CN103420919A - 一种嘧啶类衍生物的合成方法 - Google Patents
一种嘧啶类衍生物的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103420919A CN103420919A CN2013103691187A CN201310369118A CN103420919A CN 103420919 A CN103420919 A CN 103420919A CN 2013103691187 A CN2013103691187 A CN 2013103691187A CN 201310369118 A CN201310369118 A CN 201310369118A CN 103420919 A CN103420919 A CN 103420919A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- reaction
- synthetic method
- pyridine derivatives
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及化学领域，特别涉及化合物的制备领域，更为具体的说是涉及一种嘧啶类衍生物的合成方法。本发明的目的是公开一种全新的合成思路，通过一步反应，就可以高产率、低杂质地制备得到（E）-7-[4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-[甲基（甲基磺酰基）氨基]嘧啶-5-基]-（3R，5S）-3,5-二羟基庚-6-烯酸叔丁酯，且产品纯度高、收率高，后处理工艺简单，可以适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学领域，特别涉及化合物的制备领域，更为具体的说是涉及一种嘧啶类衍生物的合成方法。
背景技术
本发明涉及嘧啶类衍生物，特别是具有式Ⅰ所示结构的（E）-7-[4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-[甲基（甲基磺酰基）氨基]嘧啶-5-基]-（3R，5S）-3,5-二羟基庚-6-烯酸叔丁酯。
前述化合物可以进一步成盐用作HMG CoA还原酶的抑制剂，以及诸如高脂血症、血胆固醇过多症和动脉粥样硬化等药物领域。
将药物成酯不仅可以提高药物的脂溶性，促进其在体内的吸收，而且同时具有提高药品稳定性的作用。
因此，得到一个生产工艺简单、收率高、适合于工业化生产的成酯反应路线，是目前这种嘧啶类衍生物工业化应用的重要研究对象。
发明内容
本发明的目的是公开一种全新的合成思路，通过一步反应，就可以高产率、低杂质地制备得到（E）-7-[4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-[甲基（甲基磺酰基）氨基]嘧啶-5-基]-（3R，5S）-3,5-二羟基庚-6-烯酸叔丁酯，并且通过合成过程中各种条件的合理化改善，确保这种合成路径可以适合于工业化、扩大化生产使用。为了实现这一目的，我们公开了一种嘧啶类衍生物的合成方法，所述的嘧啶类衍生物具有式Ⅰ所示的结构，
合成为一步合成反应，其合成路线为：
所述HMDSM为双（三甲基甲硅烷基）氨基钠或者双（三甲基甲硅烷基）氨基锂，M代表钠离子或者锂离子。
进一步地，我们公开了其中所述式Ⅱ化合物的合成路线如下：
。
进一步地，我们公开了所述的合成步骤如下：
（1）向烘干的氮气保护下反应瓶中加入无水THF，加入式II化合物，升温至40℃溶解后，降温至－70℃至－80℃，滴加双（三甲基甲硅烷基）氨基钠或者双（三甲基甲硅烷基）氨基锂，约30分钟滴加完毕，冷保温－70℃至－80℃1小时。
（2）体系温度升高至－65℃至－75℃，滴加恒压滴液漏斗中的式III化合物无水甲苯溶液至步骤（1）体系内，以3~5ml/min滴速滴加，－65℃至－75℃保温两小时，后逐渐升温至10℃，保持升温速度在38~43℃/h。
（3）搅拌下，向步骤（2）所得溶液中加入水和乙酸乙酯的混合物中；静置、取有机层，将有机层溶液减压浓缩至无回流液流出，即得式I化合物；
其中式III化合物与式II化合物及HMDS-的的物质的量比为1:1~4:1~4。
同时，针对式Ⅱ化合物的合成，我们公开了所述的合成步骤如下：所述式Ⅳ化合物在反应溶剂体系中，与无机酸反应制备得到式Ⅲ所示的化合物，反应温度为25~70℃；反应溶剂体系为乙腈、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、水中的任意一种或者两种组成的体系；所述无机酸为盐酸、硫酸、醋酸、氢氟酸中的任意一种；其中无机酸与式IV化合物的物质的量比为0.02~0.1:1。
采用本发明所公开的技术方案，可以实现一步法合成（E）-7-[4-（4-氟苯基）-6-异丙基-2-[甲基（甲基磺酰基）氨基]嘧啶-5-基]-（3R，5S）-3,5-二羟基庚-6-烯酸叔丁酯,且产品纯度高、收率高，后处理工艺简单，可以适用于工业化生产。
具体实施方式
实施例1
将反应瓶置于水浴中，保证反应瓶处于避光、且氮气保护的操作条件下，向反应瓶中加入60g乙腈，然后加入20g 式IV化合物。升温至42℃－35℃，滴加0.5M盐酸10ml，保持温度为40℃－37℃，约1小时内滴完。滴加完毕后，保持体系温度40℃－38℃，保温4小时，取样进行TLC检测，原料条带消失。缓慢加入碳酸氢钠，将反应溶液中合至中性，加入乙醚，取有机相洗涤，干燥，浓缩。得到15g式Ⅲ化合物，收率89%。
实施例2
向氮气保护下恒压滴液漏斗中加入式III化合物的无水甲苯溶液，添加浓度为15g /116mL。向烘干的氮气保护下反应瓶中加入320mL无水THF，加入148g 式II化合物，升温至40℃溶解后，降温至－70℃至－80℃，滴加135mL六甲基二硅胺基钠（2mol/L），约30分钟滴加完毕，冷保温－70℃至－80℃1小时。－65℃至－75℃，滴加恒压滴液漏斗中的式III化合物的无水甲苯溶液，116ml约0.5小时滴加完毕，－65℃至－75℃保温反应两小时，然后升温至10℃，本实施例中，整个升温过程约需2小时。温度到达10℃后，在搅拌下，将反应液加入600mL水和350mL乙酸乙酯的混合物中。静置，待分层后，取有机层，水层再用250mL乙酸乙酯萃取一次，取有机层部分，与之前的有机层合并。将有机层溶液用350mL氯化钠溶液洗涤两次，搅拌5分钟后，静止15分钟。除去氯化钠溶液，向有机溶液中加入10g硫酸钠干燥30分钟以上，过滤，取滤液减压浓缩至干，即不再有回流液产生。用石油醚和乙酸乙酯(4:1)做洗脱剂，硅胶柱纯化得到31g式I化合物，收率84%。
实施例3
（1）温热Z-8 19.17g和227ml THF的混合物至40℃直至得透明溶液，然后经顺序抽真空和充氮气〔5次循环）使溶液惰性，将混合物冷却至-75 ℃。从温度保持于-74℃以下的恒压滴液漏斗中，于10分钟内向反应混合物中加二 （三甲基硅烷基）氨基钠（37.4 ml，1.0M的THF溶液），形成红色阴离子溶液。经滴液漏斗向混合物中淋洗THF （10 mL）并于-76℃下搅拌混合物1小时，形成红色悬浮液。从温度保持于-73℃ 以下的均压滴液漏斗中，于20分钟内分批向悬浮液中加D-7（80ml，13.5% W/W的甲苯溶液）。经滴液漏斗向混合物中淋洗甲苯（ 20ml )并于-76℃下搅拌混合物15分钟。撤去冷却浴，于1.5小时温热混合物至10℃。 一次加入水（15g）中的冰醋酸（3.21g），升温至18℃并溶解所有固体，再搅拌混合物5min。常压蒸馏，收集274ml溜出物。冷却浓缩后的混合物，加水40ml，搅拌混合物5min后放置5分钟。弃掉下层水相。加入水中的碳酸钠2.99g，搅拌混合物5min后再放置15min。弃掉下层水相，加水（30ml),再搅拌5分钟后，再放置15分钟，弃掉下层水相。将有机相转入有甲苯（20mL）的蒸镏设备中，于大气压下蒸馏，收集85 ml蒸馏物。真空浓缩。释放真空并将浓缩后的混合物冷至80 ℃。在迅速搅拌下加温热的甲醇（140ml,50℃），于30分钟内使溶温自冷却至20℃，并在此期间沉积固体。于30分钟内进一步冷却悬浮液至2℃，在烧结漏斗上过滤收集固体并尽可能地抽干。用冷甲醇（60ml，2℃）洗固体并再抽干后，在真空干燥箱中干燥，得到R-1 13.0g，收率 63%。
（2）向水浴控温氮气保护避光反应瓶中加入55g乙腈，加入10g R-1。升温至42℃－35℃，滴加0.02M盐酸19mL，保持温度为40℃－37℃，约1小时内滴完。滴加完毕，保持温度40℃－38℃，保温2-4小时，TLC检测R-1基本消失。乙酸乙酯提取洗涤浓缩,甲苯重结晶得到R-2 5.0g,54%收率。
两步反应总收率34%。从以上数据可以看出，本发明中公开的一步反应法，处理工艺简单、收率高，适合于工业化生产。
Claims (4)
1.一种嘧啶类衍生物的合成方法，所述的嘧啶类衍生物具有式Ⅰ所示的结构，
其特征是所述合成为一步合成反应，其合成路线为：
所述HMDSM为双（三甲基甲硅烷基）氨基钠或者双（三甲基甲硅烷基）氨基锂，M代表钠离子或者锂离子。
2.根据权利要求1所述的嘧啶类衍生物的合成方法，其特征是：所述式Ⅱ化合物的合成路线如下：
3.根据权利要求1所述的嘧啶类衍生物的合成方法，其特征是：所述的合成步骤如下：
（1）向烘干的氮气保护下反应瓶中加入无水THF，加入式II化合物，升温至40℃溶解后，降温至－70℃至－80℃，滴加双（三甲基甲硅烷基）氨基钠或者双（三甲基甲硅烷基）氨基锂，约30分钟滴加完毕，冷保温－70℃至－80℃1小时;
（2）体系温度升高至－65℃至－75℃，滴加恒压滴液漏斗中的式III化合物无水甲苯溶液至步骤（1）体系内，以3~5ml/min滴速滴加，－65℃至－75℃保温两小时，后逐渐升温至10℃，保持升温速度在38~43℃/h;
（3）搅拌下，将步骤（2）所得溶液加入到水和乙酸乙酯的混合物中；静置、取有机层，将有机层溶液减压浓缩至无回流液流出，即得式I化合物；
其中式III化合物与式II化合物及HMDS -的物质的量比为1:1~4:1~4。
4.根据权利要求2所述的嘧啶类衍生物的合成方法，其特征是： 所述式Ⅳ化合物在反应溶剂体系中，与无机酸反应制备得到式Ⅲ所示的化合物，反应温度为25~70℃；反应溶剂体系为乙腈、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、水中的任意一种或者两种组成的体系；所述无机酸为盐酸、硫酸、醋酸、氢氟酸中的任意一种；其中无机酸与式IV化合物的物质的量比为0.02~0.1:1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310369118.7A CN103420919B (zh) | 2013-08-22 | 2013-08-22 | 一种嘧啶类衍生物的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310369118.7A CN103420919B (zh) | 2013-08-22 | 2013-08-22 | 一种嘧啶类衍生物的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103420919A true CN103420919A (zh) | 2013-12-04 |
| CN103420919B CN103420919B (zh) | 2015-07-08 |
Family
ID=49646348
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310369118.7A Active CN103420919B (zh) | 2013-08-22 | 2013-08-22 | 一种嘧啶类衍生物的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103420919B (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1340052A (zh) * | 1999-02-17 | 2002-03-13 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | (e)－(6－{2－[4－(4－氟苯基)－6－异丙基－2－[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶－5－基]乙烯基}(4r,6s)－2,2,－二甲基[1,3]二氧杂－4－基)乙酸叔丁酯的制备方法 |
| WO2010086438A1 (en) * | 2009-02-02 | 2010-08-05 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Key intermediates for the synthesis of rosuvastatin or pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CN102617481A (zh) * | 2012-03-16 | 2012-08-01 | 湖南欧亚生物有限公司 | 一种瑞舒伐他汀钙的制备方法 |
| CN103025727A (zh) * | 2010-07-01 | 2013-04-03 | 柳韩洋行 | HMG-CoA还原酶抑制剂及其中间体的制备方法 |
-
2013
- 2013-08-22 CN CN201310369118.7A patent/CN103420919B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1340052A (zh) * | 1999-02-17 | 2002-03-13 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | (e)－(6－{2－[4－(4－氟苯基)－6－异丙基－2－[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶－5－基]乙烯基}(4r,6s)－2,2,－二甲基[1,3]二氧杂－4－基)乙酸叔丁酯的制备方法 |
| WO2010086438A1 (en) * | 2009-02-02 | 2010-08-05 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Key intermediates for the synthesis of rosuvastatin or pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CN103025727A (zh) * | 2010-07-01 | 2013-04-03 | 柳韩洋行 | HMG-CoA还原酶抑制剂及其中间体的制备方法 |
| CN102617481A (zh) * | 2012-03-16 | 2012-08-01 | 湖南欧亚生物有限公司 | 一种瑞舒伐他汀钙的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103420919B (zh) | 2015-07-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NZ539095A (en) | Acetyl 2-hydroxy-1,3 diaminoalkanes | |
| CN103012282B (zh) | 一种维生素b1中间体的合成方法 | |
| CN108069869B (zh) | 一种Apalutamide的制备方法及其中间体 | |
| AU2003239294B2 (en) | Process for the manufacture of organic compounds | |
| CN102060867A (zh) | 一种制备三氟硼酸钾系列化合物的方法 | |
| CN104119270A (zh) | 一种孟鲁司特钠的制备方法 | |
| CN104356205A (zh) | 一种卡非佐米的纯化方法 | |
| CN107235878B (zh) | 二氟甲基化试剂、其制备方法与应用 | |
| CN102702191B (zh) | 长春西汀的合成方法 | |
| CN107629053B (zh) | 烷基、芳基、杂环类槐定碱衍生物制备方法和用途 | |
| CN103420919B (zh) | 一种嘧啶类衍生物的合成方法 | |
| CN104829590A (zh) | 一种纯化曲格列汀的方法 | |
| CN104402973A (zh) | 一种卡非佐米无定型晶的制备方法 | |
| CN107098855A (zh) | 一种制备7‑羟基‑2‑喹啉酮的方法 | |
| CN103012331A (zh) | 卡巴他赛及其中间体的制备方法 | |
| CN103450310A (zh) | 豆甾醇衍生物及其在制备抗癌药物中的应用 | |
| CN111320619A (zh) | 一种类酰胺类衍生物的杂质及用途 | |
| CN102850390A (zh) | 依折麦布的中间体及其制备方法 | |
| CN108997324A (zh) | 瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 | |
| CN110372559A (zh) | 一种(4S)-N-Boc-4--甲氧基甲基-L-脯氨酸的合成方法 | |
| CN105294556A (zh) | 一种制备孟鲁司特酸的方法 | |
| CN103724360B (zh) | 吡啶(或苯)并噻唑化合物及其中间体、制备方法和应用 | |
| CN108129462A (zh) | 一种二氧戊环基苯并咪唑化合物及其制备方法 | |
| CN103351386A (zh) | 一种盐酸阿扎司琼的合成方法 | |
| CN102442997B (zh) | 一类喹啉衍生物、其制备方法、中间体及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20170802 Address after: 224555 Yancheng City Binhai Economic Zone, Jiangsu Binhai Industrial Park, Zhongshan, North four Patentee after: Jiangsu letter Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 210046, Nanjing, Jiangsu province Qixia District Yao street, Gan family side, No. 108 East 05 Patentee before: Nanjing Ocean Pharmaceutical Technology Co., Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20220411 Address after: 223800 No. 5, Yanshan Road, Suqian ecological Chemical Technology Industrial Park, Sucheng District, Suqian City, Jiangsu Province Patentee after: Jiangsu alpha Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 224555 north side of Zhongshan 4th Road, coastal industrial park, Binhai County Economic Development Zone, Yancheng City, Jiangsu Province Patentee before: JIANGSU OUXIN PHARMACEUTICAL CO.,LTD. |