后任选真空浓缩，得到残余物作为目标化合物。可以任选将残余物或溶液在水和有机溶剂(例如EtOAc、Et2O或DCM)之间分配。分离有机层，并且可以任选用水和/或含酸(例如HCl、AcOH或NH4Cl)水溶液和/或含碱(例如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)水溶液和/或含有无机盐(例如NaCl、Na2SO3或Na2S2O3)水溶液洗涤(没有具体顺序)。然后，可以任选用干燥剂(例如无水MgSO4或Na2SO4)干燥有机溶液，过滤，真空浓缩，得到目标化合物。
一般方法 P 的实例：
制备 #P.1 ： 1-(2- 氯呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -4- 甲醛
Figure DEST_PATH_IMAGE160
向烧瓶中加入(1-(2-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇(11.2 g，41.8 mmol，使用A、由2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶[Arkpharm]、哌啶-4-基甲醇制备)、DCM(200 mL)和戴斯-马丁氧化剂〔也称Dess-Martin高碘试剂〕(18.6 g，43.9 mmol)。将该混合物在室温下搅拌大约3小时。将该混合物用DCM(100 mL)稀释，并用1N Na2CO3水溶液(200 mL)洗涤。用DCM(2 x 100 mL)提取水层。将合并的提取物用盐水洗涤，用Na2CO3干燥，过滤，真空蒸发。用柱色谱纯化残余物，用20-80% EtOAc/庚烷洗脱(120 g硅胶)，提供1-(2-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲醛(10 g，90%)：LC/MS(表2，方法u)R t =1.22 min.; MS m/z: 266(M+H)+。
一般方法 Q ：从 N-Boc 胺或杂芳环上除去 Boc 基团，从 N'-SEM 杂芳环上除去 SEM 基团
在大约25℃，将酸(例如TFA或HCl，优选TFA；5至60当量，优选20至50当量)加入到含有N-Boc胺或杂芳环和N'-SEM杂芳环的化合物(1当量)的有机溶剂(例如DCM)溶液中。将该混合物搅拌大约1至48小时(优选大约1至24小时)，而后减压蒸发溶剂。将该物质溶于有机溶剂(例如MeOH，EtOH，THF或1,4-二噁烷，优选MeOH或1,4-二噁烷)中，然后用浓NH4OH水溶液(30至50当量，优选45当量)处理该混合物。任选将该混合物在大约50至65℃(优选大约60℃)加热大约15分钟至2小时(优选大约30分钟)。任选真空浓缩该混合物，得到目标化合物。或者，可以用HPLC或柱色谱纯化残余物，提供目标化合物。或者，任选通过介质(例如硅胶或Celite®)过滤该混合物，将其用合适的溶剂(例如EtOAc，1,4-二噁烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH或EtOH)冲洗，而后任选真空浓缩，得到残余物。可以任选将残余物或溶液在水和有机溶剂(例如EtOAc、Et2O或DCM)之间分配。分离有机层，并且可以任选用水和/或含酸(例如HCl、AcOH或NH4Cl)水溶液和/或含碱(例如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)水溶液和/或含有无机盐(例如NaCl、Na2SO3或Na2S2O3)的水溶液洗涤(没有具体顺序)。然后，可以任选用干燥剂(例如无水MgSO4或Na2SO4)干燥有机溶液，过滤，真空浓缩，得到目标化合物。
一般方法 Q 的实例：
实施例 Q.1 ： 4-(4-( 氨基甲基 ) 哌啶 -1- 基 )-N-(3- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 胺
Figure 929674DEST_PATH_IMAGE161
将(1-(2-(3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(0.62 g，1.0 mmol，使用A、由2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶[ArkPharm]与哌啶-4-基甲基氨基甲酸叔丁基酯和B与实施例#5步骤C制备)溶于DCM(10 mL)中。加入TFA(10 mL，130 mmol)，并将得到的混合物在大约30℃下搅拌大约16小时。真空浓缩该混合物，得到残余物。用MeOH稀释残余物，并加入NH4OH，直到pH～9为止。减压除去溶剂，并将残余物用制备HPLC纯化(表2，方法w)，得到4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺(0.2 g，52%)：LC/MS(表2，方法h)Rt=1.56 min; MS m/z: 378(M+H)+。Syk IC50=A。
表 Q.1 ：使用一般方法 Q 、用一锅法从 N-Boc 保护的胺上除去 Boc 保护基、从 N'-SEM 保护的胺上除去 SEM 保护基的实施例
Figure 173574DEST_PATH_IMAGE163
。
一般方法 R ：从 O- 甲硅烷基醚上除去甲硅烷基
方法1：
向O-甲硅烷基-醚(1当量)的有机溶剂(例如DMF，1,4-二噁烷，或DCM，优选DCM)溶液中加入酸(例如TFA或HCl，5至50当量，优选30当量)，并将该混合物在大约0至50℃(优选大约15至25℃)搅拌大约1至48小时(优选大约4至16小时)。或者，可以加入额外的酸(5至20当量，优选10当量)，并将该混合物加热至大约30至100℃(优选大约50至80℃)，保持大约0.5至10小时(优选大约1至5小时)。
方法2：
向O-甲硅烷基醚(1当量)的有机溶剂(例如DMF，1,4-二噁烷，或DCM，优选DMF)溶液中加入氟离子源，例如HF、TBAF(1至10当量，优选4当量)，并将该混合物在大约20至110℃(优选大约25至60℃)搅拌大约1至20小时(优选大约2至8小时)。
对于任何一个方法，可以任选如下分离目标化合物：将该混合物冷却，过滤沉淀。或者，任选真空浓缩该混合物，得到目标化合物。或者，任选通过介质(例如硅胶或Celite®)过滤该混合物，将其用合适的溶剂(例如EtOAc，1,4-二噁烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH或EtOH)冲洗，而后任选真空浓缩，得到残余物。可以任选将残余物或溶液在水和有机溶剂(例如EtOAc、Et2O或DCM)之间分配。分离有机层，并且可以任选用水和/或含酸(例如HCl、AcOH或NH4Cl)水溶液和/或含碱(例如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)水溶液和/或含有无机盐(例如NaCl、Na2SO3或Na2S2O3)的水溶液洗涤(没有具体顺序)。然后，可以任选用干燥剂(例如无水MgSO4或Na2SO4)干燥有机溶液，过滤，真空浓缩，得到目标化合物。
一般方法 R 的实例：
实施例 #R.1 ： 6-(4-(4- 氨基 -3- 羟基氮杂环庚烷 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基氨基 )-2,2- 二甲基 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮
Figure DEST_PATH_IMAGE164
将6-(4-(4-氨基-3-(叔丁基二甲基硅基氧基)氮杂环庚烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(0.400 g，0.724 mmol，使用F、由制备#AH.1、O与Boc2O、K、A与2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶[Arkpharm]、B与6-氨基-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮[ArkPharm]和C制备)和TBAF(0.378 g，1.45 mmol)在THF(10 mL)中的混合物在大约25℃下搅拌大约4小时。将该混合物浓缩，用制备HPLC纯化(表2，方法t)，得到6-(4-(4-氨基-3-羟基氮杂环庚烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(0.11 g，35%)：LC/MS(表2，方法h)R t =1.69 min.; MS m/z: 439(M+H)+。Syk IC50=B。
一般方法 S ：从 N-2,4- 二甲氧基苄胺上除去 2,4- 二甲氧基苄基
向烧瓶中加入2,4-二甲氧基苄胺(优选1当量)、有机溶剂(例如DCM或DCE，优选DCM)和TFA(有机溶剂与TFA的比例为大约2:1)。向该烧瓶中加入三乙基甲硅烷(1至5当量，优选1.2当量)，并将该混合物在大约25至70℃(优选大约55℃)搅拌大约1至24小时(优选大约6小时)。减压浓缩该混合物，得到目标产物。或者，将该混合物减压浓缩，加入有机溶剂(例如DCM或EtOAc)、并将该溶液用水和/或盐水洗涤。分离各层，并将有机溶液用无水Na2SO4或MgSO4干燥，过滤，倾析，并减压浓缩。
一般方法 S 的实例
制备 #S.1 ((7- 苄基 -5,6,7,8- 四氢咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -3- 基 ) 甲胺 2,2,2- 三氟乙酸盐 )
Figure 940410DEST_PATH_IMAGE165
向烧瓶中加入1-(7-苄基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)甲胺(1.0 g，2.6 mmol，使用H、由7-苄基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲醛[WO 03/076427，制备138]与2,4-二甲氧基苄胺制备)、DCM(20 mL)和TFA(10 mL)。向该混合物中加入三乙基甲硅烷(0.50 mL，3.1 mmol)，并将该混合物加热至大约55℃，保持大约6小时。减压除去溶剂，得到(7-苄基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲胺2,2,2-三氟乙酸盐(1.6 g)的粗品，其不用进一步纯化就直接使用：LC/MS(表2，方法h)Rt=1.65 min; MS m/z: 243(M+H)+。
一般方法 T ：邻苯二甲酰胺水解为胺
在大约0至30℃(优选室温)，向邻苯二甲酰胺(1当量)的有机溶剂(例如EtOH，1,4-二噁烷或MeOH，优选MeOH)溶液中加入肼或水合肼(1至10当量，优选5当量)。在大约25至80℃(优选大约60至70℃)，将该混合物搅拌大约1至24小时(优选大约3至8小时)。然后，任选真空浓缩该混合物，任选将残余物溶解或悬浮在有机溶剂(例如EtOAc，DCM或DCM/MeOH，优选10:1 DCM/MeOH)中，并过滤。收集滤液，真空浓缩，得到目标化合物。或者，任选通过介质(例如硅胶或Celite®)过滤该混合物，将其用合适的溶剂(例如EtOAc，1,4-二噁烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH或EtOH)冲洗，而后任选真空浓缩，得到残余物。可以任选将残余物或溶液在水和有机溶剂(例如EtOAc、Et2O或DCM)之间分配。分离有机层，并且可以任选用水和/或含酸(例如HCl、AcOH或NH4Cl)水溶液和/或含碱(例如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)水溶液和/或含有无机盐(例如NaCl、Na2SO3或Na2S2O3)的水溶液洗涤(没有具体顺序)。然后，可以任选用干燥剂(例如无水MgSO4或Na2SO4)干燥有机溶液，过滤，真空浓缩，得到目标化合物。
一般方法 T 的实例
制备 #T.1 ： 4-(4-( 氨基甲基 )-4- 氟哌啶 -1- 基 )-N-(1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲唑 -6- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 胺
Figure DEST_PATH_IMAGE166
将2-((4-氟-1-(2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮(0.510 g，0.795 mmol，使用W、由制备#X.1、V、U与邻苯二甲酰胺、G、A与2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶[ArkPharm]和B与1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺[WO 2010/027500中间体21，步骤C]制备)在MeOH(20 mL)中的混合物用水合肼(0.190 mL，2.50 mmol)处理。将该混合物在大约70℃下加热大约3小时。将该混合物冷却至室温，真空浓缩。将残余物溶于DCM/MeOH(10:1)(30 mL)中，并搅拌大约30分钟。将得到的悬浮液过滤，并将滤液真空浓缩，得到4-(4-(氨基甲基)-4-氟哌啶-1-基)-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺(0.41 g，100%)。LC/MS(表2，方法i)Rt=1.60 min; MS m/z 512(M+H)+。
一般方法 U ：用胺亲核试剂取代甲磺酸酯
向烧瓶中加入甲磺酸烷基酯(优选1当量)和有机溶剂，例如DMF，DMA，NMP或DMSO(优选DMF)。向烧瓶中加入胺亲核试剂(1至2当量，优选1.2当量)、任选的催化剂例如Bu4NI(0.1至1当量，优选0.5当量)、碱(例如LiHMDS，NaH，NaHMDS，NaOt-Bu，KHMDS或KOt-Bu，优选KOt-Bu)(1至5当量，优选2当量)(没有具体顺序)。将该混合物在大约10至100℃(优选大约100℃)搅拌大约1至24小时(优选大约8至20小时)。任选，可以加入额外的使用的胺亲核试剂和/或碱(初始使用量的5-300%，优选10%(0.05至3.0当量，优选0.1当量))，并将该混合物在大约10至100℃(优选大约100℃)搅拌大约0.5至24小时(优选大约2小时)。将该混合物在有机溶剂例如EtOAc或DCM(优选EtOAc)和水之间分配。分离各层，并将有机溶液用无水MgSO4或Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，提供目标化合物。
一般方法 U 的实例：
制备 U.1 ： 2-((1- 苄基 -4- 氟哌啶 -4- 基 ) 甲基 ) 异二氢吲哚 -1,3- 二酮
将甲磺酸 (1-苄基-4-氟哌啶-4-基)甲基酯(1.82 g，6.04 mmol，制备#V.1)溶于DMF(18 mL)中，加入异二氢吲哚-1,3-二酮(1.07 g，7.25 mmol)，Bu4NI(1.12 g，3.02 mmol)和KOtBu(1.36 g，12.1 mmol)。将得到的混合物在大约100℃下搅拌大约12小时。将该混合物冷却至室温，并减压浓缩。将残余物用水(10 mL)稀释，并用Et2O(3 x 10 mL)提取。将合并的有机层用盐水(2 x 20 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物，用0至10% MeOH/DCM的梯度进行洗脱，得到2-((1-苄基-4-氟哌啶-4-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮(0.8 g，38%)：LC/MS(表2，方法f)Rt=2.21 min; MS m/z 353(M+H)+。
一般方法 V ：由醇形成甲磺酸酯
向醇(优选1当量)的有机溶剂(例如DCM)溶液中加入(没有具体顺序)有机碱(例如DBU，TEA或DIEA；1至4当量，优选2当量)、甲磺酸化的试剂，例如甲磺酰氯或甲磺酸酐(1至2当量优选1.1当量)，可以任选使用DMAP(0.1至1当量)。将该混合物在大约0至40℃(优选室温)搅拌。如果将该混合物冷却至室温以下，则可以在此温度下搅拌大约1至3小时(优选大约2小时)，而后任选加热至室温，同时搅拌大约8至14小时。可以任选将该混合物真空浓缩，得到目标化合物。或者，任选通过介质(例如硅胶或Celite®)过滤该混合物，将其用合适的溶剂(例如EtOAc，1,4-二噁烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，EtOH)冲洗，而后任选真空浓缩，得到残余物作为目标化合物。可以任选将残余物或溶液在水和有机溶剂(例如EtOAc、Et2O或DCM)之间分配。分离有机层，并且可以任选用水和/或含酸(例如HCl、AcOH或NH4Cl)水溶液和/或含碱(例如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)水溶液和/或含有无机盐(例如NaCl、Na2SO3或Na2S2O3)水溶液洗涤(没有具体顺序)。然后，可以任选用干燥剂(例如无水MgSO4或Na2SO4)干燥有机溶液，过滤，真空浓缩，得到目标化合物。
一般方法 V 的实例：
制备 #V.1 ：甲磺酸 (1- 苄基 -4- 氟哌啶 -4- 基 ) 甲基酯
Figure DEST_PATH_IMAGE168
向烧瓶中加入(1-苄基-4-氟哌啶-4-基)甲醇(3.34 g，14.9 mmol，使用W、由制备#X.1制备)和DCM(100 mL)。向该混合物中加入甲磺酸酐(3.91 g，22.4 mmol)、DBU(6.76 mL，44.9 mmol)和DMAP(0.183 g，1.496 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。用饱和NH4Cl水溶液(50 mL)和NaHCO3(50 mL)顺序洗涤该混合物。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将得到的混合物沉积到硅胶上，通过柱色谱纯化，用2:1己烷/EtOAc洗脱，得到甲磺酸 (1-苄基-4-氟哌啶-4-基)甲基酯(4.51 g，100%)。获得的物质不用表征就使用。
一般方法 W ：酯还原成为醇
在大约-40－50℃(优选室温)，将还原剂(例如LAH，DIBAL-H，NaBH4或LiBH4，优选DIBAL-H；1.0至3.0当量，优选1.25当量)以固体形式分批加入或以有机溶剂(例如THF，Et2O，EtOH或MeOH，优选THF)的溶液形式逐滴加入到羰基化合物(优选1当量)的有机溶剂(例如THF，Et2O，EtOH或MeOH，优选MeOH)溶液中。将该混合物搅拌大约1至20小时(优选大约4至16小时)，而后加入水或盐水溶液(例如NH4Cl或NaHCO3，优选饱和NH4Cl水溶液)。将该混合物搅拌大约10分钟至3小时(优选大约20至30分钟)，而后用有机溶剂(例如EtOAc，Et2O或DCM，优选Et2O)分配该溶液。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4或MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到目标化合物。
一般方法 W 的实例：
制备 W.1 ： 4-( 羟甲基 )-4- 甲基哌啶 -1- 甲酸叔丁基酯
Figure 468661DEST_PATH_IMAGE169
向4-甲基哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-乙基酯(0.10 g，0.37 mmol)在THF(10 mL)和乙醇(20 mL)中的混合物中加入LiBH4(0.032 g，1.5 mmol)。将该混合物在室温下搅拌大约8小时。将该混合物用水(20 mL)稀释，并用EtOAc(3 x 20 mL)提取。将EtOAc提取物合并，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩，得到4-(羟甲基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.067 g，80%)：LC/MS(表2，方法i)Rt=0.29 min; MS m/z: 130(M-Boc+H)+。
一般方法 X ：在酯的α - 位的亲核氟化
向烧瓶中加入碱(例如LDA，LiHMDS，NaHMDS，NaOEt，NaOMe，KOtBu，或NaNH2，优选LDA)(1至3当量，优选1.5当量)(在有机溶剂(例如THF，1,4-二噁烷，Et2O或DMF，优选THF)中)。将该混合物的温度调节至大约-78至-30℃(优选大约-40℃)，慢慢地加入酯(优选1当量)(在有机溶剂(例如1,4-二噁烷，THF，Et2O或DMF，优选THF)中)，以便保持该混合物的温度在大约+/-10℃内。将该混合物在大约-40至0℃(优选大约-15至-10℃)搅拌大约30分钟至2小时(优选大约1小时)，然后冷却至大约-78至-40℃(优选大约-78℃)。向该混合物中慢慢地加入N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺(1-2当量，优选1.05当量)的有机溶剂(例如1,4-二噁烷，THF，Et2O或DMF，优选THF)溶液，以保持该混合物的温度在大约+/-15℃之内。将得到的混合物在大约-78至0℃(优选大约-78℃)搅拌大约30分钟至4小时(优选大约1小时)。将该混合物倒入冰水中，并用有机溶剂(例如DCM或EtOAc)提取。任选将合并的提取物用水和/或盐水洗涤，用无水Na2SO4或MgSO4干燥，过滤或倾析，并减压浓缩。任选用硅胶色谱纯化粗品。
一般方法 X 的实例
制备 #X.1 ： 1- 苄基 -4- 氟哌啶 -4- 甲酸乙酯
向烧瓶中加入DIEA(8.64 mL，60.6 mmol)和THF(100 mL)。将该混合物冷却至大约-78℃，而后用大约5分钟加入n-BuLi(24.3 mL，60.6 mmol)。将该混合物加热至大约0℃，搅拌大约30分钟，而后冷却至大约-40℃。用大约10分钟向该混合物中加入1-苄基哌啶-4-甲酸乙酯(10.0 g，40.4 mmol，Oakwood)的THF(75 mL)溶液，使得该溶液保持在-40至-30℃之间。在大约-10℃，将该混合物搅拌大约1小时，而后冷却至大约-78℃。用大约20分钟加入N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺(14.0 g，44.5 mmol)的THF(75 mL)溶液，同时将该混合物保持在大约-65和-78℃之间。然后，将该混合物在大约-78℃搅拌大约1小时。将该混合物倒入含有冰水(30 mL)的分液漏斗中，并加入EtOAc(30 mL)。用EtOAc(3 x 25 mL)提取水层，并将合并的有机提取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将得到的混合物吸附到硅胶上，用快速硅胶色谱纯化，用己烷/EtOAc(10:1)洗脱，得到1-苄基-4-氟哌啶-4-甲酸乙酯(7.13 g，66%)：LC/MS(表2，方法h)Rt=2.21 min; MS m/z: 266(M+H)+。
一般方法 Y ：用醇亲核取代芳基卤
向芳基卤和合适有机溶剂(例如1,4-二噁烷，DME，正丁醇，THF或DMF，优选1,4-二噁烷)的溶液中加入醇(1至10当量，优选1至5当量)和碱(例如NaH，TEA，DIEA，K2CO3，优选NaH；1至5当量，优选1至1.5当量)。将得到的混合物在大约0至150℃(优选大约20至80℃)搅拌大约1小时至24小时(优选大约4至16)。可以任选将该混合物真空浓缩，得到目标化合物。或者，任选通过介质(例如硅胶或Celite®)过滤该混合物，将其用合适的溶剂(例如EtOAc，1,4-二噁烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，EtOH)冲洗，而后任选真空浓缩，得到残余物作为目标化合物。可以任选将残余物或溶液在水和有机溶剂(例如EtOAc、Et2O或DCM)之间分配。分离有机层，并且可以任选用水和/或含酸(例如HCl、AcOH或NH4Cl)水溶液和/或含碱(例如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)水溶液和/或含有无机盐(例如NaCl、Na2SO3或Na2S2O3)水溶液洗涤(没有具体顺序)。然后，可以任选用干燥剂(例如无水MgSO4或Na2SO4)干燥有机溶液，过滤，真空浓缩，得到目标化合物。
一般方法 Y 的实例
制备 #Y.1 ： 2- 氯 -4- 环丁氧基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶
向烧瓶中加入环丁醇(0.820 mL，10.5 mmol)、2-氯-4-环丁氧基呋喃并[3,2-d]嘧啶(0.400 g，2.11 mmol，ArkPharm)和1,4-二噁烷(0.1 mL)。向该混合物中加入NaH(60%分散体，在矿物油中，0.102 g，2.54 mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。用DCM(3 X 5 mL)和水(5 mL)提取该混合物。用Mg2SO4干燥有机层，过滤，并减压浓缩。将水(20 mL)加入到残余物中，并过滤收集沉淀，在真空烘箱中、在大约60℃干燥过夜，得到2-氯-4-环丁氧基呋喃并[3,2-d]嘧啶(0.4 g，91%)：LC/MS(表2，方法c)R t =2.57 min.; MS m/z: 225(M+H)+。
一般方法 Z ：芳基或杂芳基卤与芳基或杂芳基硼酸或硼酸酯的 Suzuki 反应
向芳基卤(优选1当量)、硼酸或硼酸酯(1至2当量，优选1.1当量)和无机碱(例如，KF，Na2CO3，K2CO3或Cs2CO3，优选Cs2CO3)(1.1至16当量，优选2当量)在溶剂(例如THF，DME，DMF，1,4-二噁烷，DME/水，1,4-二噁烷/水，甲苯/EtOH/水，1,4-二噁烷/EtOH/水或水；优选1,4-二噁烷)的混合物中加入钯催化剂(例如Pd2dba3，Pd(PPh3)4，双(乙酸)四三苯基膦钯(II)，聚合物结合的FibreCatTM 1032，(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)与DCM的复合物，或Pd(PPh3)2Cl2；优选Pd2dba3，0.01至0.20当量，优选0.1当量)，任选加入配体(例如三环己基膦，三叔丁基膦；优选三环己基膦；0.01-1.0当量，优选0.16当量)。在微波中(优选5分钟升温时间，300瓦最大功率，250 psi最大压力)，将该混合物在大约40至120℃(优选大约85℃)加热大约1至24小时(优选大约2小时)，或在大约100至200℃(优选大约120℃)加热大约5至60分钟(优选大约20至45分钟)。将该混合物冷却至室温，并使用下列方法之一进行后处理。方法1：对于含水反应，可以用有机溶剂(例如DCM或EtOAc)稀释该混合物。分离各层，任选用水和/或盐水洗涤有机溶液，用无水MgSO4或Na2SO4干燥，过滤，并减压除去溶剂，得到目标化合物。方法2：将该混合物减压浓缩，任选使用一或多种上面描述的纯化方法进行纯化，得到目标化合物。方法3：过滤除去催化剂，并减压浓缩滤液。
一般方法 Z 的实例：
制备 #Z.1 ： 6- 硝基 -3-( 吡啶 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲唑
Figure DEST_PATH_IMAGE172
向微波管瓶中加入3-碘代-6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(1.2 g，2.9 mmol，WO 2010/027500，中间体57，步骤B)、吡啶-4-硼酸(0.704 g，5.72 mmol)和Pd(PPh3)4(0.165 g，0.143 mmol)、1,4-二噁烷(25 mL)和Na2CO3水溶液(2M，6.3 mL，12.6 mmol)。密封该管瓶，并将该混合物在微波中、在大约120℃下加热40分钟。将该混合物用EtOAc(100 mL)和水(25 mL)稀释，并分离各层。用EtOAc(15 mL)提取水层。将合并的提取物用盐水(20 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(80 g硅胶)，用20至80% EtOAc/庚烷洗脱，提供6-硝基-3-(吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(0.893 g，84%)：LC/MS(表2，方法c)R t =3.02 min.; MS m/z: 371(M+H)+。
一般方法 AA ：醛转化为腈
在没有具体顺序的条件下，向烧瓶中加入醛(1当量)(在有机溶剂中，例如DCM，THF，DMF(优选DMF))，胺源(1至3当量，优选1至1.5当量)(例如盐酸羟胺，氨，羟胺-O-磺酸(优选盐酸羟胺))，碱(1至3当量，优选1至1.5当量)(例如吡啶，TEA(优选TEA))和脱水剂(例如过氧化氢，四乙酸铅，乙酸酐，2,2,2-三氯乙酰氯或2,4,6-三丙基-[1,3,5,2,4,6]三氧杂三磷杂环己烷(trioxatriphosphinane) 2,4,6-三氧化物(优选2,4,6-三丙基-[1,3,5,2,4,6]三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物))。将该混合物在大约40至120℃(优选大约80至110℃)搅拌大约2至15小时(优选大约4至8小时)。将该混合物冷却至室温，任选通过介质(例如硅胶或Celite®)过滤，将其用合适的溶剂(例如EtOAc，1,4-二噁烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，EtOH)冲洗，而后任选真空浓缩，得到残余物作为目标化合物。可以任选将残余物或溶液在水和有机溶剂(例如EtOAc、Et2O或DCM)之间分配。分离有机层，并且可以任选用水和/或含酸(例如HCl、AcOH、LiCl或NH4Cl)水溶液和/或含碱(例如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)水溶液和/或含有无机盐(例如NaCl、Na2SO3或Na2S2O3)水溶液洗涤(没有具体顺序)。然后，可以任选用干燥剂(例如无水MgSO4或Na2SO4)干燥有机溶液，过滤，真空浓缩，得到目标化合物。
一般方法 AA 的实例：
制备 #AA.1 ： 6- 硝基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲唑 -3- 腈
Figure 6270DEST_PATH_IMAGE173
在密封的管瓶中，将6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-甲醛(0.2 g，0.622 mmol，使用N、由6-硝基-1H-吲唑-3-甲醛[Chempacific]制备)、盐酸羟胺(0.048 g，0.68 mmol)和TEA(0.095 mL，0.68 mmol)在DMF(1.24 mL)中混合。加入2,4,6-三丙基-[1,3,5,2,4,6]三氧杂三磷杂环己烷 2,4,6-三氧化物(50%溶液，在DMF中，0.400 mL，0.684 mmol)，并将该混合物在大约100℃下加热大约6小时。将该混合物冷却至室温。加入EtOAc(15 mL)和饱和NaHCO3水溶液(5 mL)，并分离各层。用EtOAc(1 x 5 mL)提取水层。将合并的提取物用5% LiCl水溶液(3 x 10 mL)洗涤。将合并的提取物用盐水(10 mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，真空蒸发。将样品再溶于DCM中，干燥，加到硅胶(2 mL)上。用柱色谱纯化残余物(25 g硅胶)，用10至25% EtOAc/庚烷洗脱，提供6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-腈(0.132 g，67%)：1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.02(dd, J=1.5, 1.1 Hz, 1H), 8.22 – 8.21(m, 2H), 6.05(s, 2H), 3.60 – 3.54(m, 2H), 0.83 – 0.78(m, 2H),-0.12(s, 9H)。
一般方法 AB ：形成 N-THP 杂芳环
将杂芳环(1当量)和有机酸(0.01至1当量，优选0.1当量)(例如，p-TSA，H2SO4，TFA，MsOH，PPTS(优选p-TSA))溶于有机溶剂(例如THF，DCM，Et2O，甲苯，CHCl3，CDCl3，EtOAc或1,4-二噁烷，优选THF)中。加入3,4-二氢-2H-吡喃(1至10当量，优选5当量)，并将该混合物在大约30至100℃(优选大约70℃)加热大约1至24小时(优选大约6小时)。任选真空浓缩该混合物，得到目标化合物。可以任选将残余物或溶液在水和有机溶剂(例如EtOAc、Et2O或DCM)之间分配。分离有机层，并且可以任选用水和/或含酸(例如HCl、AcOH或NH4Cl)水溶液和/或含碱(例如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)水溶液和/或含有无机盐(例如NaCl、Na2SO3或Na2S2O3)的水溶液洗涤(没有具体顺序)。然后，可以任选用干燥剂(例如无水MgSO4或Na2SO4)干燥有机溶液，过滤，真空浓缩，得到目标化合物。
一般方法 AB 的实例
制备 #AB.1 ： 6- 溴 -4- 甲基 -1-( 四氢 -2H- 吡喃 -2- 基 )-1H- 吲唑
Figure DEST_PATH_IMAGE174
将6-溴-4-甲基-1H-吲唑(1.0 g，4.7 mmol，J & W PharmLab)和p-TSA(0.082 g，0.47 mmol)溶于THF(20 mL)中。加入3,4-二氢-2H-吡喃(1.99 g，23.7 mmol)，并将该混合物在大约70℃下加热大约6小时。将该混合物真空浓缩，并用硅胶色谱纯化残余物(5:1己烷：EtOAc)，得到6-溴-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(0.80 g，41%)：LC/MS(表2，方法g)Rt=2.28 min; MS m/z: 295, 297(M+H)+。
一般方法 AC ：从 N-THP 杂芳环上除去 THP 基团
将N-THP杂芳环(优选1当量)溶于含有酸的有机溶剂(优选4M HCl/1,4-二噁烷，5-50当量，优选17当量)中，并在室温至大约70℃(优选大约50℃)搅拌大约0.5至10小时(优选大约2小时)。将该混合物减压浓缩，并任选纯化。或者，将该残余物溶于有机溶剂(例如DCM或EtOAc)中，并用碱水溶液(例如NaHCO3)、水和/或盐水洗涤。分离各层，并将有机溶液用无水Na2SO4或MgSO4干燥，过滤或倾析，并减压浓缩。
一般方法 AC 的实例
实施例 #AC.1 ： N4- 环丙基 -N2-(4- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2,4- 二胺
Figure 704973DEST_PATH_IMAGE175
向烧瓶中加入N4-环丙基-N2-(4-氟-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(0.19 g，0.45 mmol，使用B、由制备#A.1与制备#AN.1制备)和4M HCl/1,4-二噁烷(2 mL)。将该混合物在大约50℃下搅拌大约2小时，冷却至室温，减压浓缩，用反相HPLC纯化(表2，方法o)，得到N4-环丙基-N2-(4-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(0.030，20%)：LC/MS(表2，方法h)Rt=1.85 min; MS m/z: 321(M+H)+。Syk IC50=A。
表 AC.1 ：使用一般方法 AC 、从芳基氮上除去 THP 保护基制备的实例
Figure DEST_PATH_IMAGE176
。
一般方法 AD ：从 N-Boc 胺或杂芳环上除去 Boc 基团，从 O- 甲硅烷基醚上除去甲硅烷基
向含有N-Boc胺或杂芳环和O-甲硅烷基醚的化合物的有机溶剂(例如DCM，DMF，THF或1,4-二噁烷(优选1,4-二噁烷))溶液中加入酸，例如TFA或HCl(优选HCl)(15至60当量，优选30至60当量)，并将该混合物在大约25至80℃下(优选大约25至45℃)搅拌。可以任选将该混合物真空浓缩，得到目标化合物。或者，任选通过介质(例如硅胶或Celite®)过滤该混合物，将其用合适的溶剂(例如EtOAc，1,4-二噁烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，EtOH)冲洗，而后任选真空浓缩，得到残余物作为目标化合物。可以任选将残余物或溶液在水和有机溶剂(例如EtOAc、Et2O或DCM)之间分配。分离有机层，并且可以任选用水和/或含酸(例如HCl、AcOH或NH4Cl)水溶液和/或含碱(例如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)水溶液和/或含有无机盐(例如NaCl、Na2SO3或Na2S2O3)水溶液洗涤(没有具体顺序)。然后，可以任选用干燥剂(例如无水MgSO4或Na2SO4)干燥有机溶液，过滤，真空浓缩，得到目标化合物。
一般方法 AD 的实例：
实施例 #AD.1 ： 6-(4-(4-( 氨基甲基 )-4-(2- 羟乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基氨基 )-2,2- 二甲基 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮
Figure 871512DEST_PATH_IMAGE177
将(4-(2-(叔丁基二甲基硅基氧基)乙基)-1-(2-(2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(0.40 g，0.587 mmol，使用AH、由2-碘乙醇与TBDMSCl、AF与1-苄基哌啶-4-腈[Ryan]与叔丁基(2-碘代乙氧基)二甲基硅烷、AE、O与Boc2O、G、A与2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶[ArkPharm]和B与6-氨基-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮[Arkpharm]制备)和HCl水溶液(4M，7.34 mL，29.4 mmol)溶于1,4-二噁烷(15 mL)中，并在室温下搅拌大约4小时。将该混合物真空浓缩，并将残余物用制备-TLC纯化(EtOAc/石油醚，1:2)，得到6-(4-(4-(氨基甲基)-4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(0.121 g，43%)：LC/MS(表2，方法h)R t =1.69 min.; MS m/z: 467(M+H)+。Syk IC50=A。
一般方法 AE ：腈还原为胺
向烧瓶中加入腈和有机溶剂，例如THF，DCM，1,4-二噁烷，MeOH，甲苯(优选THF)，并可以任选将该混合物冷却至大约0至10℃。然后，向该混合物中加入还原剂(例如LAH，兰尼镍/H2，二硼烷，氯化锡(II)或氯化钴(II))。任选，可以将还原剂加入到溶剂中，而后冷却，而后加入腈。如果使用兰尼镍/H2，可以加入NH3或NH4OH，并且水可以用作共溶剂。将该混合物在大约25至80℃(优选室温)搅拌大约2至20小时(优选大约4至8小时)。可以任选将该混合物真空浓缩，得到目标化合物。或者，任选通过介质(例如硅胶或Celite®)过滤该混合物，将其用合适的溶剂(例如EtOAc，1,4-二噁烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，EtOH)冲洗，而后任选真空浓缩，得到残余物作为目标化合物。可以任选将残余物或溶液在水和有机溶剂(例如EtOAc、Et2O或DCM)之间分配。分离有机层，并且可以任选用水和/或含酸(例如HCl、AcOH或NH4Cl)水溶液和/或含碱(例如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)水溶液和/或含有无机盐(例如NaCl、Na2SO3或Na2S2O3)水溶液洗涤(没有具体顺序)。然后，可以任选用干燥剂(例如无水MgSO4或Na2SO4)干燥有机溶液，过滤，真空浓缩，得到目标化合物。
一般方法 AE 的实例：
制备 #AE.1 ： (1- 苄基 -4- 甲基吡咯烷 -3- 基 ) 甲胺
Figure DEST_PATH_IMAGE178
在大约0℃，向LAH(0.019 g，0.499 mmol)的THF(5 mL)混合物中加入1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-腈(0.050 g，0.250 mmol，Tyger)，然后将得到的混合物在大约25℃下搅拌大约4小时。加入EtOAc(2 mL)和水(3 mL)，并滤出形成的沉淀。浓缩滤液，得到(1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-基)甲胺(0.05 g，39%)：LCMS(表2，方法l)R t =0.22 min.; MS m/z: 205(M+H)+。
一般方法 AF ：腈的α烷基化
在大约-78℃至室温(优选大约-78℃至0℃)，将碱(例如LiHMDS，NaHMDS，KHMDS，LDA，NaH(1至5当量，优选1.5当量))加入到在合适有机溶剂(例如THF，1,4-二噁烷，Et2O，己烷，DMF，DMA(优选THF))中的腈化合物中，并搅拌0.5至2小时(优选大约1小时)。加入烷基化剂(1至5当量，优选1.5当量)，并将该混合物搅拌30分钟至24小时(优选大约16小时)。向该混合物中加入盐水溶液(优选饱和NH4Cl)，并将该混合物用合适的有机溶剂(例如EtOAc，DCM，Et2O(优选DCM))提取。分离有机层，并且可以任选用水和/或含酸(例如HCl、AcOH或NH4Cl)水溶液和/或含碱(例如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)水溶液和/或含有无机盐(例如NaCl、Na2SO3或Na2S2O3)的水溶液洗涤(没有具体顺序)。然后，可以任选用干燥剂(例如无水MgSO4或Na2SO4)干燥有机溶液，过滤，真空浓缩，得到目标化合物。或者，可以将浓缩有机提取物所获得的残余物用HPLC或柱色谱纯化，提供目标化合物。
一般方法 AF 的实例：
制备 #AF.1 ： 4- 氰基 -4- 甲基哌啶 -1- 甲酸苄基酯
Figure 27687DEST_PATH_IMAGE179
在大约-78℃，将LiHMDS(47.6 mL，47.6 mmol)通过注射器逐滴加入到4-氰基哌啶-1-甲酸苄基酯(8.00 g，31.8 mmol，[Oakwood])的THF(50 mL)混合物中，并搅拌大约1小时。在大约-78℃，通过注射器逐滴加入MeI(6.76 g，47.6 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该溶液冷却至0℃，并加入饱和NH4Cl水溶液(200 mL)。将该混合物用DCM(3x300 mL)提取。用无水Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤，真空浓缩。将样品沉积到硅胶上，用柱色谱纯化，用10:1石油醚/EtOAc洗脱，得到4-氰基-4-甲基哌啶-1-甲酸苄基酯(6.6 g，74%)：LC/MS(表2，方法i)Rt=2.03 min; MS m/z: 259(M+H)+。
一般方法 AG ：从 N-Boc 胺或杂芳环上除去 Boc 基团、从 N'- 酰基胺上除去酰基
向含有N-Boc胺或杂芳环和N'-酰基胺(优选1当量)的化合物中加入有机溶剂(例如MeOH或EtOH，优选MeOH)和酸(例如TFA或浓HCl，优选浓HCl)(优选，溶剂与酸的比例为1:1)。将得到的混合物在大约50至100℃(优选大约90℃)加热大约10至48小时(优选大约32小时)。将该混合物冷却至室温，并真空过滤收集得到的固体，并任选用水洗涤。任选将固体溶于酸(例如，1至6M HCl水溶液)中，过滤，除去任何不溶解的物质。加入碱(例如NaHCO3，Na2CO3，KHCO3，K2CO3，NH4OH或NaOH，优选NH4OH)，将滤液中和，并真空过滤收集固体。
一般方法 AG 的实例
实施例 #AG.1 ： 4-(3-( 氨基甲基 ) 吡咯烷 -1- 基 )-N-(3- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 胺
Figure DEST_PATH_IMAGE180
向6-(4-(3-(乙酰胺基甲基)吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯(0.57 g，1.1 mmol，使用E.1、由3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯盐酸盐[Astatech]与乙酰氯、C、A与2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶[ArkPharm]和B与实施例#3步骤B制备)的MeOH(12 mL)溶液中加入浓HCl(12 mL)。将该混合物在大约90℃下搅拌大约32小时。将该混合物冷却至室温，真空过滤收集所形成的白色沉淀，并用水洗涤。将固体溶于热的1M HCl水溶液中，并将悬浮液趁热过滤。向滤液中加入NH4OH水溶液，达到pH～9，并收集所得到的沉淀，得到4-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺(0.27 g，61%)：LC/MS(表2，方法h)Rt=1.61 min; MS m/z: 364(M+H)+。Syk IC50=A。
表 AG.1 ：使用一般方法 AG 、从 N-Boc 保护的杂芳环上除去 Boc 保护基和从 N'- 酰基保护的胺上除去酰基的例子
。
一般方法 AH ：形成 O- 甲硅烷基醚
向醇(1当量)在有机溶剂(例如DCM，DMF，THF(优选DMF))的混合物中加入(没有具体顺序)硅烷化试剂(1至5当量，优选1.2当量)(例如TMSCl，TESCl，TBDMSCl，TBDMSOTf，六甲基二甲硅烷基胺(优选TBDMSCl))、碱(1至10当量，优选2.5当量)(例如TEA，2,6-卢剔啶或咪唑(优选TEA))，可以任选加入添加剂，例如DMAP(0.1至0.6当量)。将该混合物在大约10至60℃(优选室温)搅拌大约1至24小时(优选大约2至4小时)。可以任选将该混合物真空浓缩，得到目标化合物。或者，任选通过介质(例如硅胶或Celite®)过滤该混合物，将其用合适的溶剂(例如EtOAc，1,4-二噁烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，EtOH)冲洗，而后任选真空浓缩，得到残余物作为目标化合物。可以任选将残余物或溶液在水和有机溶剂(例如EtOAc、Et2O或DCM)之间分配。分离有机层，并且可以任选用水和/或含酸(例如HCl、AcOH或NH4Cl)水溶液和/或含碱(例如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)水溶液和/或含有无机盐(例如NaCl、Na2SO3或Na2S2O3)水溶液洗涤(没有具体顺序)。然后，可以任选用干燥剂(例如无水MgSO4或Na2SO4)干燥有机溶液，过滤，真空浓缩，得到目标化合物。
一般方法 AH 的实例：
制备 #AH.1 ： 4- 叠氮基 -3-( 叔丁基二甲基硅基氧基 ) 氮杂环庚烷 -1- 甲酸苄基酯
Figure DEST_PATH_IMAGE182
将TBDMSOTf(0.010 g，0.038 mmol)逐滴加入到4-叠氮基-3-羟基氮杂环庚烷-1-甲酸苄基酯(0.010 g，0.034 mmol，WO 2010/114971，实施例90.5)和TEA(0.0096 mL，0.069 mmol)的DCM(50 mL)混合物中。将该混合物在大约25℃下搅拌大约3小时。减压浓缩该混合物，用制备-TLC(EtOAc/石油醚1/4)纯化残余物，得到4-叠氮基-3-(叔丁基二甲基硅基氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸苄基酯(0.005 g，36%)。该物质不用表征就使用。
一般方法 AI ：酯水解为羧酸
向含有酯(优选1当量)(纯的酯，或在有机溶剂(例如1,4-二噁烷，MeOH，或THF/MeOH，优选MeOH)中的酯)的烧瓶中加入碱水溶液(例如NaOH或LiOH水溶液；1-10当量，优选2-6当量)。将该混合物在大约0至100℃(优选大约25至60℃)搅拌大约1至48小时(优选大约4至24小时)。然后，加入合适的酸水溶液(例如HCl水溶液)，将该混合物酸化。可以任选将该混合物真空浓缩，得到目标化合物的羧酸盐。或者，任选通过介质(例如硅胶或Celite®)过滤该混合物，将其用合适的溶剂(例如EtOAc，1,4-二噁烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，EtOH)冲洗，而后任选真空浓缩，得到残余物作为目标化合物。可以任选将残余物或溶液在水和有机溶剂(例如EtOAc、Et2O或DCM)之间分配。分离有机层，并且可以任选用水和/或含酸(例如HCl、AcOH或NH4Cl)水溶液和/或含碱(例如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)水溶液和/或含有无机盐(例如NaCl、Na2SO3或Na2S2O3)水溶液洗涤(没有具体顺序)。然后，可以任选用干燥剂(例如无水MgSO4或Na2SO4)干燥有机溶液，过滤，真空浓缩，得到目标化合物。
一般方法 AI 的实例：
制备 #AI.1 ： (6-(4-( 环丙基氨基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基氨基 )-1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲唑 -3- 甲酸
Figure 308944DEST_PATH_IMAGE183
将6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(0.839 g，1.70 mmol，使用I、由制备#6和B与制备#A.1制备)加入到MeOH(15.4 mL)中。加入一份NaOH(0.102 g，2.54 mmol)水溶液(1.54 mL)，并将该混合物在室温下搅拌大约18小时。将温度升至大约50℃。大约18小时之后，将该混合物冷却至室温。减压除去溶剂。加入DCM(30 mL)和水(5 mL)。用1N HCl水溶液(3 mL)酸化水层。真空过滤收集沉淀。浓缩有机层，并与固体沉淀合并。将固体溶于6:3:1 DCM/MeOH/浓NH4OH的混合物中，并吸附到硅胶(3 g)上。用柱色谱纯化残余物(40 g硅胶)，用6:3:1 CHCl3/MeOH/NH4OH洗脱。减压除去溶剂。将残余物吸收在少量的MeOH中，通过加入Et2O(30 mL)，使产物沉淀。真空过滤收集所得到的固体，在50℃用P2O5真空干燥，提供(6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸(0.463 g，57%)：LC/MS(表2，方法c)R t =2.24 min.; MS m/z: 481(M+H)+。
一般方法 AJ ：形成 N- 甲苯磺酰基杂芳环
向冷却至大约-78至0℃的烧瓶中加入(没有具体顺序)有机溶剂(例如DMF或THF，优选DMF)和NaH(60%分散体，在矿物油中，1-2当量，优选1.2当量)和杂芳基化合物(优选1当量)。将得到的混合物在大约-78至0℃(优选大约0℃)搅拌大约15分钟至90分钟(优选大约30至90分钟)，而后加入TsCl(1至2当量，优选1.1当量)。将该混合物在大约-78至0℃(优选大约0至5℃)搅拌大约0.5至2小时(优选大约1.5小时)，在大约0至40℃(优选室温)搅拌大约0.5至5小时(优选大约3至5小时)。向该混合物中加入有机溶剂(例如DCM或EtOAc)和水。分离各层，任选用水和/或盐水洗涤有机溶液，用无水Na2SO4或MgSO4干燥，过滤或倾析，并减压浓缩。
一般方法 AJ 的实例
制备 #AJ.1 ： 3- 甲苯磺酰基 -6,7- 二氢 -3H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 甲酸叔丁基酯
Figure DEST_PATH_IMAGE184
向烧瓶中加入6,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁基酯(0.44 g，2.0 mmol，WO2009158394，实施例M-In-1)和DMF(10 mL)。将该混合物冷却至大约0℃，加入NaH(60%分散体，在矿物油中，0.095 g，2.4 mmol)。将该混合物在大约0℃下搅拌大约20分钟，而后加入TsCl(0.41 g，2.2 mmol)。将得到的混合物在大约0℃下搅拌大约90分钟，而后在大约室温下搅拌大约3.5小时。将该混合物倒入DCM(40 mL)中，并加入水(20 mL)。分离各层，用盐水洗涤有机溶液，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶色谱纯化粗品，用0至50% EtOAc/DCM的梯度进行洗脱，得到3-甲苯磺酰基-6,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁基酯(0.21 g，28%)：LC/MS(表2，方法n)Rt=2.53 min; MS m/z: 378(M+H)+。
一般方法 AK ：从 N-Boc 胺或杂芳环上除去 Boc 基团，从 N'- 甲苯磺酰基杂芳环上除去甲苯磺酰基
向含有N-Boc-胺或杂芳环和N'-甲苯磺酰基-杂芳环(优选1当量)的化合物的有机溶剂(例如1,4-二噁烷，THF，或DME，优选1,4-二噁烷))溶液中加入碱，例如NaOH，KOH，或Na2CO3，优选NaOH(2至20当量，优选3至5当量)水溶液。将该混合物在大约25至90℃(优选大约65℃)搅拌大约1至24小时(优选大约4.5小时)。将温度调节至室温，加入有机溶剂(例如DCM或EtOAc)和饱和NH4Cl水溶液。分离各层，任选用水和/或盐水洗涤有机溶液，用无水MgSO4或Na2SO4干燥，过滤或倾析，并减压浓缩。在产物从有机溶剂中沉淀出来的情况下，可以真空过滤收集该固体。或者，可以直接减压浓缩该混合物，并纯化。
一般方法 AK 的实例
实施例 #AK.1 ： 4-(6,7- 二氢 -3H- 咪唑并 [4,5-c] 吡啶 -5(4H)- 基 )-N-(3- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 胺
Figure 811599DEST_PATH_IMAGE185
向烧瓶中加入3-甲基-6-(4-(3-甲苯磺酰基-6,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯(0.040 g，0.062 mmol，使用C、由制备#AJ.1、A与2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶[ArkPharm]和B与实施例#3步骤B制备)和1,4-二噁烷(1.0 mL)。向该混合物中加入2N NaOH水溶液(0.094 mL，0.19 mmol)，并将该混合物加热至大约65℃，保持大约4.5小时。将该混合物冷却至室温，加入DCM(10 mL)和饱和NH4Cl水溶液(3 mL)。分离各层，固体保留在水层中。真空过滤收集固体，在大约60℃、在真空烘箱中干燥过夜，得到4-(6,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺(0.008 g，33%)：LC/MS(表2，方法c)Rt=1.60 min; MS m/z: 387(M+H)+。Syk IC50=A。
表 AK.1 ：使用一般方法 AK 、从 N-Boc 保护的胺上除去 Boc 基团、从 N'- 甲苯磺酰基保护的杂芳环上除去甲苯磺酰基的实施例
Figure DEST_PATH_IMAGE186
。
一般方法 AL ：由氨基醇形成环状氨基甲酸酯
向含有氨基醇(1当量)(在有机溶剂中，例如THF，PhH，DMF，DCM(优选DMF))的烧瓶中加入CDI(1至2当量，优选1当量)。将该混合物在大约25至80℃(优选大约60至65℃)搅拌大约0.5至20小时(优选大约0.5至2小时)。可以任选将该混合物真空浓缩，得到目标化合物。或者，任选通过介质(例如硅胶或Celite®)过滤该混合物，将其用合适的溶剂(例如EtOAc，1,4-二噁烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，EtOH)冲洗，而后任选真空浓缩，得到残余物作为目标化合物。可以任选将残余物或溶液在水和有机溶剂(例如EtOAc、Et2O或DCM)之间分配。分离有机层，并且可以任选用水和/或含酸(例如HCl、AcOH或NH4Cl)水溶液和/或含碱(例如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)水溶液和/或含有无机盐(例如NaCl、Na2SO3或Na2S2O3)水溶液洗涤(没有具体顺序)。然后，可以任选用干燥剂(例如无水MgSO4或Na2SO4)干燥有机溶液，过滤，真空浓缩，得到目标化合物。
一般方法 AL 的实例：
制备 #AL.1 ： (4aS,8aS)-7- 苄基八氢 -2H- 吡啶并 [4,3-e][1,3] 噁嗪 -2- 酮
Figure 884597DEST_PATH_IMAGE187
在烧瓶中加入(3S,4S)-4-(氨基甲基)-1-苄基哌啶-3-醇(1.0 g，4.5 mmol，Sunshine Labs)、DMF(10 mL)和CDI(0.736 g，4.54 mmol)。将该混合物加热至大约65℃，保持大约40分钟。向该混合物中加入EtOAc(20 mL)，并用水(3 x 20 mL)洗涤。将水层合并，并用DCM(2 x 20 mL)提取。将有机层合并，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到(4aS,8aS)-7-苄基八氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-2-酮(0.773 g，69%)：LC/MS(表2，方法c)R t =1.11 min.; MS m/z: 247(M+H)+。
一般方法 AM ：环状氨基甲酸酯水解为氨基醇
向含有环状氨基甲酸酯(优选1当量)(在有机溶剂(例如1,4-二噁烷，MeOH或THF/MeOH，优选MeOH)中)的烧瓶中加入碱水溶液(例如NaOH或LiOH水溶液；5至40当量，优选15至25当量)。将该混合物在大约45至150℃(优选75至110℃)搅拌大约0.5至20小时(优选0.5至12小时)，用热致方法或在微波中加热大约0.5至2小时(优选0.5至1小时)，优选在微波中加热。可以任选将该混合物真空浓缩，得到目标化合物。或者，任选通过介质(例如硅胶或Celite®)过滤该混合物，将其用合适的溶剂(例如EtOAc，1,4-二噁烷，THF，MeCN，DCM，Et2O，MeOH，EtOH)冲洗，而后任选真空浓缩，得到残余物作为目标化合物。可以任选将残余物或溶液在水和有机溶剂(例如EtOAc、Et2O或DCM)之间分配。分离有机层，并且可以任选用水和/或含酸(例如HCl、AcOH或NH4Cl)水溶液和/或含碱(例如NaHCO3，Na2CO3，NaOH，KOH或NH4OH)水溶液和/或含有无机盐(例如NaCl、Na2SO3或Na2S2O3)水溶液洗涤(没有具体顺序)。然后，可以任选用干燥剂(例如无水MgSO4或Na2SO4)干燥有机溶液，过滤，真空浓缩，得到目标化合物。
一般方法 AM 的实例：
实施例 #AM.1 ： 4-( 氨基甲基 )-1-(2-(3- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基氨基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 - 基 ) 哌啶 -4- 醇
Figure DEST_PATH_IMAGE188
向管瓶中加入8-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(0.100 g，0.238 mmol，使用A、由2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶[ArkPharm]与1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮[Chembridge]、B与实施例#3步骤B和C制备)(在MeOH(3 mL)中)。然后，加入NaOH水溶液(5M，0.715 mL，3.58 mmol)。将该混合物在微波中、在大约100℃下加热大约30分钟(300 psi最高压力，2分钟升温时间，最大250瓦)。加入NaOH水溶液(5M，0.350 mL，1.75 mmol)。将该混合物在微波中、在大约120℃下加热大约40分钟(300 psi最高压力，2分钟升温时间，最大250瓦)。过滤该混合物，并将滤液在冰上冷却，过滤收集形成的沉淀，在真空烘箱中、在大约75℃下干燥大约15小时，得到4-(氨基甲基)-1-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-基)哌啶-4-醇(0.07 g，75%)：LC/MS(表2，方法c)R t =1.44 min.; MS m/z: 394(M+H)+。Syk IC50=A。
表 AM ：使用一般方法 AM 、环状氨基甲酸酯水解为氨基醇所制备的实施例
。
一般方法 AN ：从二苯甲酮缩亚胺（ benzophenone imine ）上除去二苯基亚甲基（ benzylidine ）
向在有机溶剂(例如MeOH或EtOH)中的二苯甲酮缩亚胺（benzophenone imine）(优选1当量)中加入Pd催化剂(例如，Pd(OH)2/C或Pd/C；优选Pd/C)(0.01至0.5当量，优选0.1至0.4当量)。在氢气氛围中，在大约10至60 psi氢气(优选大约10至20 psi)下，将该混合物在大约25至60℃(优选室温)摇动或搅拌大约1至96小时(优选大约6小时)。将该混合物调节至室温，除去H2源，并向烧瓶中加入氮气。通过Celite®垫过滤该混合物，减压浓缩滤液，得到目标产物。
一般方法 AN 的实例
制备 #AN.1 ： 4- 甲基 -1-( 四氢 -2H- 吡喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -6- 胺
Figure DEST_PATH_IMAGE190
将N-(二苯亚甲基)-4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺(0.80 g，2.0 mmol，使用B、由制备#AB.1与二苯甲亚胺[Alfa Aesar]制备)和Pd/C(0.080 g，0.752 mmol，10 wt%)在MeOH(10 mL)中的混合物在室温下、在H2氛围中搅拌大约16小时。通过Celite®过滤该混合物，用MeOH洗涤滤饼。浓缩滤液，提供4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺(0.45 g，74%)：LC/MS(表2，方法h)Rt=1.76 min; MS m/z: 232(M+H)+。
实施例 #1 ： N4- 烯丙基 -N2-(4-( 甲磺酰基 ) 苯基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2,4- 二胺
向管瓶中加入2-氯-N-环丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(0.09 g，0.429 mmol，制备#A.1)、4-(甲磺酰基)苯胺(0.077 g，0.451 mmol，Oakwood)、X-Phos(0.020 g，0.043 mmol)、Pd2dba3(0.020 g，0.021 mmol)、K2CO3(0.062 g，0.451 mmol)和t-BuOH(3.5 mL)。将该管瓶用氩气吹扫，并在大约100℃加热过夜。将该混合物用CHCl3(大约10 mL)稀释，通过SiCO3 SPE柱，并浓缩。用制备反相HPLC纯化粗品(表2，方法a)，提供N4-烯丙基-N2-(4-(甲磺酰基)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(0.041 g，27%)：1H NMR(DMSO-d6)δ 9.53(s, 1H), 8.11(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.02(m, 3H), 7.72(d, J=8.9 Hz, 2H), 6.80(d, J=2.1 Hz, 1H), 6.00(ddd, J=17.1, 10.2, 5.1 Hz, 1H), 5.22(dd, J=17.1, 1.6 Hz, 1H), 5.11(dd, J=10.5, 1.6 Hz, 1H), 4.14(dd, J=5.1 Hz, 2H), 3.11(s, 3H)。Syk IC50=B。
实施例 #2 ： N2- 苄基 -N4-(5- 环丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2,4- 二胺
Figure DEST_PATH_IMAGE192
步骤 A ： 2- 氯 -N-(5- 环丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 胺
Figure 581661DEST_PATH_IMAGE193
向烧瓶中加入2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺、TEA(0.286 g，2.83 mmol)、EtOH(5 mL)和5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(0.174 g，1.41 mmol，WO 2007/099323，134页)。将该混合物在大约60℃下搅拌大约18小时，并减压浓缩。用制备反相HPLC纯化残余物，得到2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(0.042 g，11%)。LC/MS Rt=1.31 min; MS m/z 276.4(M+H)+。
步骤 B ： N2- 苄基 -N4-(5- 环丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2,4- 二胺
Figure DEST_PATH_IMAGE194
向管瓶中加入2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(0.20 g，0.73 mmol)、苄胺(0.79 mL，7.3 mmol)、X-Phos(0.02 g，0.04 mmol)、K2CO3(0.50 g，3.6 mmol)和Pd2dba3(0.04 g，0.04 mmol)。向该管瓶中加入t-BuOH(3.6 mL)，并将管密封。将该管排气，使用氮气吹扫三次，并在大约100℃下搅拌过夜。向该混合物中加入额外的苄胺(0.79 mL，7.3 mmol)、X-Phos(0.02 g，0.04 mmol)和Pd2dba3(0.04 g，0.04 mmol)。将该混合物在大约100℃下搅拌大约26小时。过滤该混合物，用DCM洗涤滤垫，而后真空除去溶剂。将粗品加入到硅胶柱中，用EtOAc/DCM(50%至100%梯度)洗脱，而后用2.0M NH3-EtOH/DCM(2%)洗脱，得到N2-苄基-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(0.013 g，5%)。LC/MS Rt=1.30 min; MS m/z 347.29(M+H)+。Syk IC50=B。
实施例 #3 ： N4- 环丙基 -N2-(3- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2,4- 二胺
Figure 712428DEST_PATH_IMAGE195
步骤 A ： 3- 甲基 -6- 硝基 -1H- 吲唑 -1- 甲酸叔丁基酯
Figure DEST_PATH_IMAGE196
向烧瓶中加入3-甲基-6-硝基-1H-吲唑(5.00 g，28.2 mmol，ArkPharm)、TEA(3.93 mL，28.2 mmol)、DMAP(0.345 g，2.82 mmol)和DCM(282 mL)。加入Boc2O(6.47 g，29.6 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌大约8天。用1N HCl(100 mL)洗涤该混合物，并分离各层。用DCM(20 mL)提取水层。将合并的提取物用盐水(50 mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，除去大部分DCM，保留悬浮液。加入庚烷(100 mL)，并将该混合物浓缩至大约50 mL，尽可能多地除去DCM。真空过滤收集所得到的沉淀，用庚烷(15 mL)洗涤，提供3-甲基-6-硝基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯(7.4 g，95%)：LC/MS(Table 2, Method c)R t =2.62 min.; MS m/z: 278(M+H)+。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.82(d, J=1.5 Hz, 1H), 8.18(dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 8.12 – 8.08(m, 1H), 2.58(s, 3H), 1.65(s, 9H)。
步骤 B ： 6- 氨基 -3- 甲基 -1H- 吲唑 -1- 甲酸叔丁基酯
Figure 913602DEST_PATH_IMAGE197
将3-甲基-6-硝基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯(7.40 g，26.7 mmol)溶于EtOH(534 mL)中。向该溶液中加入Pd/C(10 wt%，1.42 g，1.33 mmol)。用H2吹扫该混合物，并在常压的H2氛围中、在室温下放置大约6小时。通过Celite®过滤该混合物，并用MeOH洗涤。减压除去溶剂。用柱色谱(120 g硅胶)纯化残余物，用20-80% EtOAc/庚烷洗脱，得到固体。将固体再溶解在DCM(20 mL)中，并加入庚烷(50 mL)。浓缩该混合物，除去DCM。真空过滤收集所得到的沉淀，用庚烷(20 mL)洗涤，提供6-氨基-3-甲基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯(4.57 g，69%)：LCMS(表2，方法c)R t =1.81 min.; MS m/z: 248(M+H)+, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ 7.36(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.14(d, J=1.7 Hz, 1H), 6.59(dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 5.71(d, J=19.5 Hz, 2H), 2.33(s, 3H), 1.58(s, 9H)。
步骤 C ： 2- 氯 -N- 环丙基呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 胺
将2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶(30 g，159 mmol，ArkPharm)在1,4-二噁烷(330 mL)中搅拌。加入TEA(26.5 mL，190 mmol)和环丙胺(12.2 mL，175 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用EtOAc(500 mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(400 mL)洗涤。用EtOAc(2 x 150 mL)提取水层。将有机层合并，用无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物悬浮在水(400 mL)中，并在室温下搅拌大约1小时。过滤该悬浮液，并将固体在真空烘箱中、在大约70℃干燥过夜，得到2-氯-N-环丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(31.9 g，96%)；LC/MS (表2，方法c)R t =1.58 min.; MS m/z: 210(M+H)+, 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.77(d, J=2.1 Hz, 1H), 6.79(d, J=2.1 Hz, 1H), 5.57 – 5.50(m, 1H), 3.12 – 3.01(m, 1H), 1.02 – 0.88(m, 2H), 0.77 – 0.65(m, 2H)。
步骤 D ： 6-(4-( 环丙基氨基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基氨基 )-3- 甲基 -1H- 吲唑 -1- 甲酸叔丁基酯
Figure 310079DEST_PATH_IMAGE199
在烧瓶中，将RuPhos(3.63 g，7.79 mmol)和Pd2dba3(3.56 g，3.89 mmol)与t-AmOH(100 mL)混合。向该溶液中鼓入氮气，将该混合物脱气。将该混合物加热至大约60℃，保持大约30分钟。然后以一份形式加入Cs2CO3(38.3 g，117 mmol)、6-氨基-3-甲基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯(16.0 g，64.9 mmol)和2-氯-N-环丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(13.6 g，64.9 mmol)。向该混合物中加入t-AmOH(200 mL)，并将该混合物放置在真空中，用氮气吹扫，而后在大约75℃下搅拌大约15小时。通过Celite®塞过滤该混合物。浓缩滤液，并再溶解在DCM(50 mL)mL。用柱色谱纯化该混合物(0-2.5% MeOH/DCM，30分钟，330 g硅胶)，得到固体。将固体溶于DCM(20 mL)中，在室温下经过大约10分钟之后，过滤收集所形成的粘性沉淀。用DCM(25 mL)洗涤固体，并在真空烘箱中、在大约70℃下干燥大约12小时，得到6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯(12.5 g，46%)；LC/MS(表2，方法c)R t =2.29 min.; MS m/z: 421(M+H)+, 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.76(s, 1H), 7.64(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.50(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.42(dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 6.67(d, J=2.1 Hz, 1H), 5.29(s, 1H), 3.20 – 3.12(m, 1H), 2.55(s, 3H), 1.72(s, 9H), 0.99 – 0.91(m, 2H), 0.71 – 0.64(m, 2H)。
步骤 E ： N4- 环丙基 -N2-(3- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2,4- 二胺
Figure DEST_PATH_IMAGE200
向烧瓶中加入6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯(12.5 g，29.7 mmol)、DCM(270 mL)和TFA(45.8 mL，595 mmol)。搅拌该混合物大约4小时。浓缩该混合物，并将残余物溶于MeOH(100 mL)中。将得到的溶液加入到搅拌的NaHCO3水溶液(10 wt%，1000 mL)中，并将该混合物搅拌大约1小时。将得到的悬浮液过滤。向固体中加入热水(60℃，1000 mL)，并将该混合物搅拌大约45分钟，而后过滤。然后，将固体加入到在烧瓶中的DCM(270 mL)和MeOH(30 mL)的混合物中，将该混合物加热至回流，然后，在大约45分钟期间内，分为几份加入额外的MeOH(25 mL)，直到形成澄清溶液为止。趁热过滤该溶液。将滤液在冰浴中冷却大约1小时。然后过滤该混合物，提供目标产物(6 g)。将滤液与硅胶(15 g，200-400筛目)混合，浓缩，得到自由流动的粉末。通过柱色谱纯化该物质(0-3% MeOH/DCM，35分钟；120 g硅胶)，得到额外的产物(2.2 g)。将两批产物合并，得到N4-环丙基-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(8.2 g，86%)；LC/MS(表2，方法c)R t =1.61 min.; MS m/z: 321(M+H)+, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ 12.24(s, 1H), 9.04(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.06(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.46(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.26(dd, J=8.8, 1.7 Hz, 1H), 6.75(d, J=2.1 Hz, 1H), 3.00(td, J=7.1, 3.6 Hz, 1H), 2.41(s, 3H), 0.90 – 0.83(m, 2H), 0.68 – 0.61(m, 2H)。Syk IC50=A。
实施例 #4 ： (Z)-N'- 羟基 -1-(2-(3- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基氨基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -4- 甲脒（ carboximidamide ）
Figure 622112DEST_PATH_IMAGE201
步骤 A ： 1-(2- 氯呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -4- 腈
Figure DEST_PATH_IMAGE202
将2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶(0.40 g，2.1 mmol，ArkPharm)、哌啶-4-腈(0.23 g，2.1 mmol，Oakwood)和TEA(0.59 mL，4.2 mmol)在1,4-二噁烷(10 mL)中的混合物在大约25℃下搅拌大约12小时。减压除去溶剂，并将水(5mL)和DCM(10 mL)加入到残余物中。分离各层，并将有机溶液减压浓缩，得到1-(2-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-腈(0.50 g，90%)：LC/MS(表2，方法l)Rt=0.76 min; MS m/z: 263(M+H)+。
步骤 B ： 1-(2-(3- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基氨基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -4- 腈
将K2CO3(0.052 g，0.38 mmol)、Pd2dba3(0.017 g，0.019 mmol)、3-甲基-1H-吲唑-6-胺(0.028 g，0.19 mmol，Advanced ChemBlocks)、1-(2-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-腈(0.050 g，0.19 mmol)和X-phos(0.018 g，0.038 mmol)在1,4-二噁烷(10 mL)中的混合物在大约100℃下搅拌大约12小时。除去溶剂，并将残余物用制备TLC(DCM/MeOH，20:1)纯化，得到1-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-腈(0.020 g，28%)：LC/MS(表2，方法l)Rt=0.63 min; MS m/z: 374(M+H)+。
步骤 C ： N'- 羟基 -1-(2-(3- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基氨基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -4- 甲脒
Figure DEST_PATH_IMAGE204
将1-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-腈(0.082 g，0.22 mmol)、盐酸羟胺(0.061 g，0.88 mmol)和NaHCO3(0.15 g，1.7 mmol)在MeOH(20 mL)中的混合物在大约70℃下搅拌大约120小时。除去溶剂，并将残余物用制备HPLC纯化(表2，方法p)，得到N'-羟基-1-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲脒(0.020 g，22%)：LC/MS(表2，方法h)Rt=1.66 min; MS m/z: 407(M+H)+。Syk IC50=B。
实施例 #5 ： N-(3- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-4-(2,8- 二氮杂螺 [4.5] 癸 -8- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 胺
Figure 291045DEST_PATH_IMAGE205
步骤 A ： 8-(2- 氯呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基 )-2,8- 二氮杂螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸叔丁基酯
Figure DEST_PATH_IMAGE206
将2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁基酯(0.83 g，3.4 mmol，Alfa Aesar)、2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶(0.65 g，3.4 mmol，ArkPharm)和TEA(0.96 mL，6.9 mmol)在1,4-二噁烷(35 mL)中的混合物在大约25℃下搅拌大约12小时。加入水(4 mL)和EtOAc(25 mL)，并分离各层。减压浓缩有机层，得到8-(2-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁基酯(1.25 g，55%)：LC/MS(表2，方法f)Rt=2.12 min; MS m/z: 393(M+H)+。
步骤 B ： 3- 甲基 -6- 硝基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲唑
Figure 361769DEST_PATH_IMAGE207
向烧瓶中加入NaH(60%分散体，在矿物油中，0.325 g，13.6 mmol)和THF(40 mL)。将该混合物冷却至大约0℃，而后加入3-甲基-6-硝基-1H-吲唑(2.00 g，11.3 mmol，ArkPharm)。将该混合物搅拌大约30分钟，而后加入SEMCl(2.26 g，13.6 mmol)。将该混合物加热至室温，并搅拌大约12小时。加入水(5 mL)和EtOAc(70 mL)，并分离各层。减压浓缩有机层，得到3-甲基-6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(3.2 g，91%)：LC/MS(表2，方法f)Rt=2.18 min; MS m/z: 308(M+H)+。
步骤 C ： 3- 甲基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲唑 -6- 胺
Figure DEST_PATH_IMAGE208
将3-甲基-6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(2.37 g，7.70 mmol)和Pd/C(10重量%)(0.082 g，0.77 mmol)的MeOH(35 mL)溶液在H2氛围中、在大约25℃下搅拌大约12小时。除去氢气源，并用氮气吹扫烧瓶。过滤除去催化剂，浓缩滤液，得到3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺(1.9 g，84%)：LC/MS(表2，方法h)Rt=2.09 min; MS m/z: 278(M+H)+。
步骤 D ： 8-(2-(3- 甲基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲唑 -6- 基氨基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基 )-2,8- 二氮杂螺 [4.5] 癸烷 -2- 甲酸叔丁基酯
Figure 228225DEST_PATH_IMAGE209
将8-(2-氯呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁基酯(0.20 g，0.51 mmol)、3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺(0.21 g，0.76 mmol)、Pd2dba3(0.047 g，0.051 mmol)、K2CO3(0.14 g，1.0 mmol)和X-Phos(0.048 g，0.10 mmol)在1,4-二噁烷(20 mL)中的混合物在大约110℃下搅拌大约6小时。减压浓缩该混合物，用硅胶色谱纯化，用DCM/MeOH(20:1)洗脱，得到8-(2-(3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁基酯(0.21 g，65%)：LC/MS(表2，方法h)Rt=2.62 min; MS m/z: 634(M+H)+。
步骤 E ： N-(3- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-4-(2,8- 二氮杂螺 [4.5] 癸 -8- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 胺
Figure DEST_PATH_IMAGE210
向烧瓶中加入8-(2-(3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁基酯(0.21 g，0.33 mmol)和DCM(8 mL)。加入TFA(2 mL)，并将该溶液在室温下搅拌过夜。减压浓缩该混合物，用制备HPLC纯化(表2，方法q)，得到N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺(0.040 g，30%)：LC/MS(表2，方法h)Rt=1.61 min; MS m/z: 404(M+H)+。Syk IC50=A。
实施例 #6 ： 7-(4-( 环丙基氨基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基氨基 )-3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮
Figure 130322DEST_PATH_IMAGE211
步骤 A ： 3-(2,4- 二硝基苯基 )-2- 甲基丙酸
Figure DEST_PATH_IMAGE212
将2-甲基-3-苯基丙酸(1.0 g，6.1 mmol)溶于H2SO4(5 mL)中，并冷却至大约-15℃。通过注射器逐滴加入浓HNO3(1.00 mL，15.2 mmol)，并保持温度低于-15℃。然后，将该混合物升温至室温，并搅拌大约2小时。将该混合物倒入冰水(30 mL)中，并将产物用EtOAc(3 x 30 mL)提取。将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到3-(2,4-二硝基苯基)-2-甲基丙酸(1.6 g，83%)：LC/MS(表2，方法f)Rt=2.10 min; MS m/z: 255(M-H)-。
步骤 B ： 3-(2,4- 二硝基苯基 )-2- 甲基丙酸甲酯
向3-(2,4-二硝基苯基)-2-甲基丙酸(1.6 g，5.0 mmol)的MeOH(10 mL)溶液中加入H2SO4(0.85 mL，16 mmol)，并将该混合物加热至回流过夜。减压除去溶剂，并将残余物溶于DCM(100 mL)中。用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机溶液，并分离各层。用无水Na2SO4干燥有机溶液，并过滤。用制备TLC(1.0 mm板)直接纯化有机溶液，用5:1石油醚/EtOAc洗脱，得到3-(2,4-二硝基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(1.1g，81%)：LC/MS(表2，方法f)Rt=1.95 min; MS m/z: 267(M-H)-。
步骤 C ： 7- 氨基 -3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮
Figure DEST_PATH_IMAGE214
向烧瓶中加入3-(2,4-二硝基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(1.1 g，4.1 mmol)、10 wt% Pd/碳(0.25 g，2.3 mmol)和t-BuOH(15 mL)。将该混合物用H2脱气三次，并在大约50℃下搅拌大约72小时。过滤该混合物，减压浓缩滤液，得到7-氨基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.70 g，92%)：LC/MS(表2，方法g)Rt=1.04 min; MS m/z: 177(M+H)+。
步骤 D ： 7-(4-( 环丙基氨基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基氨基 )-3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮
Figure 215008DEST_PATH_IMAGE215
向烧瓶中加入2-氯-N-环丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(0.38 g，1.8 mmol，实施例#3，步骤C)、7-氨基-3-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.30 g，1.7 mmol)、K2CO3(0.38 g，2.7 mmol)、Pd2dba3(0.17 g，0.18 mmol)和X-Phos(0.17 g，0.36 mmol)(在1,4-二噁烷(20 mL)中)。将该烧瓶排气，用氮气吹扫(3x)，并将该混合物加热至大约100℃过夜。将该混合物冷却至室温，并减压浓缩，得到残余物。用制备TLC(1.0 mm板)纯化残余物，用DCM/MeOH(12:1)洗脱。将获得的产物进一步用制备HPLC纯化(表2，方法r)，得到7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.15 g，24%)：LC/MS(表2，方法g)Rt=1.04 min; MS m/z: 177(M+H)+。Syk IC50=A。
实施例 #7 ： 7-(4-( 环丙基氨基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基氨基 )-3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮
Figure DEST_PATH_IMAGE216
向烧瓶中加入2-甲基-2-丁醇(140 mL)，并将该溶剂用氮气吹扫大约15分钟。向该溶剂中加入2-氯-N-环丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(6.5 g，31 mmol，实施例#3，步骤C)、7-氨基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(5.03 g，31.0 mmol，Astatech)和K2CO3(8.57 g，62.0 mmol)。将烧瓶用氮气吹扫(3x)，而后加入X-Phos(2.07 g，4.34 mmol)和Pd2dba3(1.99 g，2.17 mmol)。将该烧瓶用氮气再次吹扫(2x)，并将该混合物加热至大约78℃，保持24小时。将该混合物冷却至室温，并通过Celite®垫过滤。用DCM(～900 mL)洗涤滤垫，并将合并的滤液减压浓缩至大约初始体积的1/2。将该混合物溶于DCM(200 mL)中，并用水(100 mL)洗涤。分离各层，并将有机溶液用无水MgSO4干燥，过滤，减压浓缩至大约1/5体积。加入额外的DCM/MeOH(3:1，100 mL)以及硅胶(～25 g，200-400目，60Å)，并减压除去溶剂。用硅胶色谱(220 g)纯化粗品，用0.5至2.5% MeOH/DCM洗脱大约20分钟，用2.5至3.5% MeOH/DCM洗脱15分钟，3.5% MeOH/DCM恒溶剂洗脱大约25分钟。将含有产物的馏分合并，减压浓缩，得到固体，将其与MeOH(～30 mL)一起研磨。真空过滤收集固体，得到7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(3.2 g，31%)：LC/MS(表2，方法c)Rt=1.71 min; MS m/z: 336(M+H)+。Syk IC50=A。
实施例 #8 ： 8-(4-( 环丙基氨基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基氨基 )-4,5- 二氢 -1H- 苯并 [b] 氮杂 -2(3H)- 酮
Figure DEST_PATH_IMAGE218
向烧瓶中加入2-氯-N-环丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(0.50 g，2.385 mmol，实施例#3，步骤C)、8-氨基-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂-2(3H)-酮(0.420 g，2.385 mmol，Astatech)、K2CO3(0.989 g，7.16 mmol)和t-BuOH(9 mL)。将烧瓶用氮气吹扫10分钟。加入Pd2dba3(0.153 g，0.167 mmol)和X-Phos(0.159 g，0.334 mmol)。将该烧瓶用氮气再次吹扫5分钟，并将该混合物加热至大约85℃，保持大约18小时。将该混合物冷却至室温。将该混合物在DCM(200 mL)和水(200 mL)之间分配，并用DCM(3 x 100 mL)提取水层。将合并的有机层减压浓缩。将得到的残余物悬浮在EtOAc(200 mL)中，并研磨。过滤该悬浮液，收集固体，并用EtOAc(50 mL)洗涤。将固体悬浮在DCM(100 mL)和MeOH(10 mL)的溶剂混合物中，过滤，得到灰色固体，将其用制备反相HPLC纯化(表2，方法v)。收集馏分，然后，减压除去大部分MeCN，将得到的悬浮液过滤，并收集固体，得到8-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure 293319DEST_PATH_IMAGE002
-2(3H)-酮(0.338 g，40%)：LC/MS(表2，方法c)Rt=1.80 min; MS m/z: 350(M+H)+。Syk IC50=A。
实施例 #9 ： (3S,4S)-4-( 氨基甲基 )-1-(2-(3- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基氨基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 基 ) 哌啶 -3- 醇
Figure 400953DEST_PATH_IMAGE219
向管瓶中加入3-甲基-6-(4-((4aS,8aS)-2-氧代四氢-2H-吡啶并[4,3-e][1,3]噁嗪-7(3H,8H,8aH)-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯(0.367 g，0.706 mmol，使用AL、由(3S,4S)-4-(氨基甲基)-1-苄基哌啶-3-醇[Sunshine Labs]、G、A与2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶[ArkPharm]和B与实施例#3步骤B制备)(在MeOH(5 mL)中)。加入NaOH水溶液(5M，2.83 mL，14.1 mmol)。将该混合物在大约80℃下加热大约3小时。将得到的悬浮液过滤。将获得的沉淀弃置。在滤液中观察到沉淀，过滤收集沉淀，干燥，得到(3S,4S)-4-(氨基甲基)-1-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇(0.14 g，50%)：LC/MS(表2，方法n)R t =1.16 min.; MS m/z: 394(M+H)+。Syk IC50=A。
实施例 #10 ： 6-(4-( 环丙基氨基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基氨基 )-2,2- 二甲基 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮
Figure DEST_PATH_IMAGE220
向烧瓶中加入2-氯-N-环丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(7.82 g，37.3 mmol)、6-氨基-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(8.60g，44.7 mmol，实施例#3，步骤C)、K2CO3(6.18 g，44.7 mmol)和t-BuOH(249 mL)。向该混合物中加入Pd2dba3(2.05 g，2.24 mmol)和X-Phos(2.13 g，4.47 mmol)。将该烧瓶脱气，并用氮气排气三次。将该混合物加热至大约85℃，并搅拌过夜。将该混合物用EtOAc(700 mL)稀释，并用水(700 mL)洗涤。用EtOAc(2 x 300 mL)提取水层。将合并的有机层用MgSO4干燥，通过Celite®垫过滤，并真空浓缩。用柱色谱(300 g硅胶)纯化该物质，使用30至100% EtOAc/DCM的梯度。将该物质悬浮在30% EtOAc/DCM(150 mL)中，并在搅拌下加热到大约77℃。将MeOH(20 mL)逐渐加入到该热溶液中，直到得到澄清溶液为止。将该混合物搅拌大约1小时，而后冷却至室温。过滤收集所形成的沉淀，得到固体。将母液保持在冰箱中过夜，并过滤收集得到的沉淀，得到第二批产物。将两批固体合并。然后将该物质悬浮在DCM中，过滤。将沉淀在真空烘箱中、在大约70℃下干燥大约18小时。然后使用研钵和研棒将该物质粉碎，并在真空烘箱中、在大约80℃下干燥大约16小时。将该物质吸收在IPA(200 mL)中，并将该悬浮液加热至大约50℃，搅拌大约2小时。将该混合物调到室温，过滤。将沉淀在真空烘箱中、在大约80℃下干燥大约16小时。将该物质溶于MeOH(200 mL)中，并减压蒸发。将残余物在真空烘箱中、在大约80℃下干燥大约16小时。将该物质悬浮在水(200 mL)中，超声处理大约10分钟，然后强力搅拌大约1小时。过滤该混合物，并将沉淀在真空烘箱中、在大约80℃下干燥大约20小时，提供6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(5.0 g，37%)：LC/MS( 表 2 ，方法 c)R t =1.87min.; MS m/z: 366(M+H)+。Syk IC50=A。
实施例 #11 ： 6-(4-( 环丙基氨基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基氨基 )-3,3- 二甲基二氢吲哚 -2- 酮
Figure 796162DEST_PATH_IMAGE221
向烧瓶中加入2-氯-N-环丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(0.45 g，2.14 mmol，实施例#3，步骤C)、6-氨基-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮(0.378 g，2.14 mmol，Astatech)、K2CO3(0.89 g，6.44 mmol)和t-AmOH(5 mL)。向该混合物中加入Pd2dba3(0.118 g，0.129 mmol)和X-Phos(0.123 g，0.258 mmol)。将该混合物加热至大约100℃，并搅拌大约15小时。过滤该混合物，并将滤液直接用柱色谱纯化，用0至70%的10% MeOH/DCM(含有2M 1.5% NH3/EtOH)和DCM洗脱(25 g硅胶)。然后，将该物质在真空烘箱中、在大约65℃下干燥大约48小时。然后，将固体悬浮在Et2O(5 mL)中，超声处理2分钟，过滤。将固体在真空烘箱中、在大约80℃下干燥大约16小时，得到6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮(0.195 g，26%)：LC/MS(表2，方法c)R t =1.81 min.; MS m/z: 350(M+H)+。Syk IC50=A。
实施例 #12 ： 4-(4-( 氨基甲基 )-4- 甲基哌啶 -1- 基 )-N-(1H- 吲唑 -6- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 胺
Figure DEST_PATH_IMAGE222
向6-(4-(4-((苄氧羰基氨基)甲基)-4-甲基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯(0.13 g，0.213 mmol(使用A、由2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶[ArkPharm]与(4-甲基哌啶-4-基)甲基氨基甲酸苄基酯[US 6,140,333，实施例3步骤5])、B与6-氨基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯[Frontier]和C制备)的AcOH(3 mL)混合物中加入HBr(1 mL)。将该混合物在大约40℃下搅拌大约8小时。加入水(30 mL)，并将该混合物用DCM(4 x 20 mL)提取。将该混合物真空浓缩，得到4-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺(0.015 g，19%)：LC/MS(表2，方法h)Rt=1.72 min; MS m/z: 378(M+H)+。Syk IC50=A。
实施例 #13 ： N2-(1H- 吲唑 -6- 基 )-N4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2,4- 二胺
Figure 662399DEST_PATH_IMAGE223
步骤 A ： 6- 硝基 -1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲唑
向烧瓶中加入NaH(4.90 g，123 mmol)(TCI)和THF(100 mL)。在大约0℃，在搅拌下，加入一份6-硝基-1H-吲唑(10 g，61.3 mmol)。将该混合物在大约0℃下搅拌大约20分钟。将SEMCl(13.29 g，80 mmol)慢慢地加入到该混合物中。将该混合物在大约0℃下搅拌大约1小时，而后升温至室温，保持大约3小时。将该混合物用饱和NH4Cl水溶液稀释。用EtOAc(2 x 50 mL)提取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。用柱色谱纯化粗品(硅胶，10:1己烷/EtOAc)，得到6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(16 g，89%)：LC/MS(表2，方法l)Rt=1.03 min。
步骤 B ： 1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲唑 -6- 胺
Figure 812757DEST_PATH_IMAGE225
将6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(19.2 g，65.4 mmol)和Pd/C(10 wt%，1.920 g)在MeOH(60 mL)中混合。将该混合物在H2氛围中、在环境压力下、在室温下搅拌大约18小时。过滤该混合物，并将滤液真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，10:1 Hex/EtOAc)，得到1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺(12.3 g，71%)：LC/MS(表2，方法h)Rt=2.09 min; MS m/z: 264(M+H)+。
步骤 C ： 2- 氯 -N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 胺
Figure DEST_PATH_IMAGE226
向烧瓶中加入2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶(0.80 g，4.23 mmol，ArkPharm)和DMF(3.0 mL)。加入2,2,2-三氟乙胺(1.05 g，10.58 mmol，Acros)。将该混合物在微波中、在大约120℃下加热大约15分钟。用Et2O(100 mL)稀释该混合物。用水(3 x 25 mL)洗涤该混合物。用Et2O(2 x 50 mL)提取合并的水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。将残余物整洁转移（transferred neat），用制备TLC纯化，用3:1己烷/EtOAc洗脱，得到2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(0.76 g，71%)：LC/MS(表2，方法h)Rt=1.85 min; MS m/z: 252, 254(M+H)+。
步骤 D ： N4-(2,2,2- 三氟乙基 )-N2-(1-((2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吲唑 -6- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2,4- 二胺
将2-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(1.56 g，6.20 mmol)和1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺(1.797 g，6.82 mmol)溶于1,4-二噁烷(10 mL)中。加入RuPhos(0.296 g，0.620 mmol)、Pd2dba3(0.568 g，0.620 mmol，Alfa)和K2CO3(1.714 g，12.40 mmol)。将该管排气，用氮气吹扫(3x)，并将该混合物在大约110℃下加热大约5小时。将该混合物冷却至室温，过滤。用DCM(3 x 25 mL)洗涤滤饼。将滤液用饱和NaCl水溶液(3x20 mL)洗涤。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(硅胶，2:1己烷/EtOAc)，得到N4-(2,2,2-三氟乙基)-N2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(2.22 g，75%)：LC/MS(表2，方法h)Rt=2.26 min; MS m/z: 479(M+H)+。
步骤 E ： N2-(1H- 吲唑 -6- 基 )-N4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2,4- 二胺
Figure DEST_PATH_IMAGE228
将N4-(2,2,2-三氟乙基)-N2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(1.08 g，2.257 mmol)溶于DCM(15 mL)中。加入TFA(10 mL，130 mmol)。将得到的混合物在大约30℃下搅拌大约6小时。真空浓缩该混合物。将残余物用DCM(30 mL)稀释，并用浓NH4OH将pH值调节至大约pH=9.0。减压除去溶剂，并将得到的混合物用制备HPLC纯化(表2，方法w)，得到N2-(1H-吲唑-6-基)-N4-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(0.15 g，19%)： LC/MS(表2，方法h)Rt=1.79 min; MS m/z: 349(M+H)+。Syk IC50=A。
实施例 #14 ：手性分离 7-(4-( 环丙基氨基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基氨基 )-3- 甲基 -3,4- 二氢喹啉 -2(1H)- 酮
使用手性SFC(表3，方法2)，将实施例6制备的7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮分离为单一对映体，得到(S)-7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.128 g，27%)：LC/MS(表2，方法h)Rt=1.89 min; MS m/z: 350(M+H)+; 手性HPLC(表2，方法3)Rt=3.82 min。Syk IC50=A。(R)-7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(0.16 g，36%)：LC/MS(表2，方法h)Rt=1.89 min; MS m/z: 350(M+H)+; 手性HPLC(表2，方法3)Rt=4.47 min。Syk IC50=A。
实施例 #15 ： N4- 环丙基 -N2-(1H- 吲唑 -6- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2,4- 二胺
Figure DEST_PATH_IMAGE230
步骤 A ： 6-(4-( 环丙基氨基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基氨基 )-1H- 吲唑 -1- 甲酸叔丁基酯
Figure 868941DEST_PATH_IMAGE231
向烧瓶中加入2-氯-N-环丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(10.5 g，50.1 mmol，实施例#3，步骤C)、6-氨基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯(14.02 g，60.1 mmol，Frontier)、K2CO3(8.31 g，60.1 mmol)和t-BuOH(334 mL)。在真空条件下，用氮气吹扫反应容器，并排气三次。向该混合物中加入Pd2dba3(2.75 g，3.01 mmol)和X-Phos(2.87 g，6.01 mmol)。在真空条件下，用氮气吹扫反应容器，并排气三次。将该混合物加热至大约85℃，保持大约3天。将该混合物用EtOAc(1000 mL)稀释，并用水(1000 mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，通过Celite®垫过滤，并真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(300 g硅胶，DCM/MeOH，1:0至10:1)，得到固体。用柱色谱进一步纯化该物质(300 g硅胶，DCM/EtOAc，1:0至0:1)，得到6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯(9.78 g，48%)： LC/MS(表2，方法u)Rt=1.48 min; MS m/z: 407(M+H)+。
步骤 B ： N4- 环丙基 -N2-(1H- 吲唑 -6- 基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2,4- 二胺
Figure DEST_PATH_IMAGE232
向烧瓶中加入6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯(9.78 g，24.1 mmol)、DCM(120 mL)和TFA(18.5 mL，241 mmol)。将该混合物在室温下搅拌大约18小时。真空浓缩该混合物。将得到的固体悬浮在DCM(100 mL)中，超声处理，并在室温下搅拌大约1小时。真空过滤收集固体，在大约70℃真空干燥过夜，得到N4-环丙基-N2-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺二-三氟乙酸盐(4.38 g，34%)固体：LC/MS(表2，方法u)Rt=1.29 min; MS m/z: 307(M+H)+。Syk IC50=A。
实施例 #16 ： 6-(4-(2,2- 二氟乙基氨基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基氨基 )-3,3- 二甲基二氢吲哚 -2- 酮
Figure 190201DEST_PATH_IMAGE233
步骤 A ： 2- 氯 -N-(2,2- 二氟乙基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 胺
向烧瓶中加入2,4-二氯呋喃并[3,2-d]嘧啶(2 g，10.58 mmol，Arkpharm)、DCM(20 mL)和TEA(2.95 mL，21.16 mmol)。滴加入2,2-二氟乙胺(0.858 g，10.6 mmol，Matrix)的DCM(5 mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物减压浓缩。向残余物中加入1,4-二噁烷(20 mL)、TEA(2.95 mL，21.2 mmol)和2,2-二氟乙胺(0.858 g，10.58 mmol，Matrix)的1,4-二噁烷(5 mL)溶液。将该混合物在室温下搅拌大约4小时，而后在大约55℃搅拌过夜。将该混合物减压浓缩，并将残余物吸收在EtOAc(120 mL)和水(25 mL)中。分离有机层，并用水(2 x 25 mL)洗涤。将合并的水层用EtOAc(2 x 25 mL)洗涤。用盐水(25 mL)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，在真空烘箱中、在大约70℃干燥2天，得到2-氯-N-(2,2-二氟乙基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(2.20 g，89%)：LC/MS(表2，方法c)R t =1.69 min.; MS m/z: 234(M+H)+。
步骤 B ： 6-(4-(2,2- 二氟乙基氨基 ) 呋喃并 [3,2-d] 嘧啶 -2- 基氨基 )-3,3- 二甲基二氢吲哚 -2- 酮
Figure 678951DEST_PATH_IMAGE235
向管瓶中加入Pd2dba3(0.235 g，0.257 mmol)、Cs2CO3(2.37 g，7.28 mmol)和Ru-Phos(0.240 g，0.514 mmol)(在t-AmOH(8.00 mL)中)。将该混合物排气，并用氮气吹扫。将该混合物在大约65℃下搅拌大约20分钟。一次性加入2-氯-N-(2,2-二氟乙基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-胺(1.00 g，4.28 mmol)和6-氨基-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮(0.754 g，4.28 mmol，Astatech)。额外加入t-AmOH(12.00 mL)。将该混合物排气，并用氮气吹扫。将该混合物在大约70℃下搅拌大约5小时，在大约60℃下搅拌大约15小时，而后在大约75℃下搅拌大约2小时。将该混合物冷却至室温，过滤。将沉淀用DCM(20 mL)和MeOH(20 mL)洗涤。将合并的滤液浓缩，用柱色谱纯化，用25-65% EtOAc/庚烷洗脱(40 g硅胶)，得到粗品。将该物质悬浮在Et2O(大约15 mL)中，并超声处理。过滤该悬浮液，并用Et2O(50 mL)洗涤，然后用DCM(大约30 mL)洗涤。将沉淀溶于DCM(50 mL)中，与滤液混合，减压浓缩，溶于MeOH(40 mL)中，并吸附到硅胶(200-400目，60Aº；3 g)上。将该物质用柱色谱纯化，用0至28%的10% MeOH/DCM和DCM洗脱(40 g硅胶)，得到固体。用质谱触发型（mass-triggered）HPLC(表2，方法 x纯化方法)纯化固体，得到6-(4-(2,2-二氟乙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮(0.397 g，25%)：LC/MS(表2，方法c)R t =1.75 min.; MS m/z: 374(M+H)+。Syk IC50=A。
表 4. 化合物在单剂服药逆转被动 Arthus 模型中的效果
Figure DEST_PATH_IMAGE236
Figure 494591DEST_PATH_IMAGE237
。

Claims (36)

1.式(I)的化合物
其可药用盐、生物学活性代谢物、前体药物、外消旋体、对映体、非对映体、溶剂化物和水合物，其中
R1是N(Ra)(Rb)，-CH(Ra)(Rb)，-C(Ra)=CH(Rb)，-C≡C(Rb)，-ORb，-C(O)Rb，-C(O)N(Ra)-Rb-，-N(Ra)C(O)-Rb-或-SRb；其中
Ra是H，任选取代的(C1-C6)烷基，任选取代的(C2-C6)烯基或任选取代的(C2-C6)炔基；和
Rb是任选取代的(C1-C6)烷基，任选取代的(C2-C6)烯基，任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的(C1-C6)亚烷基-任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的桥联的饱和或部分不饱和的(C5-C12)环烷基，任选取代的(C6-C10)芳基，任选取代的饱和或部分不饱和的桥联(C2-C10)杂环基，任选取代的饱和或部分不饱和的(C1-C10)杂环基，-任选取代的(C1-C6)亚烷基-任选取代的饱和或部分不饱和的(C1-C10)杂环基，任选取代的(C1-C10)杂芳基，-任选取代的(C1-C6)亚烷基-任选取代的(C1-C10)杂芳基；或
Ra和Rb一起形成任选取代的饱和或部分不饱和的(C3-C12)碳环，任选取代的饱和或部分不饱和的(C2-C10)杂环，任选取代的(C1-C10)杂芳基环，任选取代的饱和或部分不饱和的(C5-C12)螺碳环，任选取代的饱和或部分不饱和的(C5-C10)螺杂环，任选取代的饱和或部分不饱和的(C5-C12)碳环桥环或任选取代的饱和或部分不饱和的(C2-C10)杂环桥环；
R2是H，氘，-N(Ra)(Rb)，卤素，-ORa，-SRa，-S(O)Ra，-S(O)2Ra，-NO2，-C(O)ORa，-CN，-C(O)N(Ra)(Rb)，-N(Ra)C(O)(Rb)，-C(O)Ra，-N(Ra)S(O)2-，-S(O)2N(Ra)-，-CF3，-OCF3，任选取代的-(C1-C6)烷基，任选取代的(C2-C6)烯基或任选取代的-(C2-C6)炔基；
Y是任选取代的(C6-C10)亚芳基，任选取代的(C1-C6)亚杂环基或任选取代的(C1-C10)亚杂芳基；和
Z是H，卤素，-CN，-C(O)N(Rc)(Rd)，-C(O)Rd，-N(Rc)(Rd)，-N(Rc)C(O)(Rd)，-ORc，-S(O)2Rc，-S(O)2-N(Rc)(Rd)，任选取代的(C1-C3)烷基，-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的杂环基，任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的(C6-C10)芳基，(C1-C10)杂芳基，任选取代的杂环基或-任选取代的(C1-C3)烷基-任选取代的杂环基；
其中Rc和Rd独立地是H，任选取代的(C1-C6)烷基，任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；或
Rc和Rd与它们相连接的原子一起可以形成任选取代的饱和环烷基或任选取代的饱和杂环基环。
2.权利要求1的化合物，其中Y是任选取代的苯并[b]氮杂基，任选取代的苯并[b][1,4]噁嗪基，任选取代的苯并[b][1,4]噻嗪基，任选取代的苯并[c]噻吩基，任选取代的苯并[d]咪唑基，任选取代的苯并[d]异噻唑基，任选取代的苯并[d]异噁唑基，任选取代的苯并[d]噁唑基，任选取代的苯并[d]噻唑基，任选取代的苯并二氢吡喃基，任选取代的色烯基，任选取代的(C3-C6)亚环烷基，任选取代的二氢苯并[b]氮杂
Figure 86677DEST_PATH_IMAGE002
基，任选取代的二氢苯并[b][1,4]二噁英基（dioxinyl），任选取代的二氢茚基，任选取代的二氢异喹啉基，任选取代的二氢喹啉基，任选取代的咪唑并[1,2-a]吡啶基，任选取代的吲唑基，任选取代的二氢吲哚基，任选取代的吲哚基，任选取代的异二氢氮杂茚基，任选取代的异喹啉基，任选取代的异噻唑基，任选取代的吗啉，任选取代的萘任选取代的氧代二氢吲哚基，任选取代的苯基，任选取代的哌嗪基，任选取代的哌啶基，任选取代的吡咯烷基，任选取代的吡唑基，任选取代的吡啶基，任选取代的吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基，任选取代的吡啶并[3,2-d][1,4]噁嗪基，任选取代的喹啉基，任选取代的四氢呋喃，任选取代的四氢吲哚，任选取代的四氢异喹啉基，任选取代的四氢-1,6-萘啶基，任选取代的四氢喹啉基，任选取代的硫吗啉基，任选取代的四氢吡喃基，任选取代的噻唑基，任选取代的硫吗啉基或任选取代的托烷基。
3.权利要求2的化合物，其中Y是任选取代的苯并[b]氮杂基，任选取代的苯并[d]咪唑基，任选取代的苯并[b][1,4]噁嗪基，任选取代的苯并[d]异噻唑基，任选取代的苯并[d]噁唑基，任选取代的苯并[b][1,4]噻嗪基，任选取代的苯并[d]噻唑基，任选取代的苯并[c]噻吩基，任选取代的苯并二氢吡喃基，任选取代的色烯基，任选取代的二氢苯并[b]氮杂
Figure 804097DEST_PATH_IMAGE002
基，任选取代的二氢苯并[b][1,4]二噁英基（dioxinyl），任选取代的二氢异喹啉基，任选取代的二氢喹啉基，任选取代的咪唑并[1,2-a]吡啶基，任选取代的吲唑基，任选取代的二氢吲哚基，任选取代的异喹啉基，任选取代的氧代二氢吲哚基，任选取代的苯基，任选取代的吡唑基，任选取代的吡啶基，任选取代的吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基，任选取代的喹啉基，任选取代的四氢异喹啉基，或任选取代的四氢-1,6-萘啶基。
4.权利要求3的化合物，其中Z是H，-CN，-N(Rc)(Rd)，-C(O)N(H)-任选取代的(C1-C3)亚烷基，-C(O)N(H)(C3-C6)环烷基，-C(O)N(CH3)2，-C(O)-任选取代的(C1-C3)烷基，-C(O)-吗啉基，-N(H)吗啉基，-N(H)C(O)-任选取代的(C1-C3)烷基，-N(H)C(O)CH2-吗啉基，-N(CH3)C(O)-任选取代的(C1-C3)烷基，-O-任选取代的(C1-C3)烷基，-S(O)2-任选取代的(C1-C3)烷基，-S(O)2-N(H)任选取代的(C1-C4)烷基，-S(O)2NH2，-S(O)2N(H)-吡啶基，任选取代的(C1-C3)烷基，任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的咪唑基，任选取代的吗啉基，任选取代的苯基，任选取代的哌嗪基，任选取代的吡啶基，任选取代的三唑基，-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的氮杂环丁烷基，-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的二氢吲哚基，-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的异二氢氮杂茚基，-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的吗啉基，-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的哌嗪基，-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的哌啶基，-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的吡咯烷基，-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的硫吗啉基，-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的四氢吡喃基，-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的四氢呋喃基，-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的四氢吲哚基，-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的硫吗啉基，-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的托烷基，任选取代的氮杂吲哚基，任选取代的苯并(b)噻吩基，任选取代的苯并[b][1,4]噁嗪基，任选取代的苯并咪唑基，任选取代的苯并呋喃基，任选取代的苯并噁唑基，任选取代的苯并噻唑基，任选取代的苯并噻二唑基，任选取代的苯并噁二唑基，任选取代的呋喃基，任选取代的咪唑基，任选取代的咪唑并吡啶基，任选取代的吲哚基，任选取代的吲唑基，任选取代的异噁唑基，任选取代的异噻唑基，任选取代的噁二唑基，任选取代的噁唑基，任选取代的嘌呤基，任选取代的吡喃基，任选取代的吡嗪基，任选取代的吡唑基，任选取代的哒嗪基，任选取代的吡啶基，任选取代的嘧啶基，任选取代的吡咯基，任选取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶基，任选取代的吡唑并[3,4-d]嘧啶基，任选取代的喹啉基，任选取代的喹唑啉基，任选取代的四氢喹啉基，任选取代的三唑基，任选取代的噻唑基，任选取代的四唑基，任选取代的噻二唑基，或任选取代的噻吩基。
5.权利要求4的化合物，其中Z是H，-CN，-N(Rc)(Rd)，-C(O)N(H)-任选取代的(C1-C3)亚烷基，-C(O)N(H)-任选取代的(C3-C6)亚环烷基，-C(O)-任选取代的(C1-C3)烷基，-C(O)-吗啉基，-N(H)C(O)-任选取代的(C1-C3)烷基，-N(CH3)C(O)-任选取代的(C1-C3)烷基，-ORc，-S(O)2-任选取代的(C1-C3)烷基，-S(O)2-N(H)任选取代的(C1-C4)烷基，-S(O)2NH2，-S(O)2N(H)-吡啶基，任选取代的(C1-C3)烷基，任选取代的吗啉基，任选取代的哌嗪基，任选取代的吡啶基，-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的吗啉基，-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的哌嗪基，任选取代的咪唑基，或任选取代的吡啶基。
6.权利要求5的化合物，其中Z可以任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：CN，卤素，N(Rc)(Rd)，-ORc，-C(O)Rc，-C(O)ORc，-C(O)N(Rc)(Rd)，-N(Rc)C(O)(Rd)，-CF3，-OC(O)Rc，-N(Rc)S(O)2Rd，-OCF3，氧代，S(Rc)，-S(O)(Rc)，-S(O)2(Rc)，-S(O)2N(Rc)(Rd)和任选取代的-(C1-C6)烷基。
7.权利要求4的化合物，其中Ra和Rb一起形成
Figure 136990DEST_PATH_IMAGE004
形成任选取代的包含0至4个选自N、O和S杂原子的4至10元单环、双环或螺环饱和、不饱和或部分不饱和环。
8.权利要求7的化合物，其中R1是任选取代的氮杂
Figure 951362DEST_PATH_IMAGE002
基，任选取代的氮杂环丁烷基，任选取代的二氮杂螺[3.5]壬基，任选取代的二氮杂螺[4.5]癸基，任选取代的二氮杂螺[5.5]十一烷基，任选取代的二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基，任选取代的二氢咪唑并[4,5-c]吡啶基，任选取代的二氢异喹啉基，任选取代的吗啉基，任选取代的哌嗪基，任选取代的哌啶基，任选取代的吡咯烷基，或四氢吡咯并[3,4-c]吡啶基。
9.权利要求8的化合物，其中R1任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素，-CN，-C(NH2)(=NOH)，-C(O)N(Rc)(Rd)，-N(Rc)(Rd)，-ORc，-S(O)2Rc，任选取代的(C1-C4)烷基，-CH2-NH-任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基。
10.权利要求9的化合物，其中Y是任选取代的苯并[b][1,4]噁嗪基，任选取代的苯并[b][1,4]噻嗪基，任选取代的二氢异喹啉基，任选取代的二氢喹啉基，任选取代的吲唑基，任选取代的二氢吲哚基，任选取代的苯基，任选取代的喹啉基或任选取代的四氢喹啉基。
11.权利要求10的化合物，其中Z是H，F，-N(H)C(O)-任选取代的(C1-C3)烷基，-N(CH3)C(O)-任选取代的(C1-C3)烷基，-S(O)2-任选取代的(C1-C3)烷基，-S(O)2-N(H)任选取代的(C1-C4)烷基，-S(O)2NH2，任选取代的(C1-C3)烷基，任选取代的吗啉基或任选取代的哌嗪基。
12.权利要求11的化合物，其中该化合物是：
4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(4-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺；
2,2-二甲基-6-(4-(4-((2-(甲磺酰基)乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
3,3-二甲基-6-(4-(4-((2-(甲磺酰基)乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)二氢吲哚-2-酮；
N-(3-甲氧基丙基)-4-(4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；
2-甲基-2-(4-(4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)丙腈；
6-(4-(2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(2,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(1,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
6-(4-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(4,4-二(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-(1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-(4-((2-(甲磺酰基)乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
7-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-(4-(4-(1-氨基乙基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
7-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
6-(4-(3-(氨基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(4-(氨基甲基)-4-乙基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(4-(氨基甲基)-4-(环丙基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4-{4-[(4-氨基四氢-2H-硫吡喃1,1-二氧化物)-甲基]-哌啶-1-基}-呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-胺；
N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
6-(4-(3-(氨基甲基)-4-甲基吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(4,4-二(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-(1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
6-(4-(4-(氨基甲基)-4-(羟甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
(R)-1-(2-(4-氨磺酰基苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
1-(2-(4-氨磺酰基苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
(S)-1-(2-(4-氨磺酰基苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
1-(2-(4-氨磺酰基苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺；
4-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；
4-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；
1-(4-(2-(4-(甲磺酰基)苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮；
4-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；
N-((1-(2-(4-氨磺酰基苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)乙酰胺；
4-(4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；
4-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；
4-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
6-(4-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
4-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
6-(4-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
6-(4-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
(R)-6-(4-(2,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
2,2-二甲基-6-(4-(四氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H,7H,7aH)-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
6-(4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
N-(3-甲氧基-4-吗啉代苯基)-4-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(3-氯-4-吗啉代苯基)-4-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(3-甲基-4-吗啉代苯基)-4-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(3-氯-4-吗啉代苯基)-4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(3-甲氧基-4-吗啉代苯基)-4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(3-甲基-4-吗啉代苯基)-4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
(Z)-N'-羟基-1-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲脒；
4-(6,7-二氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
1-(4-(4-(4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(4-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
6-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-(4-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)丁酰胺；
4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N2-(3-氯-4-吗啉代苯基)-N4-(哌啶-4-基甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-(3-氯-4-吗啉代苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(1H-吲唑-6-基)-4-(3-((甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(3-(氨基甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(4-((2-氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(1H-吲唑-6-基)-4-(4-((氧杂环丁烷-3-基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(4-(4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺；
4-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-N-(3-甲氧基丙基)苯磺酰胺；
4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(1H-吲唑-6-基)-4-(3-((甲基氨基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
6-(4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-(1H-吲唑-6-基)-4-(4-((2-(甲磺酰基)乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
6-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
4-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
2,2-二甲基-6-(4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-(1H-吲唑-6-基)-4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
6-(4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
3,3-二甲基-6-(4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)二氢吲哚-2-酮；
2,2-二甲基-6-(4-(3-((甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
4-(4-(氨基甲基)-4-氟哌啶-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-N-(3-甲氧基丙基)苯磺酰胺；
4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
6-(4-(4-((2-氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(4-((2-氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
1-(2-(2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺；
7-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-4-甲基喹啉-2(1H)-酮；
7-(4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
7-(4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
7-(4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-4-甲基喹啉-2(1H)-酮；
6-(4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-(3-氯-4-吗啉代苯基)-4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
7-(4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
7-(4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲基喹啉-2(1H)-酮；
6-(4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(4-(1-(2,2-二氟乙基氨基)乙基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(4-(1-(2,2-二氟乙基氨基)乙基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)-N-(3-氟-4-吗啉代苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
7-(4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-(4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)-4-甲基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
1-(2-(2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺；
6-(4-(4-(羟甲基)-4-甲基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(4-羟基-4-(羟甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(3-羟基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；
4-(氨基甲基)-1-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-醇；
6-(4-((3S,4S)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
2,2-二甲基-6-(4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
4-(4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(4-(2,2-二氟乙基氨基)氮杂环庚烷-1-基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
1-(2-(2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-羟乙基)哌啶-4-腈；
2,2-二甲基-6-(4-(4-((3,3,3-三氟丙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(4-(氨基甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-((3S,4S)-4-氨基-3-羟基氮杂环庚烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(3-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
6-(4-(3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
3,3-二甲基-6-(4-(4-((3,3,3-三氟丙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)二氢吲哚-2-酮；
N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-(4-((3,3,3-三氟丙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
6-(4-(4-(氨基甲基)-4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(3S,4S)-4-(氨基甲基)-1-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇；
6-(4-(3-羟基吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(4-羟基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
1-(4-(4-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
1-(4-(4-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-4-甲基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(4-(4-(3-(羟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(4-(4-(5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(4-(4-(3-((二甲基氨基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(4-(4-(3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
2-(1-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯；
2-(1-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯；
2-(1-(2-(4-(N-甲基乙酰胺基)苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯；
2-(1-(2-(4-丁酰胺基苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯；
1-(4-(4-(4-(4-羟基-4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(4-(4-(3-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(S)-1-(4-(4-(4-(3-氨基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
2-(1-(2-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯；
2-(1-(2-(2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯；
2-(1-(2-(3-氯-4-吗啉代苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯；
2-(1-(2-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯；
1-(4-(4-(4-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
2-(1-(2-(1H-吲唑-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯；
1-(6-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-5-甲氧基二氢吲哚-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮；
4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(1H-吲唑-6-基)-4-(哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
3-((1-(2-(1H-吲唑-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)噁唑烷-2-酮；
N-(1H-吲唑-6-基)-4-(4-((2,2,2-三氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(3-(2-氨基乙基)氮杂环丁烷-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(1H-吲唑-6-基)-4-(3-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(3-(2-氨基乙基)哌啶-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(2-(2-氨基乙基)吗啉代)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(2-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(1H-吲唑-6-基)-4-(4-(((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
1-(4-(4-(4-(4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(R)-1-(2-(4-氨磺酰基苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
1-(2-(4-氨磺酰基苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺；
(S)-1-(2-(4-氨磺酰基苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
1-(2-(4-氨磺酰基苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺；
4-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；
4-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；
1-(4-(2-(4-(甲磺酰基)苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮；
4-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；
N-((1-(2-(4-氨磺酰基苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)乙酰胺；
4-(4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；
4-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；
1-(4-(4-(4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(4-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(4-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
6-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-(4-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺；
1-(4-(4-(4-(4-((二甲基氨基)甲基)-4-甲基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(4-(4-(3-(羟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(4-(4-(5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(4-(4-(3-((二甲基氨基)甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
N-(4-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)丁酰胺；
4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
1-(4-(4-(4-(4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(4-(4-(3-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
2-(1-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯；
2-(1-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯；
2-(1-(2-(4-(N-甲基乙酰胺基)苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯；
2-(1-(2-(4-丁酰胺基苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯；
1-(4-(4-(4-(4-羟基-4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(4-(4-(3-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
(S)-1-(4-(4-(4-(3-氨基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-(3-氯-4-吗啉代苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
2-(1-(2-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯；
2-(1-(2-(2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯；
2-(1-(2-(3-氯-4-吗啉代苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯；
2-(1-(2-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯；
1-(4-(4-(4-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
4-叔丁基-N-(1-(2-(5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基)苯甲酰胺二(2,2,2-三氟乙酸盐)；或
2-(1-(2-(1H-吲唑-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酸乙酯；
和其可药用盐。
13.权利要求7的化合物，其中R1是任选取代的氮杂
Figure 708578DEST_PATH_IMAGE002
基，任选取代的二氮杂螺[4.5]癸基，任选取代的二氮杂螺[5.5]十一烷基，任选取代的1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基，任选取代的哌啶基或任选取代的吡咯烷基。
14.权利要求13的化合物，其中Y是任选取代的苯并[b][1,4]噁嗪基，任选取代的苯并[b][1,4]噻嗪基，任选取代的二氢喹啉基，任选取代的吲唑基，任选取代的二氢吲哚基，任选取代的吲哚基，任选取代的苯基或任选取代的喹啉基。
15.权利要求14的化合物，其中Z是H，-C(O)N(CH3)2，-N(H)C(O)-(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷基，-S(O)2N(H)任选取代的(C1-C3)烷基，任选取代的吗啉基或任选取代的哌嗪基。
16.权利要求15的化合物，其中该化合物是：
4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
2,2-二甲基-6-(4-(4-((2-(甲磺酰基)乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
3,3-二甲基-6-(4-(4-((2-(甲磺酰基)乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)二氢吲哚-2-酮；
N-(3-甲氧基丙基)-4-(4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；
2-甲基-2-(4-(4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)丙腈；
6-(4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-(4-((2-(甲磺酰基)乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
7-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-(4-(4-(1-氨基乙基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
7-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
6-(4-(4-(氨基甲基)-4-乙基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(4-(氨基甲基)-4-(环丙基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(4-{4-[(4-氨基四氢-2H-硫吡喃1,1-二氧化物)-甲基]-哌啶-1-基}-呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-胺；
N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-(1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(4-氨基氮杂环庚烷-1-基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
6-(4-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
6-(4-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(R)-6-(4-(2,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
6-(4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
N-(3-甲氧基-4-吗啉代苯基)-4-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(3-氯-4-吗啉代苯基)-4-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(3-氯-4-吗啉代苯基)-4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(3-甲基-4-吗啉代苯基)-4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
(Z)-N'-羟基-1-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲脒；
1-(4-(4-(4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(4-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
6-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
N-(4-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)丁酰胺；
4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(4-((2-氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)-N-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(1H-吲唑-6-基)-4-(4-((氧杂环丁烷-3-基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
4-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-N-(3-甲氧基丙基)苯磺酰胺；
4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
6-(4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-(1H-吲唑-6-基)-4-(4-((2-(甲磺酰基)乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
N-(1H-吲唑-6-基)-4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
6-(4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
(二外型)-3-(2-(3,3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；
3,3-二甲基-6-(4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)二氢吲哚-2-酮；
6-(4-(4-((2-氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(4-((2-氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
7-(4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
7-(4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-4-甲基喹啉-2(1H)-酮；
6-(4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-(3-氯-4-吗啉代苯基)-4-(4-((2,2-二氟乙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
6-(4-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
4-(氨基甲基)-1-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-醇；
6-(4-((3S,4S)-4-(氨基甲基)-3-羟基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(4-(氨基甲基)-4-羟基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
2,2-二甲基-6-(4-(4-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；
1-(2-(2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-羟乙基)哌啶-4-腈；
6-(4-(4-(氨基甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
3,3-二甲基-6-(4-(4-((3,3,3-三氟丙基氨基)甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)二氢吲哚-2-酮；
6-(4-(4-(氨基甲基)-4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
(3S,4S)-4-(氨基甲基)-1-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-N,N-二甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
6-(4-(4-羟基哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-丙基-4-(4-(2,2,2-三氟乙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
N2-(3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N4-环丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-烯丙基-N2-(4-(甲磺酰基)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N2-(3-氯-4-吗啉代苯基)-N4-环丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；
4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺二(2,2,2-三氟乙酸盐)；
4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-N-丙基苯甲酰胺；
N*4*-环丙基-N*2*-(2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-2λ*6*-苯并[c]噻吩-5-基)-呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(4-(吗啉基甲基)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
1-(4-(4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
N*4*-环丙基-N*2*-(1,1-二氧代-2,3-二氢-1H-1λ*6*-苯并[d]异噻唑-6-基)-呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺 2；
6-(4-环丙基氨基-呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-1,1-二氧代-1,2-二氢-1λ*6*-苯并[d]异噻唑-3-酮；
N4-环丙基-N2-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
4-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺2,2,2-三氟乙酸盐；
N4-环丙基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
(1R,2S)-2-(2-(4-氨磺酰基苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)环戊烷甲酰胺；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(1R,2R,3S,4S)-3-(2-(4-氨磺酰基苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；
N-(4-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺；
N-(4-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)丁酰胺；
N2-(3-氯-4-吗啉代苯基)-N4-环丁基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丁基-N2-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-(4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺；
N4-烯丙基-N2-(喹啉-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N2-(3-氯-4-吗啉代苯基)-N4-(哌啶-4-基甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
6-(4-(哌啶-4-基甲基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-(4-(4-(哌啶-4-基甲基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)丁酰胺；
N4-环丙基-N2-(异喹啉-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
6-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
N4-环丙基-N2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N2-(1H-吲唑-6-基)-N4-(哌啶-4-基甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丁基-N2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
6-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
7-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2(4H)-酮；
N4-环丙基-N2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-N-(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺；
4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-N-(3-甲氧基丙基)苯磺酰胺；
N4-环丙基-N2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N2-(1H-吲唑-6-基)-N4-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
2,2-二甲基-6-(4-(2,2,2-三氟乙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(哌啶-4-基甲基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
2,2-二甲基-6-(4-(哌啶-4-基甲基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-甲基-N-(4-(4-(哌啶-4-基甲基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)乙酰胺；
N4-环丙基-N2-(异喹啉-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(喹啉-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；或
N2-(3-氯-4-吗啉代苯基)-N4-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺。
17.权利要求4的化合物，其中R1是N(Ra)(Rb)，-C(Ra)=CH(Rb)，或-ORb；其中
Ra是H或任选取代的(C1-C6)烷基；和
Rb是任选取代的(C1-C6)烷基，任选取代的(C2-C6)烯基，任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的桥联饱和或部分不饱和的(C5-C12)环烷基，或任选取代的(C1-C10)杂芳基。
18.权利要求17的化合物，其中Rb是任选取代的(C1-C6)烷基，任选取代的(C2-C6)烯基，任选取代的环丙基，任选取代的环丁基，任选取代的环戊基，任选取代的环己基，任选取代的苯并[b][1,4]噁嗪基，任选取代的二环[2.2.1]庚基，任选取代的二环[2.2.1]庚烯基，任选取代的吲唑基，任选取代的氧杂环丁烷基，任选取代的哌啶基，-CH2-任选取代的氮杂环丁烷基，-CH2-任选取代的咪唑基，-CH2-任选取代的哌啶基或-CH2-任选取代的吡啶基。
19.权利要求18的化合物，其中Y是任选取代的苯并[b]氮杂
Figure 975611DEST_PATH_IMAGE002
基，任选取代的苯并[d]咪唑基，任选取代的苯并[b][1,4]噁嗪基，任选取代的苯并[d]异噻唑基，任选取代的苯并[d]噁唑基，任选取代的苯并[b][1,4]噻嗪基，任选取代的苯并[d]噻唑基，任选取代的苯并[c]噻吩基，任选取代的苯并二氢吡喃基，任选取代的色烯基，任选取代的二氢苯并[b]氮杂基，任选取代的二氢喹啉基，任选取代的咪唑并[1,2-a]吡啶基，任选取代的吲唑基，任选取代的二氢吲哚基，任选取代的异喹啉基，任选取代的苯基，任选取代的吡唑基，任选取代的喹啉基，任选取代的四氢异喹啉基或任选取代的四氢-1,6-萘啶基。
20.权利要求19的化合物，其中Z是H，-CN，-N(H)-四氢吡喃基，-C(O)N(H)-任选取代的(C1-C3)亚烷基，-C(O)N(H)-任选取代的(C3-C6)亚环烷基，-C(O)-吗啉基，-N(H)C(O)-任选取代的(C1-C3)烷基，-N(CH3)C(O)-任选取代的(C1-C3)烷基，-O-任选取代的(C1-C3)烷基，-S(O)2-任选取代的(C1-C3)烷基，-S(O)2-N(H)任选取代的(C1-C4)烷基，-S(O)2NH2，-S(O)2N(H)-吡啶基，任选取代的(C1-C3)烷基，任选取代的吗啉基，任选取代的哌嗪基，任选取代的吡啶基，-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的吗啉基，或任选取代的吡啶基。
21.权利要求20的化合物，其中该化合物是
N4-环丙基-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
2,2-二甲基-6-(4-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N4-环丙基-N2-(3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吲唑-3-腈；
N-环丙基-6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N4-烯丙基-N4-甲基-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
7-(4-(2,2-二氟乙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
3-(2-(2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)丙酰胺；
6-(4-(2,2-二氟乙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N4-环丙基-N2-(4-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N2-(1H-吲唑-6-基)-N4-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
(S)-7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(R)-7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
N4-环丙基-N2-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺2,2,2-三氟乙酸盐；
N-丙基-4-(4-(2,2,2-三氟乙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺；
N2-(3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N4-环丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-烯丙基-N2-(4-(甲磺酰基)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N2-(3-氯-4-吗啉代苯基)-N4-环丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；
4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺二(2,2,2-三氟乙酸盐)；
4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-N-丙基苯甲酰胺；
N*4*-环丙基-N*2*-(2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-2λ*6*-苯并[c]噻吩-5-基)-呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(4-(吗啉代甲基)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
1-(4-(4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
N*4*-环丙基-N*2*-(1,1-二氧代-2,3-二氢-1H-1λ*6*-苯并[d]异噻唑-6-基)-呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
6-(4-环丙基氨基-呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-1,1-二氧代-1,2-二氢-1λ*6*-苯并[d]异噻唑-3-酮；
4-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；
N4-环丙基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
(1R,2S)-2-(2-(4-氨磺酰基苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)环戊烷甲酰胺；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(1R,2R,3S,4S)-3-(2-(4-氨磺酰基苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；
N4-((1R,3S)-3-氨基环戊基)-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-((1S,3R)-3-氨基环戊基)-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
2,2-二甲基-6-(4-(甲基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(异丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N4-(4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-(3,3-二氟环丁基)-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-(3,3-二氟环丁基)-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丁基-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
7-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
7-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
7-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
7-(4-(异丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N4-丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
7-(4-(丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-7-(4-(丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
8-(4-(丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure 781073DEST_PATH_IMAGE002
-2(3H)-酮；
2-甲基-2-(4-(4-(丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)丙腈；
7-(4-(异丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
8-(4-(异丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂-2(3H)-酮；
2-(4-(4-(异丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-2-甲基丙腈；
N-(4-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺；
N-(4-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)丁酰胺；
N2-(3-氯-4-吗啉代苯基)-N4-环丁基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丁基-N2-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N-(4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺；
6-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
N4-环丙基-N2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丁基-N2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
6-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N4-环丙基-N2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-N-(3-甲氧基丙基)苯甲酰胺；
4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-N-(3-甲氧基丙基)苯磺酰胺；
2,2-二甲基-6-(4-(2,2,2-三氟乙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N4-环丙基-N2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N2-(3-氯-4-吗啉代苯基)-N4-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N-(4-(4-(1H-吲唑-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)丁酰胺；
N4-环丙基-N2-(1H-吲哚-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-(3-氨基丙基)-N2-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-(4-氨基丁基)-N2-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(1H-吲唑-5-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；
N4-环丙基-N2-(4-吗啉代苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；
5-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；
5-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮；
N-(3-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)乙酰胺；
3-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；
5-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；
6-(4-(环丙基甲基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)二氢吲哚-2-酮；
(3-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)甲醇；
N4-环丙基-N2-(6-吗啉代吡啶-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；
N4-环丙基-N2-(4-(硫吗啉1,1二氧化物)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N2-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N4-环丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-4-甲基喹啉-2(1H)-酮；
7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
2,2-二甲基-6-(4-(1-甲基环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(1-(羟甲基)环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(乙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
2-(4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-2-甲基丙腈；
N4-环丙基-N2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(4-异丙氧基苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(2-甲基喹啉-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(4-异丙氧基-3-甲基苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N2-(3-氯-4-异丙氧基苯基)-N4-环丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(3-氟-4-异丙氧基苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-(羟甲基)喹啉-2(1H)-酮；
N4-环丙基-N2-(2,2-二甲基色满-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
N4-环丙基-N2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N2-(苯并[d]噁唑-6-基)-N4-环丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N2-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-N4-环丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure 466450DEST_PATH_IMAGE002
-2(3H)-酮；
1-(7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure 203461DEST_PATH_IMAGE003
-3(2H)-基)乙酮；
N4-环丙基-N4-甲基-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
(二外型)-3-(2-(2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；
(二外型)-3-(2-(3,3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；
(二外型)-3-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；
6,6'-(呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二基双(脲二基))二(2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)；
(二外型)-3-(2-(2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
6-(4-(叔丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(二乙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(异丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
3,3-二甲基-6-(4-(丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)二氢吲哚-2-酮；
8-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure 664530DEST_PATH_IMAGE002
-2(3H)-酮；
N4-环丙基-N2-(4-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-N4-环丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
6-(4-(环丙基乙炔基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
N2-(苯并[d]异噁唑-6-基)-N4-环丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲基喹啉-2(1H)-酮；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
3,3-二甲基-6-(4-(2-甲基环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)二氢吲哚-2-酮；
N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N4-(吡啶-3-基甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
6-(4-(2,2-二氟乙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
N4-(2,2-二氟乙基)-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-N,N-二甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苄腈；
N4-环丙基-N2-(4-甲氧基苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
(6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吲唑-3-基)(吗啉代)甲酮；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-N-(2-羟乙基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
2-(4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)乙腈；
4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺；
N4-环丙基-N2-(4-(吡啶-4-基)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
8-(4-环丁氧基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure 94374DEST_PATH_IMAGE002
-2(3H)-酮；
4-环丁氧基-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；
7-(4-环丁氧基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
N4-烯丙基-N2-(喹啉-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
6-(4-(哌啶-4-基甲基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-(4-(4-(哌啶-4-基甲基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)丁酰胺；
N4-环丙基-N2-(异喹啉-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N2-(1H-吲唑-6-基)-N4-(哌啶-4-基甲基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
6-(4-(哌啶-4-基甲基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
2,2-二甲基-6-(4-(哌啶-4-基甲基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N-甲基-N-(4-(4-(哌啶-4-基甲基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)乙酰胺；
N4-环丙基-N2-(异喹啉-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(喹啉-4-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
1-(4-(4-(4-((1H-咪唑-2-基)甲基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮；
N4-环丙基-N2-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-(3-氨基-2,2-二甲基丙基)-N2-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-((1R,4R)-4-氨基环己基)-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
(R)-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N4-(哌啶-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N4-(氧杂环丁烷-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-4-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N4-环丙基-N2-(3-(吡啶-4-基)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
2,2-二甲基-6-(4-(哌啶-3-基甲基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N4-环丙基-N2-(3-吗啉代苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
(S)-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N4-(哌啶-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-3-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N-(4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基苯基)-2-吗啉代乙酰胺；或
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮。
22.权利要求17的化合物，其中R1是N(Ra)(Rb)或-ORb；其中
Ra是H或任选取代的(C1-C6)烷基；和
Rb是任选取代的(C1-C6)烷基，任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的桥联饱和或部分不饱和的(C5-C12)环烷基，或任选取代的(C1-C10)杂芳基。
23.权利要求22的化合物，其中
Ra是H；和
Rb是任选取代的(C1-C6)烷基，任选取代的环丙基，任选取代的环丁基，任选取代的双环[2.2.1]庚烯基，任选取代的双环[2.2.1]庚基，或任选取代的吲唑基。
24.权利要求23的化合物，其中Y是任选取代的苯并[b]氮杂
Figure 273683DEST_PATH_IMAGE002
基，任选取代的苯并[b][1,4]噁嗪基，任选取代的苯并[b][1,4]噻嗪基，任选取代的苯并[c]噻吩基，任选取代的二氢喹啉基，任选取代的吲唑基，任选取代的二氢吲哚基，任选取代的苯基，任选取代的喹啉基或任选取代的四氢异喹啉基。
25.权利要求24的化合物，其中Z是H，-CN，-C(O)N(H)-任选取代的环丙基，-C(O)-任选取代的(C1-C3)烷基，-N(H)C(O)-任选取代的(C1-C3)烷基，-S(O)2NH2，任选取代的(C1-C3)烷基，任选取代的吗啉基，任选取代的哌嗪基，-CH2-任选取代的吗啉基或任选取代的吡啶基。
26.权利要求25的化合物，其中该化合物是
N4-环丙基-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(3-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吲唑-3-腈；
N-环丙基-6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N4-环丙基-N2-(4-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N2-(1H-吲唑-6-基)-N4-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
(S)-7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
(R)-7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
N4-环丙基-N2-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺2,2,2-三氟乙酸盐；
N2-(3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N4-环丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N2-(3-氯-4-吗啉代苯基)-N4-环丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺；
4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯磺酰胺二(2,2,2-三氟乙酸盐)；
N*4*-环丙基-N*2*-(2,2-二氧代-2,3-二氢-1H-2λ*6*-苯并[c]噻吩-5-基)-呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丙基-N2-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺2,2,2-三氟乙酸盐；
(1R,2R,3S,4S)-3-(2-(4-氨磺酰基苯基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；
7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
N4-环丁基-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
7-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
6-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
7-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N4-丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
7-(4-(丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
2-甲基-2-(4-(4-(丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)丙腈；
N2-(3-氯-4-吗啉代苯基)-N4-环丁基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N4-环丁基-N2-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N-(4-(4-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-N-甲基乙酰胺；
6-(4-(环丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
N4-环丙基-N2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N2-(3-氯-4-吗啉代苯基)-N4-(2,2,2-三氟乙基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N-(4-(4-(1H-吲唑-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)丁酰胺；
N4-(4-氨基丁基)-N2-(1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮；
7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-4-甲基喹啉-2(1H)-酮；
7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
6-(4-(乙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
2-(4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-2-甲基丙腈；
2-(4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)-2-甲基丙腈；
7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-(羟甲基)喹啉-2(1H)-酮；
7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2H-苯并吡喃-2-酮；
7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure 548806DEST_PATH_IMAGE002
-2(3H)-酮；
1-(7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure 129960DEST_PATH_IMAGE002
-3(2H)-基)乙酮；
(二外型)-3-(2-(3,3-二甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；
(二外型)-3-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酰胺；
6,6'-(呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二基双(脲二基))二(2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)；
(二外型)-3-(2-(2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基氨基)二环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺，乙酸；
6-(4-(异丁基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
3,3-二甲基-6-(4-(丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)二氢吲哚-2-酮；
8-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure 465127DEST_PATH_IMAGE002
-2(3H)-酮；
N4-环丙基-N2-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
N2-(苯并[d]异噁唑-6-基)-N4-环丙基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
7-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲基喹啉-2(1H)-酮；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-2,2-二甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
3,3-二甲基-6-(4-(2-甲基环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)二氢吲哚-2-酮；
6-(4-(2,2-二氟乙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮；
N4-(2,2-二氟乙基)-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺；
6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-N,N-二甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
(6-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-1H-吲唑-3-基)(吗啉代)甲酮；
2-(4-(4-(环丙基氨基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)苯基)乙腈；
8-(4-环丁氧基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-4,5-二氢-1H-苯并[b]氮杂
Figure 194048DEST_PATH_IMAGE002
-2(3H)-酮；
4-环丁氧基-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺；或
7-(4-环丁氧基呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基氨基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮。
27.治疗患有蛋白激酶活性所介导病症的患者的方法，所述方法包括下列步骤：给予患者治疗有效量权利要求1所定义的式(I)化合物或其可药用盐、前体药物或生物学活性代谢物。
28.权利要求27的方法，其中蛋白激酶选自：Jak1，Jak2，Jak3，Tyk2，KDR，Flt-3，CDK2，CDK4，TANK，Trk，FAK，Abl，Bcr-Abl，cMet，b-RAF，FGFR3，c-kit，PDGF-R，Syk，PKC和极光激酶。
29.权利要求27的方法，其中病症选自：癌症，心血管障碍，中枢神经系统病症，免疫病症，眼睛病症，癌症，类风湿性关节炎，过敏性反应，运动机能亢进性运动障碍，过敏性肺炎，高血压症，运动功能减退性运动障碍，主动脉(aordic)和周围动脉瘤，下丘脑-垂体肾上腺的轴评价，主动脉壁夹层，高动脉压，动脉硬化，动静脉瘘，运动失调，脊髓小脑变性，链状球菌性肌炎，小脑的结构性病变，亚急性硬化性全脑炎，昏厥，心血管系统的风疹，全身过敏，系统炎症响应综合征，系统发病性幼年型类风湿关节炎，T细胞或FAB ALL，毛细血管扩张，血栓闭塞性脉管炎，移植，损伤/出血，III型过敏性反应，IV型超敏反应，不稳定心绞痛，尿毒症，尿脓毒病，风疹，静脉曲张，血管炎，静脉疾病，静脉血栓形成，心室纤维性颤动，病毒和真菌感染，病毒性脑炎/无菌性脑膜炎，病毒相关的噬血细胞性综合征，Wernicke-Korsakoff综合征，威尔逊氏病，任何器官或组织的异种移植物排斥，心脏移植排斥，血色素沉着，血液透析，溶血性尿毒症/溶解血栓性血小板减少性紫癜，出血，特发性肺纤维化，抗体介导的细胞毒性，虚弱，婴儿脊髓性肌萎缩，主动脉炎症，流感A，电离辐射接触，虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎，幼体脊髓性肌萎缩，糖尿病性病症，镰刀形细胞性贫血，慢性炎，肾小球肾炎，移植排斥，Lyme疾病，von Hippel Lindau疾病，类天疱疮，Paget's疾病，纤维化，结节病，肝硬化，甲状腺炎，高粘稠滞度综合征，Osler-Weber-Rendu疾病，慢性阻塞性肺病，灼伤之后的水肿，创伤，辐射，中风，缺氧，缺血，卵巢促排卵综合征，灌注后综合征，钾泵后综合征，MI心切开术后综合征，子痫前期，月经过多，子宫内膜异位症，肺高血压症，幼儿血管瘤，单纯性疱疹感染，带状疱疹，人类免疫缺陷性病毒，副痘病毒属，原生动物或弓形体病，渐进性的核上性麻痹，原发性肺动脉高压，放射治疗，雷诺氏现象，肢端动脉痉挛症，植烷酸储积病，老年性舞蹈病，Lewy体痴呆类型的老年痴呆，休克，皮肤异体移植，皮肤变化综合征，玻璃体炎，再狭窄，缺血/再灌注损伤，缺血性中风，变态反应性疾病，皮炎性硬皮病，移植物抗宿主疾病，器官移植排斥(包括但不局限于：骨髓和实体器官排斥)，与器官移植相关的急性或慢性免疫性疾病，结节病，弥漫性血管内凝血，Kawasaki's疾病，肾病综合征，慢性疲劳综合征，眶坏死性肉芽肿病，Henoch-Schoenlein紫癜，肾的显微血管炎，慢性活动型肝炎，脓毒性休克，中毒性休克综合征，败血综合征，恶病体质，传染病，侵染性病害，爱滋病，急性横贯性脊髓炎，遗传性舞蹈病，中风，夏科氏肝硬变，溶血性贫血，阿狄森氏病，自发性阿狄森氏病，偶发病例(sporadic), I型多腺缺陷和II型多腺缺陷，施密特氏综合征，成年人(急性)呼吸困难综合征，脱发，斑秃，血清(反应)阴性关节炎，关节病，莱特尔氏病，牛皮癣性关节病，溃疡性的结肠炎关节病，肠病性滑膜炎，衣原体疾病，耶尔森氏菌属和沙门氏菌相关的关节病，动脉粥样化疾病/动脉硬化，特异反应性过敏，自身免疫大疱疾病，寻常天疱疮，落叶状天疱疮，类天疱疮，线状IgA疾病，自身免疫性溶血性贫血，Coombs阳性溶血性贫血，获得性恶性贫血，幼体恶性贫血，周围血管病症，腹膜炎，恶性贫血，肌痛性脑炎/慢性疲劳综合征，慢性皮肤粘膜念珠菌病，巨细胞性动脉炎，原发性硬化性肝炎，隐发性的自身免疫肝炎，获得性免疫缺损疾病综合征，获得性免疫缺损相关的疾病，甲型肝炎，乙型肝炎，丙型肝炎，希氏束心率失调，HIV感染/HIV神经病，普通变异的免疫缺陷(普通变异的血内丙种球蛋白过少)，扩张性心肌病，女性不孕，卵巢衰竭，卵巢早衰，纤维化的肺疾病，慢性创伤愈合，隐发性的纤维性肺泡炎，炎症后的间质性肺疾病，间质性肺炎，卡氏肺囊虫病，肺炎，结缔组织疾病相关的间质性肺疾病，混合结缔组织病，相关的肺疾病，系统性硬化相关的间质性肺疾病，类风湿性关节炎相关的间质性肺疾病，系统性红斑狼疮相关的肺疾病，皮肤肌炎/多肌炎相关的肺疾病，Sjögren's疾病相关的肺疾病，强直性脊柱炎相关的肺疾病，血管溃疡弥漫性肺疾病，含铁血黄素沉着病相关的肺疾病，药物诱导的间质性肺疾病，放射后肺纤维化，闭塞性细支气管炎，慢性嗜酸细胞性肺炎，淋巴细胞的渗透性肺疾病，传染后的间质性肺疾病，痛风性关节炎，自身免疫性肝炎，1型自身免疫性肝炎(典型的自身免疫或狼疮样肝炎)，2型自身免疫性肝炎(抗LKM抗体肝炎)，自身免疫介导的低血糖，黑棘皮病的B型胰岛素耐受性，甲状旁腺机能减退，与器官移植相关的急性免疫性疾病，与器官移植相关的慢性免疫性疾病，原发性硬化性胆管炎，1型牛皮癣，2型牛皮癣，自发性白血球减少症，自身免疫性中性白细胞减少症，肾病NOS，肾小球性肾炎，肾的显微血管炎，盘状红斑狼疮，自发性男性不育症或NOS，精子自身免疫，多发性脑硬化(所有亚型)，交感性眼炎，结缔组织疾病次生性肺高血压症，急性和慢性疼痛(各种疼痛)，古德帕斯彻氏综合征，结节性动脉周围炎的肺表现形式，急性风湿热，类风湿性脊椎炎，斯提耳病，系统性硬化，Sjögren's综合征，Takayasu's疾病/动脉炎，自身免疫性血栓血球减少症，中毒，移植和与不合适的血管形成有关的疾病，例如，早产儿视网膜病，由于年龄相关的黄斑变性所造成的脉络膜的新血管化，人类的幼儿血管瘤，脑水肿，急性肺损伤，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，增殖病症，例如再狭窄，纤维化病症，例如肝脏的肝硬化和动脉粥样硬化，系膜细胞增殖病症，例如糖尿病性的肾病，恶性肾硬变，血栓性的微血管病综合征，和肾小球病，心肌血管生成，冠状动脉和大脑的络脉，缺血性四肢血管生成，缺血/再灌注损伤，消化性溃疡幽门螺旋菌相关的疾病，病毒诱导的生成血管病症，子痫前期，月经过多，猫抓伤发热，潮红，新生血管性青光眼和视网膜病，例如，与糖尿病性视网膜病相关的那些，早产儿视网膜病，或年龄相关的黄斑变性，
此外，这些化合物可以用作抗高增殖病症的活性剂，例如，甲状腺增生(尤其是Grave's疾病)，和囊肿(例如，以多囊卵巢综合征为特征的卵巢基质的血管强化(硬囊卵巢综合征)和多囊肾疾病)，这是由于这种疾病为了生长和/或转移病变而需要血管细胞的增殖。
30.权利要求29的方法，其中癌症是实质固态瘤，肉瘤，纤维肉瘤，骨瘤，黑素瘤，成视网膜细胞瘤，横纹肌肉瘤，恶性胶质瘤，神经母细胞瘤，畸胎癌，生血性恶性肿瘤，恶性腹水，卡波济氏肉瘤，霍奇金疾病，淋巴瘤，骨髓瘤，白血病，生血性癌症，恶性肿瘤。
31.权利要求29的方法，其中心血管病症是急性心肌梗塞，急性冠状动脉综合征，慢性心力衰竭，心肌梗塞，动脉粥样硬化，病毒性心肌炎，心脏同种异体移植排斥，瓣膜心脏病，血管闭塞，颈动脉阻塞疾病，常规狭窄性QRS心动过速，肾血管的高血压症，限制性心肌病或败血症相关的心脏功能障碍。
32.权利要求29的方法，其中中枢神经系统病症是脑膜炎双球菌性脑膜炎，阿尔茨海默氏疾病或帕金森氏症。
33.权利要求29的方法，其中免疫病症是类风湿性关节炎，哮喘，变应性哮喘，骨关节炎，幼年关节炎，幼年型类风湿关节炎，强直性脊柱炎，牛皮癣，牛皮癣关节炎，克罗恩病，溃疡性结肠炎或炎症性肠病。
34.权利要求29的方法，其中眼睛病症是眼睛或黄斑水肿，眼睛新生血管性疾病，巩膜炎，放射状角膜切开术，葡萄膜炎，近视，视窝，慢性视网膜脱离，激光治疗后的并发症，结膜炎，斯塔加特(氏)病，伊尔斯病，视网膜病或黄斑变性。
35.权利要求29的方法，其中糖尿病性的病症是胰岛素依赖性糖尿病性青光眼，糖尿病性视网膜病，糖尿病，糖尿症，胰岛素依赖型糖尿病或微血管病。
36.包含式(I)化合物和可药用载体或赋形剂的药物组合物。
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