CN103420922A

CN103420922A - 一种工业化生产盐酸厄洛替尼b型晶的方法

Info

Publication number: CN103420922A
Application number: CN2012101561911A
Authority: CN
Inventors: 李伟; 高太平
Original assignee: Chongqing Huapont Pharm Co Ltd
Current assignee: Chongqing Huapont Pharm Co Ltd
Priority date: 2012-05-18
Filing date: 2012-05-18
Publication date: 2013-12-04
Anticipated expiration: 2032-05-18
Also published as: CN103420922B

Abstract

一种制备盐酸厄洛替尼B型晶的方法，将原料厄洛替尼和氯化氢进行反应，反应完成后经降温析晶即可得到成品盐酸厄洛替尼B型晶；反应溶剂是丙酮或丙酮和水的混合物。本方法可用的原料包括厄洛替尼无定形固体或结晶；结晶的晶型不限，且可以是单一晶型，也可以是混合晶型。方法简便，不需要晶型转化的步骤，适合工业化生产；不使用有毒害的溶剂，对环境无污染；产物纯度达到99%以上，收率95%以上。

Description

一种工业化生产盐酸厄洛替尼B型晶的方法

技术领域

本发明涉及一种适合工业化大规模生产盐酸厄洛替尼B型晶的方法。

背景技术

盐酸厄洛替尼是OSI公司研发的一种抗肿瘤药物。

盐酸厄洛替尼具有多种晶型，已知的有A型、B型、E型、M型、N型、P型、L型等，其中B型晶较为稳定，CN100351241C记载了盐酸厄洛替尼B型晶的X-粉末衍射2θ值为：6.26、12.48、13.39、16.96、20.20、21.10、22.98、24.46、25.14、26.91。

关于B型晶的制备方法，现有技术中记载有以下方法：

CN100351241C公开了一种制备盐酸厄洛替尼B型晶的方法：将4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与3-乙炔苯胺在乙腈中反应生成盐酸厄洛替尼结晶，再将该结晶在氮气氛下、无水乙醇中进行晶型转化8小时（回流、冷却、粒化沉淀），得到盐酸厄洛替尼B型晶。

该方法中4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与3-乙炔苯胺反应过程中实际上发生了取代和成盐两步反应，即先生成厄洛替尼，然后再生成盐酸厄洛替尼，两步反应在同一反应体系中进行。然而问题在于，厄洛替尼也具有多种晶型，如有I型、II型、III型、G1型、G2型、G3型等，这种“一锅煮”的方法，导致产物盐酸盐晶型的不确定性，为了能得到纯净的B型晶，需要专门的晶型转化步骤，花费时间较长、步骤繁琐，而且收率不高，不适合工业化生产。

CN1066142C公开了一种制备盐酸厄洛替尼的方法：将厄洛替尼溶于三氯甲烷中，加乙醚稀释，再用1M的盐酸乙醚溶液研制，沉淀出盐酸厄洛替尼。

该方法只能得到A型晶和B型晶的混合物，如果要得到纯净的B型晶，也需要进行专门的晶型转化；另外，使用了有毒溶剂三氯甲烷和乙醚，会造成环境污染，也不适合工业化生产。

现有技术中还有人先制备盐酸厄洛替尼粗品，然后再用丙酮或丙酮和水中重结晶，盐酸厄洛替尼B型晶，这需要进行两个步骤，而不是用厄洛替尼成盐方法一步得到盐酸厄洛替尼B型晶，而且会影响总收率。

还有人将厄洛替尼在乙腈中与HCl气体生成盐酸厄洛替尼B型晶，对于工业化大规模生产而言，乙腈较为昂贵，而且不够环保。

因此，需要开发出一种更好的制备盐酸厄洛替尼B型晶的工业化方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种简便易行的方法，以厄洛替尼为原料，不需要晶型转化直接制备出盐酸厄洛替尼B型晶，并且不使用有毒溶剂，环保，以适应工业化生产的要求。

发明人通过实验发现，在以厄洛替尼为原料制备盐酸厄洛替尼的过程中，反应溶剂的选择非常关键，原因是：

首先，反应溶剂要适合产物的特定晶型，不同溶剂就可能产生不同的晶型；

其次，反应溶剂需要适合反应本身，需要对原料具有良好的溶解性能以保持反应体系为均相，保持反应物之间充分接触，不产生其他副反应等；

再次，为了适应工业化生产的需要，需要考虑环保问题，选择对环境友好的溶剂；

此外，发明人发现反应溶剂用量的选择也很重要，会影响产物的结晶形态和产物的收率。

发明人通过反复试验，找到了合适的反应溶剂，并选择了反应溶剂合适的用量，能够使用不同晶型的厄洛替尼为原料直接得到纯净的盐酸厄洛替尼B型晶，而不需要再进行晶型转化步骤。技术方案是：

一种制备盐酸厄洛替尼B型晶的方法，将厄洛替尼在丙酮中与氯化氢反应，得到盐酸厄洛替尼B型晶；

所用厄洛替尼可以是无定形固体，也可以是结晶，结晶的晶型不限，可以是单一晶型，也可以是混合晶型，如具体可以是厄洛替尼I型晶、厄洛替尼II型晶、厄洛替尼III型晶、厄洛替尼G1型晶、厄洛替尼G2型晶、厄洛替尼G3型晶、无定型的厄洛替尼或者厄洛替尼混和晶。

所述厄洛替尼混和晶是指不进行晶型区分的厄洛替尼，或者是，两种以上厄洛替尼不同晶型或无定型的混合物。如CN1066142C实施例20中得到的未区分其晶型的厄洛替尼，厄洛替尼I型晶+II型晶，厄洛替尼III型晶+G2型晶，厄洛替尼G1型晶+G2型晶+I型晶+无定型，CN1066142C实施例20中得到的未区分其晶型的厄洛替尼+G1型晶+G3型晶+II型晶+III型晶+无定型，等等。

所用的原料氯化氢可以是盐酸或氯化氢气体，盐酸可以是各种浓度的，如质量浓度为36%~38%的浓盐酸、5%的稀盐酸、21%的盐酸等。

反应溶剂为丙酮或者丙酮和水的混合物。当原料为氯化氢气体时，反应溶剂为丙酮和水的混合物；当原料为盐酸时，反应溶剂可以是丙酮或者丙酮和水的混合物。

所述原料氯化氢的用量为：1mol的厄洛替尼使用1mol~15mol的氯化氢。

所述丙酮的用量为：1g厄洛替尼使用10~50ml丙酮。

所述水的用量是：10ml丙酮使用1~10ml水。

反应温度不需要特别限定，只要能使原料厄洛替尼完全溶解即可。

反应后，通过简单的降温析晶步骤，如水浴降温或自然放置，即可得到成品盐酸厄洛替尼B型晶。降温析晶步骤可以实施一次或两次以上，优选两次。比如用冷水浴使反应体系缓慢降温，析出固体，然后再用冰水浴降温，至反应体系中不再析出固体。

本发明的技术效果是：

1.方法简便。可以以不同晶型或多种晶型或无定形固体的厄洛替尼为原料，得到盐酸厄洛替尼B型晶，而且不需要晶型转化的步骤。

2.环境友好。不使用有毒害的有机溶剂，对环境无污染。

3.适合工业化生产。方法简便易行、对环境友好，非常适合工业化大生产。

4.产物纯度、收率高。后处理采用两次降温析晶时，可以使产物纯度达到99%以上，收率达到95%以上。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明的技术方案进行具体说明，但实施例并不限制本发明的技术方案。以下各实施例中：

1.原料厄洛替尼的制备方法为：

厄洛替尼I型晶、II型晶、III型晶按照CN101547910A的方法制备；厄洛替尼G1型晶、G2型晶、G3型晶、无定型按照US2009012295的方法制备。

2.HPLC检测条件为：

色谱柱：AgilentEclipseXDB C8（4.6×150mm×5μm），流动相：乙腈：0.05mol/L磷酸二氢钾（42：58），进样量：20μl，柱温：30℃，检测波长：247nm。

3.X-粉末衍射条件为：

扫描仪器：德国BRUKER D8 DISCOVER X射线衍射仪，扫描条件：CuKα辐射、管电压40KV，管电流40mA，扫描范围5~60度。扫描步长0.02度，扫描速度2.4度/分钟。

4.盐酸的浓度均为质量浓度。

实施例1以厄洛替尼混和晶制备盐酸厄洛替尼B型晶393.17

室温下向反应釜中加入3500g厄洛替尼混和晶（按照CN1066142C实施例20的方法得到）、35L丙酮，开动搅拌，水浴加热使厄洛替尼完全溶解。在溶液中加入9.8mol的氯化氢气体。

通毕，放置使反应体系缓慢降温，析出大量固体。至反应体系不再析出固体后，离心，减压干燥，得成品3523g，收率92.2%，HPLC含量为99.1%，X-粉末衍射测定2θ值为：6.259、12.527、13.402、16.997、20.224、21.127、22.990、24.493、25.168、26.923（B型晶）。

实施例2以厄洛替尼II型晶制备盐酸厄洛替尼B型晶

室温下向反应釜中加入3500g厄洛替尼II型晶、77L丙酮、77L纯化水，开动搅拌，水浴加热使厄洛替尼完全溶解。加入4.4L 37%的盐酸，继续搅拌40分钟。

用冷水浴使反应体系缓慢降温，析出大量固体后，再用冰水浴降温，至反应体系中不再析出固体。离心，减压干燥，得成品3638g，收率95.2%，HPLC含量为99.8%，X-粉末衍射测定2θ值为：6.250、12.516、13.381、16.987、20.223、21.187、22.972、24.482、25.226、26.915（B型晶）。

实施例3以厄洛替尼III型晶制备盐酸厄洛替尼B型晶

室温下向反应釜中加入3500g厄洛替尼III型晶、46L丙酮、6.6L纯化水，开动搅拌，水浴加热使厄洛替尼完全溶解。加入765mL 36%的盐酸，继续搅拌10分钟。

放置，使反应体系缓慢降温，析出大量固体后，再用冰水降温，至反应体系中不再析出固体。离心，减压干燥，得成品3439g，收率90.0%，HPLC含量为99.8%，X-粉末衍射测定2θ值为：6.236、12.584、13.486、16.913、20.250、21.106、22.916、24.501、25.212、26.956（B型晶）。

实施例4以厄洛替尼G1型晶制备盐酸厄洛替尼B型晶

室温下向反应釜中加入3500g厄洛替尼G1型晶、124L丙酮，开动搅拌，水浴加热使厄洛替尼完全溶解。加入10.8L 38%的盐酸，继续搅拌35分钟。

用冷水浴使反应体系缓慢降温，析出大量固体。至反应体系中不再析出固体后，离心，减压干燥，得成品3699g，收率96.8%，HPLC含量为99.5%，X-粉末衍射测定2θ值为：6.245、12.499、13.365、16.905、20.265、21.206、22.924、24.418、25.174、26.976（B型晶）。

实施例5以厄洛替尼混合晶制备盐酸厄洛替尼B型晶

室温下向反应釜中加入3500g厄洛替尼混合晶（包括：CN1066142C实施例20方法得到的厄洛替尼550g、G1型晶720g、G3型晶600g、II型晶950g、III型晶450g、无定型230g）、96L丙酮、46L纯化水，开动搅拌，水浴加热使厄洛替尼完全溶解。在溶液中加入53.4mol的氯化氢气体。

通毕，用冷水浴使反应体系缓慢降温，析出大量固体后，再用冰水降温，至反应体系中不再析出固体。离心，减压干燥，得成品3615g，收率94.6%，HPLC含量为99.3%，X-粉末衍射测定2θ值为：6.215、12.563、13.472、16.922、20.281、21.143、22.896、24.435、25.233、27.013（B型晶）。

实施例6以厄洛替尼G2型晶制备盐酸厄洛替尼B型晶

室温下向反应釜中加入3500g厄洛替尼G2型晶、109L丙酮，开动搅拌，水浴加热使厄洛替尼完全溶解。加入9.8L 21%的盐酸，继续搅拌25分钟。

放置，使反应体系缓慢降温，析出大量固体后，再用冰水降温，至反应体系中不再析出固体。离心，减压干燥，得成品3683g，收率96.4%，HPLC含量为99.1%，X-粉末衍射测定2θ值为：6.228、12.472、13.373、16.946、20.180、21.089、22.943、24.472、25.181、26.902（B型晶）。

实施例7以厄洛替尼混和晶制备盐酸厄洛替尼B型晶

室温下向反应釜中加入3500g厄洛替尼混和晶（包括：G1型晶1000g、G2型晶800g、I型晶650g、无定型1050g）、151L丙酮，开动搅拌，水浴加热使厄洛替尼完全溶解。加入69.7L 5%的盐酸，继续搅拌20分钟。

用冷水浴使反应体系缓慢降温，析出大量固体。至反应体系中不再析出固体后，离心，减压干燥，得成品3573g，收率93.5%，HPLC含量为99.6%，X-粉末衍射测定2θ值为：6.222、12.516、13.445、16.962、20.212、21.165、22.971、24.484、25.152、26.902（B型晶）。

实施例8以厄洛替尼I型晶制备盐酸厄洛替尼B型晶

室温下向反应釜中加入3500g厄洛替尼I型晶、175L丙酮、17.5L纯化水，开动搅拌，水浴加热使厄洛替尼完全溶解。在溶液中慢慢通入133.5mol的氯化氢气体。

通毕，用冷水浴使反应体系缓慢降温，析出大量固体后，再用冰水降温，至反应体系中不再析出固体。离心，减压干燥，得成品3729g，收率97.6%，HPLC含量为99.2%，X-粉末衍射测定2θ值为：6.250、12.501、13.364、16.961、20.213、21.115、22.983、24.498、25.145、26.988（B型晶）。

下表是8个实施例中原料、溶剂及产物情况一览。

Claims

1.一种制备盐酸厄洛替尼B型晶的方法，特征为：将原料厄洛替尼和氯化氢进行反应，反应完成后经降温析晶即可得到成品盐酸厄洛替尼B型晶；

所述厄洛替尼为单一晶型、混合晶型或无定形固体；

所述氯化氢为盐酸或氯化氢气体，用量是：1mol的厄洛替尼用1mol~15mol的氯化氢；

反应溶剂为丙酮或丙酮和水的混合物；

丙酮的用量是：1g厄洛替尼使用10~50ml丙酮；

水的用量是：10ml丙酮使用1~10ml水。

2.权利要求1所述的方法，当原料为氯化氢气体时，反应溶剂为丙酮和水的混合物；当原料为盐酸时，反应溶剂为丙酮或丙酮和水的混合物。

3.权利要求1所述的方法，原料厄洛替尼选自以下一种或多种：

厄洛替尼I型晶、厄洛替尼II型晶、厄洛替尼III型晶、厄洛替尼G1型晶、厄洛替尼G2型晶、厄洛替尼G3型晶、无定型的厄洛替尼或者多种厄洛替尼晶型的混和晶。

4.权利要求1所述的方法，所述降温析晶是水浴降温或自然放置。

5.权利要求1所述的方法，所述降温析晶是用冷水浴使反应体系缓慢降温，析出固体，然后再用冰水浴降温，至反应体系中不再析出固体止。