CN107235878B - 二氟甲基化试剂、其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种二氟甲基化试剂、其制备方法与应用。本发明所述二氟甲基化试剂的制备过程简单、收率高;且该试剂可以较为温和、高效地实现磺酸、醇、以及羰基α位碳原子上的二氟甲基化。
Description
技术领域
本发明涉及一种二氟甲基化试剂、其制备方法与应用。
背景技术
二氟甲基作为一种重要的氟烷基,由于其同时连接两个氟原子导致其剩余的氢具有较强的酸性,从而很容易形成分子内或分子间氢键,式a化合物就是一个典型的由二氟甲基参与的分子内氢键的例子(具体参加文献Erickson,J.A.;McLoughlin,J.I.J.Org.Chem.1995,60,1626.)。正是由于这样一个独特的性质,使得二氟甲基在药物分子的设计中常常作为羟基的一个替代基团,同时向分子中引入二氟甲基也可以增强分子的脂溶性和代谢的稳定性。
式a二氟甲基形成分子内氢键
式b列举了一些含有二氟甲基的药物分子,从中我们也可以看到二氟甲基对于药物分子的设计具有重要的意义。例如用来对抗由布氏冈比亚锥虫(Trypanosoma bruceigambiense)所引起的非洲昏睡病的药物依氟鸟氨(Eflomithine)就是二氟甲基取代的鸟氨酸(参见文献Dibari,C.;Pastore,G.;Schechter,P.J.;Sjocrdsma,A.Ann.Inter.Med.,1986,105,83),N-二氟甲基化合物Anti-inflammatory与跟其类似的N-羟基化合物相比,以二氟甲基替换羟基不但保留了母体的主要生物活性,而且提高了代谢稳定性,因此抗炎效果显著提高(参见文献Chowdhury,M.A.;Abdellatif,K.R.A.;Dong,Y.;Das,D.;Suresh,M.R.;Knaus,E.E.J.Med.Chem.2009,52,1525.)。
式b含有二氟甲基的药物和生物活性分子
向有机分子中引入二氟甲基,最早在1960年就有报道。而近些年来,由于有机氟化学的兴起,有机分子的二氟甲基化反应也有了很大的发展。按照二氟甲基的不同引入方式,可以分为五类:(1)早期的亲核氟化法;(2)亲核的二氟甲基化法;(3)亲电的二氟甲基化法;(4)自由基形式的二氟甲基化法;(5)过渡金属参与的二氟甲基化法等类型。(参考文献:(a)Hu,J.;Zhang,W.;Wang,F.Chem.Commun.2009,45,7465.(b)Ni,C.;Zhu,G.;Hu,J.ActaChim.Sinica 2015,73,90.)
有机小分子的二氟甲基化方法很多,其中通过亲核的或者自由基的二氟甲基化的方法相对较成熟,而亲电的二氟甲基化反应往往通过二氟卡宾中间体来实现的,真正的直接亲电二氟甲基化反应很少。只有Prakash等人发展的二氟甲基硫鎓盐试剂和N上用甲基保护的亚砜亚胺试剂是直接的亲电二氟甲基化试剂(参考文献:(a)Prakash,G.K.S.;Weber,C.;Chacko,S.;Olan,G.A.Org.Lett.2007,9,1863.(b)Prakash,G.K.S.;Zhang,Z.;Wang,F.;Ni,C.;Olah,G.A.J.Fluorine Chem.2011,132,792.)。二氟甲基硫鎓盐试剂合成复杂,尤其在最后一步合成时需要用到三氟甲磺酸酐,反应生成具有强腐蚀性的三氟甲磺酸,且收率不高,只有51%;另外在最后一步合成时,需要用到较贵的原料1,2,3,4-四甲基苯。并且,二氟甲基硫鎓盐试剂只能与磺酸钠、三级胺,咪唑或三级磷反应,无法实现磺酸、醇,以及碳原子上的二氟甲基化反应,且在与三级胺和三级磷反应时,形成的季铵盐和季磷盐在合成上和医药上用处不大。N上用甲基保护的亚砜亚胺试剂,底物适用性比较局限,当使用苯硫酚钠和醇为底物时,收率非常低。
发明内容
本发明所要解决的问题是为了克服现有的亲电二氟甲基化试剂的制备过程复杂,收率低,原料昂贵;且进行二氟甲基化反应时,适用的底物范围窄,收率低等缺陷,而提供了一种二氟甲基化试剂、其制备方法与应用。本发明所述二氟甲基化试剂的制备过程简单、收率高;且该试剂可以较为温和、高效地实现磺酸、醇、以及羰基α位碳原子上的二氟甲基化。
本发明提供了一种二氟甲基化试剂,其结构如式I所示,
R为取代或未取代的C6~10的芳基,取代或未取代的5-14元杂芳基,取代或未取代的C1~20的烷基,或取代或未取代的C1~20的杂烷基;
“所述取代的C6-10芳基”、“所述取代的5-14元杂芳基”、“所述取代的C1~20的烷基”和“所述取代的C1~20的杂烷基”中的取代基独立地为下述基团中的一种或多种,所述的基团的个数为一个或多个:卤素、硝基、Rm、未取代或被卤素取代的C1-20烷基、和C1-20烷氧基;
Rm为取代或未取代的C6~10的芳基,“所述取代的C6-10芳基”中的取代基为下述基团中的一种或多种,所述的基团的个数为一个或多个:卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、未取代或被卤素取代的C1~20的烷基、和C1~20的烷氧基;
R1为-C(O)OR3,R2为-C(O)OR4,R3和R4各自独立地为C1~20的烷基;或者,R1和R2连接成如式L所示的环;R5和R6各自独立地为氢、C1~20的烷基或苄基;n为1、2或3;
所述的式I化合物中的一个或多个氢可以为氕、氘或氚,例如式I化合物中二氟甲基上的氢为氕、氘或氚。
所述的R为“取代或未取代的C6~10的芳基”中的“C6~10的芳基”可为苯基或萘基;所述的萘基可为
所述的R为“所述的取代或未取代的5-14元杂芳基”中“5-14元杂芳基”中的杂原子优选地选自N、O和S中的一种或多种;杂原子个数优选为1~3;所述“5-14元杂芳基”优选“5~10元杂芳基”;更优选地,所述的“5-14元杂芳基”为吡啶基;所述的吡啶基例如
所述的R为“所述的取代或未取代的C1~20的烷基”中的“C1~20的烷基”优选C1~6的烷基(例如甲基或乙基)。
所述的R为所述的“取代或未取代的C1~20的杂烷基”中的杂原子优选地选自O、S和N中的一种或多种;所述的杂原子的个数优选为1~3个;所述的“C1~20的杂烷基”优选“C1~6的杂烷基”;更优选地,所述的“C1~20的杂烷基”例如或“所述取代的C1~20的杂烷基”中取代基的位置可在碳原子上或杂原子上。
当所述的R为“所述取代的C6-10芳基”、“所述取代的5-14元杂芳基”、“所述取代的C1~20的烷基”、或“所述取代的C1~20的杂烷基”中的取代基为“卤素”时,所述的“卤素”可为氟、氯、溴或碘。
当所述的R为“所述取代的C6-10芳基”、“所述取代的5-14元杂芳基”、“所述取代的C1~20的烷基”、或“所述取代的C1~20的杂烷基”中的取代基为“未取代或被卤素取代的C1-20烷基”时,“所述的C1-20烷基”优选“C1~6的烷基”,例如甲基或乙基;所述的“卤素”可为氟、氯、溴或碘,当存在多个卤素原子时,所述的卤素原子可以相同或不同,所述的“卤素”的个数可为1~4个;所述的“被卤素取代的C1~20的烷基”可为三氟甲基。
当所述的R为“所述取代的C6-10芳基”、“所述取代的5-14元杂芳基”、“所述取代的C1~20的烷基”、或“所述取代的C1~20的杂烷基”中的取代基为“C1-20烷氧基”时,所述的“C1-20烷氧基”优选“C1~6的烷氧基”,例如甲氧基或乙氧基。
所述的Rm为“取代或未取代的C6~10的芳基”中的“C6~10的芳基”可为苯基或萘基。所述的Rm中,当所述“取代的C6~10的芳基”中的取代基为“未取代或被卤素取代的C1~20的烷基”时,所述的“C1~20的烷基”例如“C1~6的烷基”,所述的“C1~6的烷基”例如甲基或乙基;所述的“卤素”可为氟、氯、溴或碘,当存在多个卤素原子时,所述的卤素原子可以相同或不同,所述的“卤素”的个数可为1~4个;所述的“卤素取代的C1~20的烷基”可为三氟甲基。所述的Rm中,当所述“取代的C6~10的芳基”中的取代基为“C1~20的烷氧基”时,所述的“C1-20烷氧基”优选“C1~6的烷氧基”,例如甲氧基或乙氧基。
所述的R3中,所述的“C1~20的烷基”优选C1~6的烷基(例如甲基或乙基)。
所述的R4中,所述的“C1~20的烷基”优选C1~6的烷基(例如甲基或乙基)。
所述的R5中,所述的“C1~20的烷基”优选C1~6的烷基(例如甲基或乙基)。
所述的R6中,所述的“C1~20的烷基”优选C1~6的烷基(例如甲基或乙基)。
优选地,所述的式I化合物可选自以下任一化合物:
本发明还提供了一种上述式I化合物的制备方法,其包括以下步骤:在保护气体保护下,有机溶剂中,催化剂存在下,化合物1与化合物2进行反应,即可;
其中,化合物2为
其中,R、R1和R2的定义同前所述。
本发明所述的式I化合物的制备方法中,所述的保护气体可以为本领域中常规的保护气体,优选为氮气、氦气、氖气、氩气、氪气、氙气和氡气中的一种或多种。所述的有机溶剂可为本领域该类反应常规使用的溶剂,只要不与反应物或产物进行反应即可,本发明优选卤代烃类有机溶剂;所述的卤代烃类有机溶剂优选氯代烃类溶剂,所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的有机溶剂与所述的化合物2的体积摩尔比可为本领域该类反应常规的体积摩尔比,例如1~5L/mol,(优选为2.4L/mol)。所述的催化剂可为本领域催化该类反应进行的常规催化剂,本发明优选Rh2(esp)2(中文名为,双[(A,A,A′,A′-四甲基-1,3-苯二丙酸)铑])。所述的催化剂用量为可催化本领域该类反应进行即可,本发明中,所述的化合物2与所述的催化剂的摩尔比优选1∶0.01~1∶0.0001,更优选1∶0.001。所述的化合物1与化合物2的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比,例如1.5∶1~1∶1(优选为1.1∶1)。所述反应的反应温度可为本领域该类反应的常规温度,本发明优选20~40℃,更优选40℃。
本发明所述的式I化合物的制备方法中,当化合物2为化合物2’时,优选包括以下步骤:保护气体保护下,将所述的化合物1、所述的催化剂和所述的有机溶剂混合得混合液A,再与所述的化合物2’混合,进行反应。其中,所述的化合物2’与所述的混合液A的混合方式可参照本领域该类反应的常规进行选择,一般为将所述的化合物2’加入到所述的混合液A中。
本发明所述的式I化合物的制备方法中,当化合物2为化合物2”时,优选包括以下步骤:保护气体保护下,将所述的化合物1、所述的化合物2”、所述的催化剂和所述的有机溶剂混合,反应,即可。
本发明所述的式I化合物的制备方法中,所述的反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测,一般以化合物2消失时为反应的终点,所述的反应的时间可为4~8小时。
本发明所述的式I化合物的制备方法中,所述的反应结束后,还可进一步包括下述后处理的步骤:将反应液冷却,浓缩,柱层析分离得到所述的式I化合物,即可。
本发明还提供了上述式I化合物作为二氟甲基化试剂的应用,所述的二氟甲基化试剂的反应底物为含羟基、磺酸基和中的一种或多种官能团的化合物。所述的应用为所述的式I化合物可作为亲电性二氟甲基化试剂。其中,所述的二氟甲基化试剂的反应底物指可以与所述的二氟甲基化试剂反应,实现二氟甲基化的化合物。
所述的磺酸基为-S(O)2OH,可以连接于芳香环上、也可以连接于烃基上。
所述的羟基可为醇羟基或酚羟基。本领域中的醇羟基一般指羟基连接在烃基上的羟基,可为一级醇、二级醇或三级醇;羟基连接伯碳时为一级醇;连接仲碳时为二级醇;连接季碳时为三级醇。所述的酚羟基一般指羟基直接连接于芳香环上。
本领域技术人员均知晓,所述的为羰基α位碳上至少有一个氢未被取代的结构,例如羰基α位碳上至少有一个氢的β酮酸酯类化合物或2-吲哚酮类化合物。
优选地,当所述的二氟甲基化试剂的反应底物为含的化合物(例如仅含有的化合物)时,所述的应用为方法一,包括下述步骤:在有机溶剂中,在碱存在的条件下,将式I化合物,与化合物4或化合物4T进行反应,分别得到化合物5或化合物5T即可;
其中,R14为取代或未取代的C6~C20的芳基(所述的“C6~C20的芳基”例如苯基或萘基)、取代或未取代的“含有1~5个杂原子,杂原子为N、O和S中的一种或多种的C3~C20的杂芳基”(例如吡啶基、呋喃基、喹啉基或异喹啉基)、取代或未取代的C1~C20烷基(所述的“C1~C20烷基”例如“C1~C6烷基”,所述“C1~C6烷基”例如甲基或乙基)、或取代或未取代的C3~C20环烷基(所述的“C3~C20环烷基”例如环戊基或环己基);
“所述取代的C6~C20的芳基”、“所述取代的“含有1~5个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的C3~C20的杂芳基””、“所述取代的C1~C20烷基”和“所述的取代的C3~C10环烷基”中的取代基独立地为下述基团中的一种或多种,所述的基团的个数为一个或多个:卤素、C1~C20烷氧基(所述的“C1~C20烷氧基”例如“C1~6烷氧基”;所述的“C1~6的烷氧基”例如甲氧基或乙氧基)、氧代、C1~C20烷基(所述的“C1~C20烷基”例如C1~6的烷基;所述的“C1~6的烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基)、被一个或多个Rx取代或未取代的C3~C10环烷基(所述的“C3~C10环烷基”例如环戊基或环己基)、C2~20烯基(例如乙烯基或丙烯基)、C2~20炔基(例如乙炔基)、和被一个或多个Ry取代或未取代C6~C20的芳基(所述的“C6~C20的芳基”例如苯基或萘基);每个Rx独立地为C1~20的烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)或氧代;每个Ry独立地为卤素、硝基、氰基、Rn、 Rn、Rn1、Rn2、Rn3和Rn4各自独立地为C1~C20烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基);
R15或R16各自独立地为氰基或硝基;Ral为C1~C20烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)、或C3~C20环烷基(例如);
化合物4中;环A为单环或并环;所述的单环为4~20元环烷酮(所述的“4~20元环烷酮”例如环戊酮、环己酮或环庚酮)、或者“含选自N、O或S杂原子,杂原子个数为2~4的4~20元杂环酮”(例如);所述的并环为“4~20元环烷酮”并“C6-14芳基”(例如)、或“含选自N、O或S杂原子,杂原子个数为2~4的4~20元杂环酮”并“C6-14芳基”(例如);Rb为单取代或多取代(例如Rb为羰基α位碳上的取代),当Rb为多取代时,取代基相同或不同:所述的Rb选自:氢、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、氰基、被一个或多个Rp取代或未取代的C6~C20的芳基(所述的“C6~C20的芳基”例如苯基)、Ru、 Ru、Ru1、Ru2、Ru3和Ru4独立地为C1~C20烷基(所述的“C1~C20烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基)、或C3~C20环烷基(例如);每个Rp独立地为卤素(例如氟、氯、溴或碘)、C1~C20烷基(所述的“C1~C20烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基)、或C1~C20烷氧基(所述的“C1~C20烷氧基”例如甲氧基或乙氧基)。
优选地,当所述的二氟甲基化试剂的反应底物为含磺酸基(例如仅含有磺酸基)的化合物时,所述的应用为方法二,包括下述步骤:在有机溶剂中,将式I化合物与化合物8进行反应,得到化合物9即可;
其中,R11为取代或未取代的C1~C20烷基(所述的“C1~C20烷基”优选“C1~C6烷基”,例如甲基或乙基)、或者取代或未取代的C6~C20的芳基(所述的“C6~C20的芳基”例如苯基或萘基;所述的萘基可为 );
“所述取代的C1~C20烷基”和“所述取代的C6~C20的芳基”中的取代基为下述基团中的一种或多种,所述的基团的个数为一个或多个:卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羟基、C1~C20烷基(所述的“C1~C20烷基”优选“C1~C6烷基”,例如甲基或乙基)、C1~C20烷氧基(所述的“C1~C20烷氧基”例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、被一个或多个Rz取代或未取代的C3~C10环烷基(所述的“C3~C10环烷基”例如);每个Rz独立地为C1~C20烷基(所述的“C1~C20烷基”例如甲基)和氧代。
优选地,当所述的二氟甲基化试剂的反应底物为含羟基(例如仅含有羟基)的化合物时,且所述的羟基为醇羟基时,所述的应用为方法三,包括下述步骤:在有机溶剂中,酸存在条件下,将式I化合物与化合物10进行反应,得到化合物11即可;
其中,R12为取代或未取代的C1~C20烷基(所述的“C1~C20烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、1-辛基、-(CH2)10CH3或)、或取代或未取代的C3~C20环烷基(所述的“C3~C20环烷基”例如环戊基、环己基、 “所述取代的C3~C20环烷基”例如);
“所述的取代的C1~C20烷基”和“所述的取代的C3~C20环烷基”中的取代基独立地为下述基团中的一种或多种,所述的基团的个数为一个或多个:卤素(例如氟、氯、溴或碘)、-ORc、氧代、C1~C20烷基(所述的“C1~C20烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或)、被一个或多个Rs取代或未取代的C3~C20环烷基(所述的“C3~C20环烷基”例如环戊基、环己基或)、取代或未取代的C2~C20烯基(所述的“C2~C20烯基”例如乙烯基、)、取代或未取代的C2~C20炔基(所述的“C2~C20炔基”例如乙炔基)、被一个或多个Rt取代或未取代C6~C20的芳基(所述的“C6~C20的芳基”例如苯基或萘基)、和被一个或多个Ro取代或未取代的“含有1~3个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的5~14元杂芳基”(所述的“含有1~3个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的5~14元杂芳基”例如);所述“取代的C2~C20烯基”中的取代基为C6~C20的芳基(例如苯基);所述”取代的C2~C20炔基“中的取代基为C6~C20的芳基(例如苯基);
Rc为氢、苯基、C1~C20烷基(例如甲基或乙基)、或羟基保护基(所述的“羟基保护基”例如苄基或对甲苯磺酰基);
每个Rs独立地为卤素、C1~C20烷基(例如甲基或乙基)、C1~C20烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)、和氧代;每个Rt独立地为卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、氰基、C1~C20烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)、C1~C20烷氧基(所述的“C1~C4烷氧基”例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)或-C(O)ORd;Rd为C1~C20烷基(例如甲基或乙基);
每个Ro独立地为卤素、硝基、氰基、C1~C20烷基(例如甲基或乙基)、或C1~C20烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)。
优选地,当所述的二氟甲基化试剂的反应底物为含羟基的化合物(例如仅含有羟基)时,且该羟基为酚羟基时,所述的应用为方法四,包括下述步骤:有机溶剂中,碱存在的条件下,将式I化合物与化合物12进行反应,得到化合物13,即可;
其中,R18为取代或未取代的C6~C20的芳基(所述的“C6~C20的芳基”例如苯基或萘基)、或取代或未取代的“含有1~5个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的5~14元的杂芳基”(所述的“含有1~5个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的5~14元的杂芳基”例如吡啶、喹啉基或异喹啉基;所述的吡啶基例如);
“所述的取代的C6~C20的芳基”和“所述的取代的含有1~5个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的5~14元杂芳基”中的取代基独立地为下述基团中的一种或多种,所述的基团的个数为一个或多个:卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、氰基、氧代、C1~C20烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)、C1~C20烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、-C(O)Re、-C(O)ORf、C6~C20的芳基(例如苯基)、和C2~C20烯基(例如烯丙基);Re为C1~C20烷基(例如甲基或乙基);Rf为C1~C20烷基(例如甲基或乙基)、或苄基。
优选地,所述的方法一中,所述的化合物4为 其中,R8为单取代或多取代,当R8为多取代时,取代基相同或不同,R8选自氢、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、C1~C20烷基(例如甲基或乙基)、和C1~C20烷氧基(例如甲氧基或乙氧基);Ra5为C1~C20烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)、或C3~C20环烷基(例如);u为1、2或3;
R9为单取代或多取代,当R9为多取代时,取代基相同或不同,R9选自氢、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、C1~C20烷基(例如甲基或乙基)、和C1~C20烷氧基(例如甲氧基或乙氧基);
R10为取代或未取代的C6~C20的芳基(所述的“C6~C20的芳基”例如苯基或萘基);所述的R10为“取代的C6~C20的芳基”中的取代基为下述基团中的一种或多种,所述的基团的个数为一个或多个:卤素(例如氟、氯、溴或碘)、C1~C20烷基(所述的“C1~C20烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基)、和C1~C20烷氧基(所述的“C1~C20烷氧基”例如甲氧基或乙氧基);
X为O或Ra6为Rv为C1~C20烷基(例如甲基、乙基或叔丁基)。
优选地,当所述的化合物4为所述的时,所述的化合物5为可选自以下任一化合物:
或当所述的化合物4为所述的时,所述的化合物5为可选自以下任一化合物:
在所述的方法一中,所述的反应可以在有保护气体的保护下进行,或者没有保护气体的保护下进行;当在有保护气体的条件下进行时,所述的保护气体可以为本领域中常规的保护气体,优选为氮气、氦气、氖气、氩气、氪气、氙气和氡气中的一种或多种。
在所述的方法一中,所述的有机溶剂可为本领域中该类反应常规使用的有机溶剂,只要不与反应物或产物进行反应即可,优选为极性溶剂。所述的极性溶剂优选为酰胺类溶剂,所述的酰胺类溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺。所述的有机溶剂与所述的化合物4的体积摩尔比可为本领域该类反应常规的体积摩尔比,例如1~10L/mol(优选为5.0L/mol)。所述的式I化合物与所述的化合物4的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比,例如1~1.5(优选为1.3)。所述的碱可为本领域中该类反应常规的碱,优选无机碱。所述的无机碱可为本领域中该类反应常规的无机碱,例如碳酸锂、氢氧化钾、碳酸钾和氢氧化锂中的一种或多种,更优选碳酸锂和/或氢氧化锂。所述的碱与所述的化合物4的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比,本发明优选1~5,更优选2。
在所述的方法一中,所述的反应的温度可以为本领域中该类反应的常规温度,本发明优选0~40℃,更优选10~35℃。
在所述的方法一中,所述的反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测,一般以化合物4消失时为反应的终点,所述的反应的时间可为8~16小时(例如12小时)。
在所述的方法一中,所述的反应结束后,还可进一步包括下述的后处理步骤向反应液中加入水和有机溶剂进行萃取,收集有机相,柱层析分离得到所述的化合物5,即可;其中,所述的有机溶剂可参照本领域常规进行选择,本发明优选醚类溶剂;所述的醚类溶剂优选乙醚。
优选地,在所述的方法二中,所述的化合物9可选自以下任一化合物:
在所述的方法二中,所述的有机溶剂可为本领域中该类反应常规使用的有机溶剂,只要不与反应物或产物进行反应即可,优选卤代烃类溶剂。所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂;所述的氯代烃类溶剂优选为二氯甲烷。所述的有机溶剂与所述的化合物8的体积摩尔比可为本领域该类反应常规的体积摩尔比,例如1~10L/mol(优选为5.0L/mol)。所述的化合物8与所述的式I化合物的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比,例如1∶1~1∶1.5(优选为1∶1.2)。
在所述的方法二中,所述的反应的温度可以为本领域中该类反应的常规温度,本发明优选0~40℃,更优选10~35℃。
在所述的方法二中,所述的反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测,一般以化合物8消失时为反应的终点,所述的反应的时间可为5~30(例如5分钟)。
优选地,在所述的方法三中,所述的化合物11可选自以下任一化合物:
在所述的方法三中,所述的有机溶剂可为本领域中该类反应常规使用的有机溶剂,只要不与反应物或产物进行反应即可,优选卤代烃类溶剂、芳香烃类有机溶剂和醚类有机溶剂中的一种或多种。所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂;所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的芳香烃类有机溶剂优选甲苯。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃。所述的有机溶剂与所述的式I化合物的体积摩尔比可为本领域该类反应常规的体积摩尔比,例如1~10L/mol(优选为5.0L/mol)。所述的化合物10与所述的式I化合物的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比,例如0.8∶1~5∶1,优选1∶1~3∶1,更优选1.5∶1~3∶1,进一步优选2∶1~3∶1。所述的酸为本领域中该类反应常规使用的酸,包括路易斯酸或质子酸;所述的路易斯酸优选四氟硼酸锂、四氟硼酸锌和Me3O+BF4 -中的一种或多种;所述的质子酸优选四氟硼酸和/或氯化氢。所述的四氟硼酸一般以乙醚络合物的形式存在。所述的氯化氢可以氯化氢乙醚溶液的形式存在。当所述的化合物10为苄醇或烯丙醇时,所述的酸优选质子酸,更优选四氟硼酸。所述的酸的用量可参照本领域该类反应的常规进行选择,一般为可促进该类反应进行即可;当所述的酸为质子酸时,所述的酸与所述的式I化合物的摩尔比优选0.01~0.20,更优选0.02~0.10;当所述的酸为路易斯酸时,所述的酸与所述的式I化合物的摩尔比优选0.5~1.5,更优选1.2。
在所述的方法三中,所述的反应的温度可以为本领域中该类反应的常规温度,本发明优选0~40℃,更优选10~30℃。
在所述的方法三中,所述的反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测,一般以化合物I消失时为反应的终点,所述的反应的时间可为1~2小时(例如1小时)。
优选地,在所述的方法四中,所述的化合物13可选自以下任一化合物;
在所述的方法四中,所述的有机溶剂可为本领域中该类反应常规使用的有机溶剂,只要不与反应物或产物进行反应即可,本发明优选腈类溶剂。所述的腈类溶剂优选为乙腈。所述的有机溶剂与所述的化合物12的体积摩尔比可为本领域该类反应常规的体积摩尔比,例如1~10L/mol(优选为5.0L/mol)。
在所述的方法四中,所述的式I化合物与所述的化合物12的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比,本发明优选1~1.5(例如1.2)。
在所述的方法四中,所述的碱为本领域中该类反应常规使用的碱,本发明优选无机碱,所述的无机碱例如碳酸铯。所述的碱与所述的化合物12的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比,例如1.0~4.0(优选为2.0)。
在所述的方法四中,所述的反应的温度可以为本领域中该类反应的常规温度,本发明优选0~40℃,更优选10~30℃。
在所述的方法四中,所述的反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测,一般以化合物12消失时为反应的终点,所述的反应的时间可为2~6小时(例如4小时)。
本发明还提供了如下所示的化合物:
本发明还提供了上述化合物11e在制备用于治疗和/或预防与老年性痴呆和脑功能代谢有关的药物中的应用、或用于制备改善精神症状药物中的应用。
术语“烷基”是指具有一个到二十个碳原子的饱和的直链或支链的一价烃基。烷基的实例包括但不仅限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、1-庚基、1-辛基、1-壬基、1-癸基、-(CH2)10CH3、-(CH2)11CH3、-(CH2)12CH3、-(CH2)13CH3或
术语“杂烷基”是指具有一个到二十个碳原子的饱和的直链或支链一价烃基,其中至少一个碳原子被选自N、O、或S的杂原子代替,并且其中该基团可为碳基团或杂原子基团(即,该杂原子可以出现在该基团的中间或末端)。术语“杂烷基”包括烷氧基和杂烷氧基。所述取代的杂烷基中的取代基的位置可为烷基上的取代或杂原子上的取代。
术语“烯基”是指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。优选存在一个或两个碳碳双键,并且可以存在高达四个非芳香碳碳双键。由此,“C2~C9烯基”是指具有2~9个碳原子的烯基,包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基、环己烯基、
术语“炔基”是指含有指定数目碳原子和至少一个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基。其中可以存在高达三个碳碳三键。由此,“C2-12炔基”是指具有2~12个碳原子的炔基。“C2-6炔基”是指具有2~6个碳原子的炔基,包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基等。
术语“芳基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)是指任何稳定的在各环中可高达7个原子的单环或者双环碳环,其中至少一个环是芳香环。上述芳基单元的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)。可以理解,在芳基取代基是二环取代基,且其中一个环是非芳香环的情况中,连接通过芳环进行的。
术语“环烷基”指全碳单环或多环基团,其中每个环可以含有一个或多个双键,但没有一个环具有完全共轭的π电子体系。优选3~20个碳所形成的1~4个环的环烷基,更优选6~17个碳,进一步优选7-11个碳,例如:环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸烷、环十一烷基和环十二烷基、环己烯基;术语“环烷基”还包括多环的(例如,二环和三环)环烷基结构,其中多环的结构任选地包括与饱和或部分不饱和的环烷基或杂环基或芳基或杂芳基环稠合的饱和或部分不饱和的环烷基。具有7到12个原子的双环碳环可以布置为例如双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统,或布置为桥接环系统例如双[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷,或螺环。
术语“芳杂基”或“杂芳基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)表示各环中可高达7个原子的稳定单环或者二环,其中至少一个环是芳香环并且含有1-4个选自O、N、和S的杂原子。在此定义范围内的杂芳基包括但不限于:吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。“杂芳基”还应当理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环取代基并且一个环是非芳香环或者不包含杂原子的情况下,可以理解,连接分别通过芳环或者通过在环上的杂原子进行。
术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘。
术语“氧代”是指将-CH2-替换为
在不违背本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:本发明所述二氟甲基化试剂的制备过程简单、收率高;且该试剂可以较为温和、高效地实现磺酸、醇、以及部分羰基α位碳原子上{例如β酮酸酯类化合物(化合物4’)或2-吲哚酮类化合物(化合物4”)}的二氟甲基化。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
下述实施例中,如无特别说明,室温指10~35℃。
实施例1原料化合物1和化合物2的制备
(1)化合物2’的合成(2-重氮丙二酸酯的合成方法)
将丙二酸酯(40mmol),三乙胺(4.5g,44mmol)和对甲苯磺酰叠氮(8.7g,44mmol)溶于40mL乙腈中,在室温条件下搅拌20h。然后将此溶液浓缩,加入蒸馏水,并用二氯甲烷萃取三次,将有机层合并,用无水硫酸镁干燥,浓缩,先用洗脱剂(petroleum ether:diethylether=1∶1)在硅胶柱上快速淋洗,以除去大部分的对甲苯磺酰胺,然后再柱层析分离纯化得最后产物,并于4℃下保存。
化合物2’a
83%yield,yellow green oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.83(s,6H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.43,52.48ppm.
化合物2’b
90%yield,yellow green oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.21(q,J=7.1Hz,4H),1.23(t,J=7.1Hz,6H);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.93,61.49,14.22ppm.
(2)化合物2”的合成(碘叶立德的合成方法)
室温条件下,将Meldrum酸(2.9g,20mmol)溶于碳酸钠水溶液中(10%,60mL),然后将此溶液加入到醋酸碘苯(6.5g,20mmol)的乙醇(80mL)溶液中,搅拌过夜,将混合液加入到150mL冰水中,二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩即可得粗产品(4.7g,68%,白色固体)。该产品不经纯化,直接用于下一步反应。
(3)化合物1a~1o的合成(二氟甲基硫醚的合成方法)
在250mL蛋形瓶中加入硫酚(10mmol),KOH(11.2g,200mmol),乙腈和蒸馏水各50mL,然后将其冷却至-78℃,将磷酸酯(5.3g,20mmol)加入其中,然后将反应混合液恢复至室温,搅拌4小时后,加入乙醚(100mL)萃取,将水层继续用乙醚(100mL)萃取,合并有机层,使用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,柱层析分离纯化得最后产物。化合物11a~1q的表征数据如下:
化合物1a
92%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J=8.1Hz,2H),7.21(d,J=8.0Hz,2H),6.79(t,J=57.1Hz,1H),2.38(s,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-91.69(d,J=57.1Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ140.23,135.55,130.16,122.43(t,J=2.7Hz),121.11(t,J=275.0Hz),21.24ppm.
化合物1b
98%yield,yellow green oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J=8.8Hz,2H),7.72(d,J=8.8Hz,2H),6.94(t,J=55.9Hz,1H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-91.27(d,J=55.9Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.33,134.99(t,J=2.9Hz),134.35,124.18,119.63(t,J=276.8Hz)ppm.
化合物1c
72%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(dd,J=8.7,5.3Hz,2H),7.09(t,J=8.6Hz,2H),6.79(t,J=56.8Hz,1H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-92.13(d,J=56.9Hz,2F),-110.46(dq,J=8.5,5.3Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.99(d,J=251.0Hz),137.92(d,J=8.7Hz),120.90(t,J=3.0Hz),120.45(td,J=275.5,1.6Hz),116.58(d,J=22.1Hz)ppm.
化合物1d
86%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J=8.5Hz,2H),7.38(d,J=8.6Hz,2H),6.82(t,J=56.7Hz,1H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-91.73(d,J=56.6Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ136.72,136.52,129.61,124.26(t,J=3.0Hz),120.35(t,J=275.8Hz)ppm.
化合物1e
84%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J=8.5Hz,2H),7.45(d,J=8.5Hz,2H),6.81(t,J=56.6Hz,1H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-91.59(d,J=56.7Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ136.88,132.59,124.95(t,J=3.0Hz),124.73,120.27(t,J=275.9Hz)ppm.
化合物1f
76%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J=8.8Hz,2H),6.91(d,J=8.9Hz,2H),6.75(t,J=57.2Hz,1H),3.83(s,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-92.26(d,J=57.2Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.21,137.59,120.99(t,J=275.1Hz),116.19(t,J=3.0Hz),114.92,55.38ppm.
化合物1g
54%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62-7.55(m,2H),7.44-7.34(m,3H),6.84(t,J=57.0Hz,1H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-91.38(d,J=57.0Hz,2F);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ135.34,129.78,129.38,126.13,121.03(t,J=275.0Hz)ppm.
化合物1h
69%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J=8.5Hz,2H),7.41(d,J=8.5Hz,2H),6.81(t,J=57.2Hz,1H),1.33(s,9H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-91.49(d,J=57.2Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.26,135.23,126.49,122.57(t,J=3.1Hz),121.22(t,J=274.9Hz),34.77,31.18ppm.
化合物1i
83%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J=8.3Hz,2H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),6.89(t,J=56.3Hz,1H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.06(s,3F),-91.31(d,J=56.2Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ134.89,131.73(q,J=33.0Hz),130.99-130.84(m),126.16(q,J=3.7Hz),123.68(q,J=272.5Hz),120.14(t,J=276.0Hz)ppm.
化合物1j
75%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(s,2H),7.05(s,1H),6.82(t,J=57.2Hz,1H),2.33(s,6H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-91.13(d,J=57.2Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ139.12,132.76,131.52,125.62(t,J=3.0Hz),121.40(t,J=274.7Hz),21.10ppm.
化合物1k
82%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J=7.6Hz,1H),7.37-7.28(m,2H),7.22(td,J=7.3,2.1Hz,1H),6.79(t,J=57.0Hz,1H),2.51(s,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-91.02(d,J=57.0Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.00,136.86,130.90,130.20,126.81,125.58(t,J=2.6Hz),121.27(t,J=275.1Hz),21.25ppm.
化合物11
88%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(t,J=1.7Hz,1H),7.47(d,J=7.6Hz,1H),7.44-7.38(m,1H),7.33(t,J=7.9Hz,1H),6.84(t,J=56.6Hz,1H);19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-91.40(d,J=56.6Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ134.95,134.83,133.24,130.34,130.02,127.81(t,J=3.0Hz),120.43(t,J=275.9Hz)ppm.
化合物1m
81%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J=8.4Hz,1H),7.97(d,J=8.3Hz,1H),7.91(d,J=7.7Hz,2H),7.65(t,J=7.6Hz,1H),7.58(t,J=7.5Hz,1H),7.49(dd,J=8.1,7.3Hz,1H),6.84(t,J=57.1Hz,1H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-90.78(dd,J=57.1,3.3Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ136.37,135.25,134.28,131.30,128.60,127.48,126.68,125.83,125.64,123.47(t,J=2.9Hz),121.36(t,J=276.0Hz)ppm.
化合物1n
82%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.90-7.81(m,3H),7.62(d,J=8.6Hz,1H),7.60-7.51(m,2H),6.92(t,J=56.9Hz,1H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-91.17(dd,J=56.9,3.2Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ135.46,133.53,133.45,131.42,129.07,127.96,127.79,127.44,126.92,123.32,121.15(t,J=275.3Hz)ppm.
化合物1o
40%yield,yellow oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,J=4.1Hz,1H),7.70(t,J=56.3Hz,1H),7.61(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.27(d,J=8.2Hz,1H),7.18-7.12(m,1H);19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-96.28(d,J=56.3Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.23(t,J=3.7Hz),150.10,137.12,124.38(t,J=2.3Hz),121.73,121.29(t,J=271.0Hz)ppm.
(4)化合物1p的合成
在250mL蛋形瓶中加入硫醇(10mmol),KOH(11.2g,200mmol),乙腈和蒸馏水各50mL,然后将其冷却至-78℃,将磷酸酯(5.3g,20mmol)加入其中,然后将反应混合液恢复至室温,搅拌4小时后,加入乙醚(100mL)萃取,将水层继续用乙醚(100mL)萃取,合并有机层,使用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,柱层析分离纯化得最后产物。
97%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.26(m,5H),6.74(t,J=56.6Hz,1H),4.03(s,2H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-94.42(d,J=56.6Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ136.26,128.90,128.81,127.66,120.25(t,J=272.8Hz),31.76(t,J=3.7Hz)ppm.
(5)化合物1q的合成
取一经过烘箱干燥的50mL Schlenk瓶,抽换氩气三次后,在氩气保护下加入NaSCN(0.97g,12mmol),DMF(20mL),苯乙基溴(1.9g,10mmol),在60℃下搅拌直至原料转化完全(大约2h),然后加入CuSCN(1.2g,10mmol),CsF(6.1g,40mmol),TMSCF2H(2.5g,20mmol),在室温下反应12h后,硅藻土过滤,并用乙醚洗涤,有机层使用蒸馏水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩,柱层析分离纯化得最后产物。
12%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(t,J=7.3Hz,2H),7.26(d,J=7.2Hz,1H),7.22(d,J=7.2Hz,2H),6.78(t,J=56.4Hz,1H),3.11-3.03(m,2H),2.99(dd,J=11.1,4.5Hz,2H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-92.74(d,J=56.4Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ139.54,128.63,128.56,126.74,120.63(t,J=272.9Hz),36.76,28.56(t,J=3.0Hz)ppm.
(6)化合物1r-1s的合成
在250mL蛋形瓶中加入硫酚(10mmol),KOH(11.2g,200mmol),乙腈和氘水各50mL,然后将其冷却至-78℃,将磷酸酯(5.3g,20mmol)加入其中,然后将反应混合液恢复至室温,搅拌4小时后,加入乙醚(100mL)萃取,将水层继续用乙醚(100mL)萃取,合并有机层,使用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,柱层析分离纯化得最后产物。
化合物1r
97%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J=8.1Hz,2H),7.21(d,J=7.9Hz,2H),6.79(t,J=57.1Hz,0.07H),2.38(s,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-91.70(d,J=57.1Hz,0.11F),-92.46(t,J=9.4Hz,1.89F);13C NMR(126MHz,CDCl3)δ140.19,135.52,130.13,122.38(t,J=3.1Hz),123.42-118.14(m),21.23ppm.MS(EI):m/z(%)175(100).HRMS(EI)for C8H7DF2S Calcd:175.0378;Found:175.0377.IR(KBr):v=2961,2925,2247,1494,1261,1105,1061,909,812,735,502cm-1.
化合物1s
99%yield,yellow green oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J=8.8Hz,1.88H),8.12(d,J=8.9Hz,0.13H),7.72(d,J=8.9Hz,1.88H),7.31(d,J=9.0Hz,0.12H),6.94(t,J=55.9Hz,0.08H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-91.23(d,J=55.9Hz,0.15F),-91.98(t,J=9.4,1.87F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.32,134.98(t,J=2.8Hz),134.34,124.18,119.64(t,J=275.7Hz)ppm.MS(EI):206.HRMS(EI)for C7H4DF2NO2S Calcd:206.0072;Found:206.0067.IR(KBr):v=3104,2926,2854,2253,1600,1580,1519,1479,1345,1283,1186,1061,1014,1000,941,854,793,732,698,683,576cm-1.
实施例2二氟甲基化试剂的制备
方式1化合物3a-3o、3s-3w的制备
取一经过烘箱干燥的50mL Schlenk瓶,抽换氩气三次后,在氩气保护下加入RSCF2H(5.5mmol),Rh2(esp)2(中文名为:双[(A,A,A′,A′-四甲基-1,3-苯二丙酸)铑])(0.005mmol,0.004g),CH2Cl2(12mL),搅拌均匀,然后慢慢加入偶氮化合物(5.0mmol),在40℃的温度下,搅拌反应8小时。将反应混合物冷却到室温,浓缩,柱层析分离纯化得最后产物。
方式2化合物3p-3r的制备
取一经过烘箱干燥的50mL Schlenk瓶,抽换氩气三次后,在氩气保护下加入碘叶立德(5mmol),RSCF2H(5.5mmol),Rh2(esp)2(0.005mmol,0.004g),CH2Cl2(12mL),在40℃的温度下,搅拌反应4小时。将反应混合物冷却到室温,浓缩,柱层析分离纯化得最后产物。
化合物3a-3u的表征数据如下所示:
化合物3a
86%yield,white solid,mp:84-86℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(t,J=60.0Hz,1H),7.56(d,J=7.2Hz,2H),7.32(d,J=8.2Hz,2H),3.72(s,6H),2.39(s,3H);19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-103.42(dd,J=244.2,55.5Hz,1F),-106.26(dd,J=244.2,60.2Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.98,143.59,130.94,128.43,123.36,117.97(dd,J=291.9,288.0Hz),55.05(d,J=3.1Hz),51.51,21.35ppm.MS(ESI):305.1(M+H).HRMS(DARTPOS)for C13H15F2O4S(M+H)Calcd:305.0654;Found:305.0648.IR(KBr):v=3567,3448,2955,1739,1654,1597,1493,1436,1266,1148,1027,920,812,737,504cm-1.
化合物3b
85%yield,pale yellow solid,mp:120-122℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J=8.9Hz,2H),7.86(dd,J=8.9,1.5Hz,2H),7.58(dd,J=59.7,55.0Hz,1H),3.74(s,6H);19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-101.71(dd,J=242.6,55.1Hz,1F),-103.46(dd,J=242.6,59.7Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.55,150.15,133.66,129.12(d,J=2.8Hz),125.15,118.04(dd,J=293.7,291.0Hz),53.63(d,J=3.5Hz),51.90ppm.MS(ESI):336.0(M+H).HRMS(DART POS)for C12H12F2NO6S(M+H)Calcd:336.0348;Found:336.0344.IR(KBr):v=3103,2958,2848,1740,1579,1518,1436,1344,1300,1151,1092,1014,921,854,743,683,626,535cm-1.
化合物3c
75%yield,white solid,mp:97-99℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(ddd,J=8.8,4.7,1.9Hz,2H),7.58(dd,J=60.2,55.4Hz,1H),7.27-7.19(m,2H),3.73(s,6H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-103.26(dd,J=244.2,55.4Hz,1F),-104.82--104.97(m,1F),-106.28(dd,J=244.2,60.2Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.86,165.27(d,J=256.4Hz),131.27(d,J=9.3Hz),122.15,117.75(dd,J=293.1,288.4Hz),117.72(d,J=23.0Hz),55.09(d,J=3.3Hz),51.64ppm.MS(ESI):309.0(M+H).HRMS(DART POS)for C12H12F3O4S(M+H)Calcd:309.0403;Found:309.0400.IR(KBr):v=3369,3081,2956,2908,2849,1694,1640,1491,1442,1327,1245,1123,1097,1059,969,836,728,26,504cm-1.
化合物3d
63%yield,colorless viscous liquid.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(dd,J=8.7,1.5Hz,2H),7.56(dd,J=60.0,55.3Hz,1H),7.54-7.48(m,2H),3.72(s,6H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-102.88(dd,J=243.9,55.3Hz,1F),-105.52(dd,J=243.9,60.0Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.80,139.50,130.56,129.74(d,J=1.6Hz),125.06,117.87(dd,J=292.8,289.2Hz),54.50(d,J=3.3Hz),51.70ppm.MS(ESI):325.0(M+H).HRMS(DARTPOS)for C12H12ClF2O4S(M+H)Calcd:325.0107;Found:325.0104.IR(KBr):v=2956,1739,1477,1436,1391,1273,1150,1095,1014,920,827,746cm-1.
化合物3e
87%yield,colorless viscous liquid.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.64(m,2H),7.56(dd,J=60.1,55.2Hz,1H),7.54(dd,J=8.7,1.5Hz,2H),3.73(s,6H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-102.78(dd,J=243.8,55.3Hz,1F),-105.37(dd,J=243.8,60.0Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.79,133.53,129.77(d,J=2.0Hz),127.84,125.71,117.83(dd,J=292.8,289.2Hz),54.37(d,J=2.4Hz),51.72ppm.MS(ESI):369.0(M+H).HRMS(DARTPOS)for C12H12BrF2O4S(M+H)Calcd:368.9602;Found:368.9599.IR(KBr):v=3467,2956,1735,1566,1474,1436,1387,1266,1150,1069,1010,920,878,818,729,669,585cm-1.
化合物3f
95%yield,white solid,mp:74-76℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.59(m,2H),7.56(dd,J=60.2,55.6Hz,1H),6.98(dd,J=9.6,2.5Hz,2H),3.80(s,3H),3.69(s,6H);19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-104.17(dd,J=244.6,55.7Hz,1F),-107.56(dd,J=244.7,60.2Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.03,163.22,131.06,117.63(dd,J=291.8,287.4Hz),117.01(d,J=2.1Hz),115.72,56.08(t,J=1.5Hz),55.65,51.50ppm.MS(ESI):321.1(M+H).HRMS(DART POS)for C13H15F2O5S(M+H)Calcd:321.0603;Found:321.0599.IR(KBr):v=3510,2952,2844,1694,1632,1497,1436,1324,1262,1181,1085,1024,963,833,774,737,625,528cm-1.
化合物3g
86%yield,white solid,mp:96-98℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J=7.5Hz,2H),7.56(t,J=56.0Hz,1H),7.62-7.50(m,3H),3.73(s,6H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-102.96(dd,J=243.7,55.2Hz,1F),-105.58(dd,J=243.7,60.2Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.93,132.55,130.27,128.25(d,J=1.8Hz),126.67,118.08(dd,J=292.1,288.4Hz),54.55(d,J=2.8Hz),51.60ppm.MS(ESI):291.0(M+H).HRMS(DART POS)forC12H13F2O4S(M+H)Calcd:291.0497;Found:291.0494.IR(KBr):v=3363,3047,2981,2944,2902,2841,2576,1694,1629,1443,1333,1248,1093,965,846,775,687,509cm-1.
化合物3h
87%yield,colorless viscous liquid.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(dd,J=8.6,1.4Hz,2H),7.56(dd,J=60.3,55.4Hz,1H),7.55-7.50(m,2H),3.72(s,6H),1.31(s,9H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-103.42(dd,J=244.1,55.4Hz,1F),-106.33(dd,J=244.1,60.2Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.01,156.54,128.29,127.40,123.02,117.94(dd,J=292.1,288.0Hz),54.77,51.54,35.11,30.99ppm.MS(ESI):347.1(M+H).HRMS(DARTPOS)for C16H21F2O4S(M+H)Calcd:347.1123;Found:347.1119.IR(KBr):v=2997,2967,2839,2579,2360,1724,1642,1589,1434,1321,1184,1119,1066,1008,824,771,708,555,524cm-1.
化合物3i
91%yield,colorless viscous liquid.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86-7.75(m,4H),7.58(dd,J=59.9,55.1Hz,1H),3.74(s,6H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.33(s,3F),-102.20(dd,J=243.2,55.1Hz,1F),-104.31(dd,J=243.2,59.9Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.67,134.47(q,J=33.4Hz),130.94,128.53(d,J=2.4Hz),127.21(q,J=3.6Hz),123.03(q,J=272.6Hz),118.06(dd,J=293.0,290.2Hz),53.67(d,J=2.6Hz),51.74ppm.MS(ESI):359.0(M+H).HRMS(DART POS)for C13H12F5O4S(M+H)Calcd:359.0371;Found:359.0366.IR(KBr):v=2958,1740,1607,1437,1403,1328,1390,1126,1064,1014,830,738,704,594cm-1.
化合物3j
92%yield,colorless viscous liquid.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(dd,J=60.2,55.2Hz,1H),7.25(s,2H),7.19(s,1H),3.74(s,6H),2.37(s,6H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-102.97(dd,J=243.5,55.2Hz,1F),-105.30(dd,J=243.5,60.2Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.95,140.44,134.32,126.28,125.39,118.16(dd,J=291.9,287.8Hz),54.91,51.52,21.33ppm.MS(ESI):319.1(M+H).HRMS(DART POS)for C14H17F2O4S(M+H)Calcd:319.0810;Found:319.0805.IR(KBr):v=2954,2861,1739,1601,1581,1435,1266,1149,1023,852,688cm-1.
化合物3k
60%yield,white solid,mp:79-81℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J=8.0Hz,1H),7.86(dd,J=58.7,56.1Hz,1H),7.48(t,J=7.5Hz,1H),7.35(t,J=8.9Hz,2H),3.74(s,6H),2.63(s,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-104.60(dd,J=243.8,56.0Hz,1F),-107.36(dd,J=243.8,58.8Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.20,140.72,133.15,131.91,130.68,127.91,127.15,117.40(t,J=289.4Hz),57.55(d,J=2.2Hz),51.60,19.96ppm.MS(ESI):305.1(M+H).HRMS(DART POS)for C13H15F2O4S(M+H)Calcd:305.0659;Found:305.0653.IR(KBr):v=3004,2955,1739,1640,1436,1317,1087,920,890,766,711,590,528cm-1.
化合物3l
79%yield,white solid,mp:90-92℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J=1.6Hz,1H),7.58(dd,J=61.1,54.0Hz,1H),7.56(dd,J=7.3,1.7Hz,2H),7.49(dd,J=8.7,7.1Hz,1H),3.74(s,6H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-102.38(dd,J=243.3,55.1Hz,1F),-104.69(dd,J=243.3,60.0Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.73,136.49,132.82,131.34,128.56,127.99(d,J=1.6Hz),126.18(d,J=2.5Hz),118.04(dd,J=293.0,289.4Hz),54.15(d,J=3.5Hz),51.74ppm.MS(ESI):325.0(M+H).HRMS(DART POS)for C12H12Cl F2O4S(M+H)Calcd:325.0113;Found:325.0108.IR(KBr):v=3090,3018,2954,2841,1738,1701,1638,1577,1438,1328,1250,1121,1088,1023,965,783,731,673,512,468cm-1.
化合物3m
83%yield,white solid,mp:153-155℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J=8.5Hz,1H),8.35(d,J=7.5Hz,1H),8.09(s,1H),7.95(d,J=8.5Hz,1H),7.95(t,J=60.0Hz,1H),7.72(t,J=7.7Hz,1H),7.61(dd,J=17.0,8.6Hz,2H),3.77(s,6H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-103.59(dd,J=241.9,55.9Hz,1F),-105.64(dd,J=241.8,58.6Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.23,134.08,133.98,131.88,130.56,129.06,128.74,127.36,125.73,123.71,122.84(d,J=2.0Hz),117.63(t,J=290.6Hz),56.96,51.68ppm.MS(ESI):341.1(M+H).HRMS(DART POS)for C16H15F2O4S(M+H)Calcd:341.0654;Found:341.0649.IR(KBr):v=3053,2992,2952,2848,1686,1636,1505,1437,1319,1247,1123,1086,1065,954,800,752,662,538cm-1.
化合物3n
86%yield,white solid,mp:112-114℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.99(dd,J=8.8,3.0Hz,1H),7.90(d,J=1.5Hz,2H),7.70(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),7.68-7.56(m,2H),7.66(t,J=56.0Hz,1H),3.77(s,6H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-102.87(dd,J=243.7,55.2Hz,1F),-105.23(dd,J=243.6,60.1Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.02,134.65,133.03,130.56,129.70,129.04,128.72,128.00,127.90,123.64,122.99(d,J=2.2Hz),118.17(dd,J=292.5,288.3Hz),55.01(d,J=2.7Hz),51.66ppm.MS(ESI):341.1(M+H).HRMS(DART POS)for C16H15F2O4S(M+H)Calcd:341.0654;Found:341.0647.IR(KBr):v=2998,2950,2841,1694,1643,1438,1330,1239,1092,1069,965,856,774,639,523cm-1.
化合物3o
34%yield,orange solid,mp:124-126℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(dd,J=2.8,1.9Hz,1H),7.88(td,J=7.9,1.8Hz,1H),7.66(d,J=8.1Hz,1H),7.57(dd,J=57.3,55.6Hz,1H),7.50-7.45(m,1H),3.70(s,6H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-98.85(dd,J=230.5,57.4Hz,1F),-106.07(dd,J=230.5,55.5Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.60,151.46,150.27,138.93,125.66,121.67,118.86(dd,J=291.7,289.2Hz),57.50(d,J=1.5Hz),51.56ppm.MS(ESI):292.0(M+H).HRMS(DART POS)for C11H12F2NO4S(M+H)Calcd:292.0450;Found:292.0446.IR(KBr):v=3070,3049,2982,2946,1687,1639,1579,1443,1339,1243,1183,1122,1094,966,778,770,710,511cm-1.
化合物3p
73%yield,white solid,mp:129-131℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,J=59.1,55.1Hz,1H),7.85(d,J=7.9Hz,2H),7.69(t,J=7.4Hz,1H),7.60(t,J=7.7Hz,2H),1.75(s,6H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-102.63(dd,J=242.7,55.2Hz,1F),-107.77(dd,J=242.6,59.1Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.87,134.05,130.80,130.07,124.87,116.80(dd,J=294.1,290.2Hz),104.80,55.54(d,J=2.8Hz),26.22ppm.MS(ESI):303.0(M+H).HRMS(DART POS)for C13H13F2O4S(M+H)Calcd:303.0497;Found:303.0494.IR(KBr):v=3422,2926,1669,1446,1391,1317,1200,1127,1092,1062,916,763,683,653,577cm-1.
化合物3q
48%yield,pale yellow solid,mp:100-102℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J=8.8Hz,2H),8.04(d,J=8.7Hz,2H),7.90(dd,J=58.8,55.1Hz,1H),1.76(s,6H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-101.42(dd,J=241.1,54.9Hz,1F),-105.43(dd,J=241.1,58.6Hz,1F);13C NMR(126MHz,CDCl3)δ163.51,150.92,131.31,131.03,125.58,116.81(dd,J=295.6,292.8Hz),105.30,53.97(d,J=2.9Hz),26.24ppm.MS(ESI):348.0(M+H).HRMS(DART POS)for C13H12F2NO6S(M+H)Calcd:348.0348;Found:348.0344.IR(KBr):v=3107,3062,2991,2944,1712,1671,1541,1327,1202,1133,1087,1066,1004,971,915,853,770,721,657,580,475cm-1.
化合物3r
53%yield,white solid,mp:132-134℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,J=58.9,55.1Hz,1H),7.83(d,J=1.2Hz,1H),7.75(dd,J=9.3,1.1Hz,1H),7.66(ddd,J=8.1,1.9,0.9Hz,1H),7.54(t,J=8.0Hz,1H),1.75(s,6H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-102.11(dd,J=241.9,55.2Hz,1F),-106.83(dd,J=242.2,58.8Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.68,136.92,134.37,131.85,129.69,128.09,126.57,116.77(dd,J=294.8,291.1Hz),105.03,54.99(d,J=2.9Hz),26.23ppm.MS(ESI):337.0(M+H).HRMS(DART POS)forC13H12ClF2O4S(M+H)Calcd:337.0107;Found:337.0104.IR(KBr):v=3352,3088,3052,3023,2998,2873,1671,1574,1397,1316,1199,1123,1094,1059,916,790,769,655,533cm-1.
化合物3s
60%yield,white solid,mp:56-57℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(ddd,J=5.5,3.1,1.5Hz,2H),7.55(t,J=60Hz,1H),7.62-7.51(m,3H),4.19(qd,J=7.1,1.6Hz,4H),1.28(t,J=7.1Hz,6H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-103.02(dd,J=243.7,55.3Hz,1F),-105.32(dd,J=243.6,60.2Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.60,132.40,130.19,128.17(d,J=1.6Hz),127.03,118.23(dd,J=291.9,288.5Hz),60.29,54.73(d,J=2.9Hz),14.49ppm.MS(ESI):319.1(M+H).HRMS(DART POS)for C14H17F2O4S(M+H)Calcd:319.0816;Found:319.0810.IR(KBr):v=3060,2984,2938,1735,1616,1474,1441,1368,1263,1146,1025,745.692cm-1.
化合物3t
76%yield,white solid,mp:132-134℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(t,J=56.0Hz,1H),7.37-7.16(m,5H),5.02(d,J=10.5Hz,1H),4.34(d,J=11.4Hz,1H),3.60(s,6H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-106.56(dd,J=254.7,56.5Hz,1F),-108.89(dd,J=254.9,57.8Hz,1F);13C NMR(126MHz,CDCl3)δ166.99,130.43,129.53,129.27,127.34,116.53(t,J=289.0Hz),52.39(d,J=3.0Hz),51.29,44.04ppm.MS(ESI):305.1(M+H).HRMS(DART POS)for C13H15F2O4S(M+H)Calcd:305.0654;Found:305.0650.IR(KBr):v=3360,3025,3001,2937,2847,2324,1686,1640,1495,1439,1325,1243,1119,1084,960,900,775,736,697,661cm-1.
化合物3u
52%yield,colorless viscous liquid.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(t,J=60Hz,1H),7.33-7.26(m,2H),7.26-7.20(m,1H),7.18-7.11(m,2H),4.18(ddd,J=11.7,8.5,5.1Hz,1H),3.68(s,6H),3.18(dt,J=12.9,9.0Hz,1H),3.07-2.95(m,1H),2.88(dt,J=14.4,8.4Hz,1H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-107.39(dd,J=256.9,56.6Hz,1F),-110.32(dd,J=257.0,58.0Hz,1F);13C NMR(126MHz,CDCl3)δ166.99,136.61,128.91,128.57,127.44,116.25(dd,J=289.6,287.2Hz),51.54(d,J=3.3Hz),51.35,39.63,29.41ppm.MS(ESI):319.1(M+H).HRMS(DART POS)for C14H17F2O4S(M+H)Calcd:319.0810;Found:319.0805.IR(KBr):v=2950,2853,1685,1637,1436,1328,1245,1184,1086,967,775,700cm-1.
化合物3v
97%yield,white solid,mp:87-89℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.54(t,J=58.0Hz,0.08H),7.33(d,J=8.2Hz,2H),3.72(s,6H),2.40(s,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-103.35(dd,J=244.4,56.4Hz,0.04F),-104.11(dt,J=244.4,7.5Hz,0.96F),-106.33(dd,J=244.4,60.2Hz,0.04F),-107.04(dt,J=244.4,7.5Hz,0.96F);13CNMR(126MHz,CDCl3)δ166.95,143.57,130.92,128.43-128.33(m),123.26(d,J=1.6Hz),120.33-114.91(m),55.00(d,J=3.2Hz),51.52,21.36ppm.MS(ESI):306.1(M+H).HRMS(DART POS)for C13H14DF2O4S(M+H)Calcd:306.0716;Found:306.0717.IR(KBr):v=2951,2249,1691,1635,1436,1327,1246,1087,914,774,733cm-1.
化合物3w
83%yield,pale yellow solid.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J=8.9Hz,2H),7.84(dd,J=8.8,1.4Hz,2H),7.57(dd,J=59.6,55.1Hz,0.08H),3.71(s,6H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-101.76(dd,J=242.7,55.3Hz,0.08F),-102.51(dt,J=244.4,7.5Hz,0.92F),-103.42(dd,J=242.7,60.1Hz,0.08F),-104.12(dt,J=240.6,7.5Hz,0.92F);13CNMR(126MHz,CDCl3)δ166.50,150.12,133.62(d,J=1.7Hz),129.16-129.02(m),125.12,120.43-114.99(m),53.57(d,J=2.9Hz),51.86ppm.MS(ESI):337.0(M+H).HRMS(DART POS)for C12H11DF2NO6S(M+H)Calcd:337.0416;Found:337.0409.IR(KBr):v=3099,3065,2956,1695,1629,1529,1438,1331,1250,1152,1079,982,960,851,775,740,672,530cm-1.
实施例3 β-酮酸酯类反应底物的二氟甲基化反应
方法A
取一经过烘箱干燥的25mL Schlenk瓶,抽换氩气三次后,在氩气保护下加入化合物4’(β-酮酸酯,0.50mmol),Li2CO3(74mg,1.0mmol),试剂3b(218mg,0.65mmol)和干燥的DMF(2.5mL),将此反应混合液在室温下搅拌12h,然后加入20mL蒸馏水和20mL乙醚进行萃取,将乙醚层分离,水层用乙醚继续萃取(2x 20mL),合并乙醚层,并用饱和食盐水洗涤(2x20mL),将分离得到的乙醚层用无水硫酸钠干燥,浓缩,柱层析分离纯化得最后产物。
方法B
取一经过烘箱干燥的25mL Schlenk瓶,抽换氩气三次后,在氩气保护下加入化合物4’(β-酮酸酯,0.50mmol),LiOH(24mg,1.0mmol),试剂3b(218mg,0.65mmol)和干燥的DMF(2.5mL),将此反应混合液在室温下搅拌12h,然后加入20mL蒸馏水和20mL乙醚进行萃取,将乙醚层分离,水层用乙醚继续萃取(2x 20mL),合并乙醚层,并用饱和食盐水洗涤(2x20mL),将分离得到的乙醚层用无水硫酸钠干燥,浓缩,柱层析分离纯化得最后产物。
化合物5’a~5’l的表征数据如下:
化合物5’a
68%yield,pale yellow oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(s,1H),7.49(d,J=7.9Hz,1H),7.44(d,J=7.9Hz,1H),6.58(t,J=55.2Hz,1H),3.77(d,J=1.0Hz,3H),3.65(d,J=17.5Hz,1H),3.50(d,J=17.5Hz,1H),2.40(s,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-126.06(dd,J=287.5,55.5Hz,1F),-129.43(dd,J=287.6,55.3Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ195.76(d,J=7.1Hz),166.57(d,J=12.3Hz),151.36,138.25,137.50,134.25(d,J=3.6Hz),126.15,125.12,115.47(dd,J=247.3,241.0Hz),64.93(dd,J=24.3,20.8Hz),53.35,29.55(dd,J=2.9,2.4Hz),20.98ppm.MS(EI):254.HRMS(EI)for C13H12F2O3Calcd:254.0755;Found:254.0757.IR(KBr):v=3421,2958,1748,1720,1618,1496,1371,1266,1200,1152,1047,963,822,759,678,502cm-1.
分别利用3a,3c,3f,3g,3j,3k,3l,3o,3p,3q,3r,3s替换3b作为二氟甲基化试剂,同时改变反应温度,其他条件同方法A,来制备化合物5’a,具体收率和参数如表1所示:
表1
a反应条件::化合物4a(0.1mmol),二氟甲基化试剂(0.15mmol)、碳酸锂(0.2mmol)在DMF(0.5mL)中于如表1所示的温度下反应12h;b通过19F NMR内标法分析反应粗产物计算产率.
表1显示:本发明制备得到的二氟甲基化试剂在25℃,40℃,60℃下,基本可以达到很好收率。在25℃下,苯环对位含硝基取代的试剂3b活性最好;在40℃条件下,试剂3b,31活性最好;在60℃条件下,试剂3a,3b,3c,3g,3l活性最好。综合考虑,苯环对位含硝基取代的试剂3b,苯环间位含氯取代的试剂3l活性较好,而其中3b的活性是最高的,通过使用试剂3b,能够使该反应在室温条件下进行,并且能保证收率不降低。
化合物5’b
53%yield,white solid,mp:96-97℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(s,1H),6.94(s,1H),6.56(t,J=55.3Hz,1H),3.98(s,3H),3.88(s,3H),3.77(s,3H),3.59(d,J=17.4Hz,1H),3.42(d,J=17.3Hz,1H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-126.25(dd,J=286.7,55.1Hz,1F),-129.78(dd,J=286.7,55.4Hz,1F);13C NMR(126MHz,CDCl3)δ193.94(d,J=6.9Hz),166.78(d,J=12.3Hz),156.75,150.02,149.83,126.63(d,J=3.7Hz),115.48(dd,J=246.9,241.0Hz),107.23,105.12,64.94(dd,J=24.3,20.4Hz),56.40,56.13,53.34,29.62-29.51(m)ppm.MS(EI):300.HRMS(EI)for C14H14F2O5Calcd:300.0809;Found:300.0803.IR(KBr):v=2957,1744,1705,1591,1505,1464,1320,1266,1126,1048,990,864,770,664,597,544cm-1.
化合物5’c
81%yield,pale yellow oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J=8.6Hz,1H),6.96(s,1H),6.93(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),6.57(t,J=55.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.78(s,3H),3.65(d,J=17.6Hz,1H),3.48(d,J=17.6Hz,1H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-126.30(dd,J=286.9,55.2Hz,1F),-129.48(dd,J=286.9,55.3Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ193.55(d,J=7.1Hz),166.74(d,J=12.2Hz),166.51,157.06,127.10(d,J=3.7Hz),127.02,116.51,115.53(dd,J=246.8,241.0Hz),109.50,64.90(dd,J=24.4,20.5Hz),55.83,53.35,29.87-29.71(m)ppm.MS(EI):270.HRMS(EI)for C13H12F2O4Calcd:270.0704;Found:270.0697.IR(KBr):v=3010,2957,2845,1748,1713,1601,1437,1312,1266,1150,1047,915,734,633,543cm-1.
化合物5’d
53%yield,red oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(ddd,J=7.8,3.0,0.9Hz,1H),7.39(dd,J=13.2,5.2Hz,2H),6.58(t,J=55.1Hz,1H),3.80(s,3H),3.68(d,J=17.4Hz,1H),3.52(d,J=17.4Hz,1H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-113.13--113.23(m,1F),-125.97(dd,J=288.3,54.8Hz,1F),-129.15(dd,J=288.3,55.3Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ194.85(dd,J=7.4,3.2Hz),166.07(d,J=12.0Hz),162.56(d,J=249.5Hz),149.35(d,J=2.1Hz),135.74(dd,J=7.9,3.7Hz),127.94(d,J=8.1Hz),124.03(d,J=23.9Hz),115.20(dd,J=247.7,241.3Hz),110.97(d,J=22.5Hz),65.48(dd,J=24.0,21.6Hz),53.54,29.50-29.29(m)ppm.MS(EI):258.HRMS(EI)for C12H9F3O3Calcd:258.0504;Found:258.0505.IR(KBr):v=2959,1751,1725,1491,1437,1264,1081,910,734,650cm-1.
化合物5’e
56%yield,pale red solid,mp:87-88℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J=8.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.40(d,J=8.2Hz,1H),6.57(t,J=55.1Hz,1H),3.79(s,3H),3.70(d,J=17.8Hz,1H),3.53(d,J=17.8Hz,1H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-125.99(dd,J=288.2,54.9Hz,1F),-129.11(dd,J=288.2,55.3Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ194.26(d,J=7.3Hz),166.06(d,J=12.0Hz),155.19,143.01,132.48(d,J=3.5Hz),129.07,126.81,126.33,115.21(dd,J=247.7,241.2Hz),64.81(dd,J=24.1,21.0Hz),53.57,29.70-29.56(m)ppm.MS(EI):274.HRMS(EI)for C12H9ClF2O3Calcd:274.0208;Found:274.0203.IR(KBr):v=2966,2358,1753,1714,1600,1430,1301,1257,1218,1168,1082,1045,917,834,708,608,420cm-1.
化合物5’f
56%yield,white solid,mp:85-86℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.62(d,J=8.2Hz,1H),7.55(d,J=8.2Hz,1H),6.57(t,J=55.1Hz,1H),3.78(s,3H),3.70(d,J=17.8Hz,1H),3.53(d,J=17.8Hz,1H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-125.96(dd,J=288.2,54.9Hz,1F),-129.08(dd,J=288.2,55.3Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ194.50(d,J=7.1Hz),166.01(d,J=12.1Hz),155.25,132.88(d,J=3.6Hz),131.92,131.90,129.90,126.35,115.19(dd,J=247.7,241.2Hz),64.71(dd,J=24.1,21.0Hz),53.56,29.65-29.48(m)ppm.MS(EI):318.HRMS(EI)for C12H9BrF2O3Calcd:317.9703;Found:317.9700.IR(KBr):v=2965,1754,1599,1460,1372,1273,1167,1082,1043,918,889,827,789,688,590,542cm-1.
化合物5’g
56%yield,yellow oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J=7.7Hz,1H),7.73(d,J=7.6Hz,1H),7.33(t,J=7.7Hz,1H),6.58(t,J=55.0Hz,1H),3.80(s,3H),3.65(d,J=18.1Hz,1H),3.47(d,J=18.1Hz,1H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-125.80(dd,J=288.6,54.8Hz,1F),-129.16(dd,J=288.6,55.2Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ195.07(d,J=6.6Hz),165.97(d,J=12.1Hz),153.45,138.93,135.92(d,J=3.5Hz),129.88,124.10,121.89,115.16(dd,J=248.2,241.2Hz),64.63(dd,J=24.0,21.2Hz),53.59,31.29-31.13(m)ppm.MS(EI):318.HRMS(EI)for C12H9BrF2O3Calcd:317.9703;Found:317.9707.IR(KBr):v=3077,3007,2958,2849,1728,1600,1458,1371,1331,1260,1129,1080,929,891,815,734,693,545cm-1.
化合物5’h
39%yield,pale yellow oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J=7.7Hz,1H),7.67(t,J=7.5Hz,1H),7.56(d,J=7.7Hz,1H),7.42(t,J=7.5Hz,1H),6.60(t,J=55.3Hz,1H),4.25(q,J=7.1Hz,2H),3.72(d,J=17.6Hz,1H),3.55(d,J=17.6Hz,1H),1.26(t,J=7.1Hz,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-126.21(dd,J=287.4,55.0Hz,1F),-129.23(dd,J=287.4,55.5Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ195.85(d,J=7.2Hz),165.91(d,J=12.1Hz),153.93,136.09,134.10(d,J=3.6Hz),128.06,126.49,125.28,115.51(dd,J=247.2,241.0Hz),64.73(dd,J=23.9,20.9Hz),62.67,29.98-29.79(m),13.95ppm.MS(EI):254.HRMS(EI)for C13H12F2O3Calcd:254.0755;Found:254.0758.IR(KBr):v=2984,2939,1748,1722,1607,1591,1370,1261,1213.1077,1045,903,808,758,676cm-1.
化合物5’i
67%yield,pale yellow oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J=7.7Hz,1H),7.71-7.61(m,1H),7.55(d,J=7.7Hz,1H),7.41(t,J=7.4Hz,1H),6.58(t,J=55.3Hz,1H),5.09(hept,J=6.3Hz,1H),3.70(d,J=17.6Hz,1H),3.53(d,J=17.5Hz,1H),1.26(d,J=6.3Hz,3H),1.23(d,J=6.3Hz,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-126.34(dd,J=287.1,55.1Hz,1F),-129.10(dd,J=287.2,55.6Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ195.94(d,J=7.0Hz),165.40(d,J=11.9Hz),153.97,136.02,134.13(d,J=3.4Hz),128.00,126.47,125.22,115.57(dd,J=247.0,240.9Hz),70.64,64.84(dd,J=23.5,21.0Hz),29.89-29.72(m),21.44(d,J=7.7Hz)ppm.MS(EI):268.HRMS(EI)for C14H14F2O3Calcd:268.0911;Found:268.0907.IR(KBr):v=2985,1744,1720,1607,1591,1466,1376,1265,1077,1041,914,735,676cm-1.
化合物5’j
70%yield,yellow oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J=7.7Hz,1H),7.65(td,J=7.7,1.2Hz,1H),7.58-7.51(m,1H),7.44-7.37(m,1H),6.69-6.38(t,J=54.1Hz,1H),3.66(d,J=17.5Hz,1H),3.49(d,J=17.5Hz,1H),2.16(s,3H),2.08(d,J=3.1Hz,6H),1.63(t,J=3.0Hz,6H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-126.64(dd,J=286.7,55.1Hz,1F),-128.75(dd,J=286.5,55.8Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ196.35(d,J=6.1Hz),164.39(d,J=11.5Hz),154.03,135.87,134.27(d,J=3.6Hz),127.89,126.40,125.15,115.72(dd,J=246.6,240.8Hz),83.93,65.61(dd,J=22.9,21.2Hz),41.01,35.98,30.89,29.96-29.83(m)ppm.MS(EI):360.HRMS(EI)for C21H22F2O3Calcd:360.1537;Found:360.1543.IR(KBr):v=3432,2915,2854,1718,1607,1591,1457,1430,1255,1164,1075,1051,965,907,806,734,677cm-1.
化合物5’k
56%yield,pale yellow oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J=8.8Hz,1H),6.84(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.69(d,J=2.4Hz,1H),6.62(t,J=55.4Hz,1H),3.86(s,3H),3.75(s,3H),3.38-3.24(m,1H),2.98(dt,J=17.2,4.6Hz,1H),2.62(dt,J=13.9,4.6Hz,1H),2.44(ddd,J=13.9,11.6,5.1Hz,1H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-127.53(dd,J=282.5,55.2Hz,1F),-132.10(dd,J=282.5,55.5Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ188.42(d,J=6.0Hz),167.06(d,J=9.4Hz),164.56,146.27,130.88,124.60(d,J=2.5Hz),116.04(t,J=246.4Hz),113.89,112.50,60.89-60.15(m),55.55,53.16,25.41,23.01(t,J=3.8Hz)ppm.MS(EI):284.HRMS(EI)for C14H14F2O4Calcd:284.0860;Found:284.0865.IR(KBr):v=2955,2847,1742,1675,1601,1457,1436,1341,1263,1227,1128,1057,1028,914,854,735,692,597,533cm-1.
化合物5’l
41%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J=7.7Hz,1H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),7.30-7.22(m,1H),7.13(d,J=7.6Hz,1H),6.39(t,J=55.2Hz,1H),3.64(s,3H),3.02-2.81(m,2H),2.49-2.40(m,1H),2.21-2.05(m,2H),1.94(tt,J=12.2,4.6Hz,1H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-126.36(dd,J=280.9,55.1Hz,1F),-127.23(dd,J=280.9,55.3Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ200.21-200.07(m),167.34(dd,J=5.8,2.4Hz),139.06,138.54,132.11,129.33,129.20,126.69,115.91(t,J=248.7Hz),65.65(t,J=20.1Hz),53.02,32.70,24.74(t,J=3.3Hz),23.01ppm.MS(EI):m/z(%)268,131(100).HRMS(EI)for C14H14F2O3Calcd:268.0911;Found:268.0905.IR(KBr):v=3853,3649,2961,2256,1744,1685,1599,1449,1354,1261,1077,798,734,649cm-1.
实施例3显示:β-酮酸酯上含有卤素(氟,氯,溴),甲基,甲氧基,该反应都可以以良好的收率进行。而对甲酯,乙酯,异丙酯,金刚烷酯,也都是兼容的。对苯并五元环,六元环的底物,也是可以进行的。
实施例4 2-吲哚酮类反应底物的二氟甲基化反应
取一经过烘箱干燥的25mL Schlenk瓶,抽换氩气三次后,在氩气保护下加入化合物4”(2-吲哚酮、0.50mmol),Li2CO3(74mg,1.0mmol),试剂3b(218mg,0.65mmol)和干燥的DMF(2.5mL),将此反应混合液在室温下搅拌12h,然后加入20mL蒸馏水和20mL乙醚进行萃取,将乙醚层分离,水层用乙醚继续萃取(2x 20mL),合并乙醚层,并用饱和食盐水洗涤(2x20mL),将分离得到的乙醚层用无水硫酸钠干燥,浓缩,柱层析分离纯化得最后产物。
化合物5”a~5”f的表征:
化合物5”a
57%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J=8.2Hz,1H),7.55(d,J=7.5Hz,1H),7.51-7.42(m,3H),7.42-7.34(m,3H),7.31(t,J=7.6Hz,1H),6.60(t,J=55.2Hz,1H),1.62(s,9H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-121.72(dd,J=281.5,55.1Hz,1F),-128.37(dd,J=281.5,55.2Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.59(d,J=10.5Hz),148.75,140.85,133.53(d,J=5.8Hz),129.91,129.03,128.79,127.44,127.09(d,J=2.7Hz),124.74,123.36,116.49(dd,J=249.3,245.4Hz),115.49,85.05,60.04(t,J=22.1Hz),28.03ppm.MS(EI):359.HRMS(EI)for C20H19F2NO3Calcd:359.1333;Found:359.1337.IR(KBr):v=2982,2932,2258,1794,1763,1739,1607,1481,1467,1341,1287,1251,1152,1081,1003,911,839,735,607,524cm-1.
化合物5”b
60%yield,pale yellow oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J=1.9Hz,1H),7.46(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),7.44-7.34(m,5H),7.31(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),6.58(t,J=55.1Hz,1H),1.62(s,9H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-121.64(dd,J=281.9,55.0Hz,1F),-128.38(dd,J=282.0,55.1Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.13(d,J=10.7Hz),148.49,141.74,135.95,133.04(d,J=5.8Hz),129.17,129.00,127.92(d,J=2.8Hz),127.28,124.93,121.70(d,J=1.6Hz),116.32,116.25(dd,J=249.6,245.4Hz),85.62,59.87(t,J=22.3Hz),27.97ppm.MS(EI):393.HRMS(EI)for C20H18ClF2NO3Calcd:393.0943;Found:393.0940.IR(KBr):v=3313,2983,2932,1771,1739,1607,1481,1332,1286,1150,911,842,727,659,538cm-1.
化合物5”c
58%yield,yellow solid,mp:128-130℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J=9.0Hz,1H),7.48-7.41(m,2H),7.41-7.32(m,3H),7.11-7.07(m,1H),7.00(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),6.62(t,J=55.1Hz,1H),3.85(s,3H),1.61(s,9H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-122.04(dd,J=281.7,55.0Hz,1F),-128.62(dd,J=281.5,55.2Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.58(d,J=10.4Hz),156.89,148.83,134.20,133.59(d,J=6.0Hz),129.05,128.77,127.41,124.58,116.45(dd,J=249.3,245.2Hz),116.39,114.85,113.09(d,J=2.7Hz),84.82,60.31(t,J=22.3Hz),55.73,28.04ppm.MS(EI):m/z(%)389,238(100).HRMS(EI)for C21H21F2NO4Calcd:389.1439;Found:389.1437.IR(KBr):v=3063,2982,2931,2128,1762,1735,1599,1490,1371,1281,1154,1079,1043,823,732,533cm-1.
化合物5”d
70%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J=8.2Hz,1H),7.62-7.39(m,4H),7.32(td,J=7.6,0.9Hz,1H),7.16-6.99(m,2H),6.53(t,J=55.1Hz,1H),1.62(s,9H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-112.78(tt,J=8.3,5.1Hz,1F),-121.47(dd,J=281.5,55.0Hz,1F),-128.50(dd,J=281.5,55.3Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.48(d,J=10.3Hz),162.89(d,J=249.1Hz),148.66,140.81,130.09,129.39(d,J=8.3Hz),129.16(dd,J=6.0,3.2Hz),126.99(d,J=2.5Hz),124.84,123.12(d,J=1.5Hz),116.29(dd,J=249.4,246.2Hz),116.00(d,J=21.6Hz),115.61,85.20,59.41(t,J=22.4Hz),28.01ppm.MS(EI):377.HRMS(EI)for C20H18F3NO3Calcd:377.1239;Found:377.1242.IR(KBr):v=3081,2984,2934,1795,1766,1739,1607,1510,1342,1249,1151,1083,832,733,615,578cm-1.
化合物5”e
40%yield,yellow oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J=8.2Hz,1H),7.54(d,J=7.5Hz,1H),7.47(t,J=7.9Hz,1H),7.37(d,J=8.7Hz,2H),7.30(t,J=7.6Hz,1H),6.89(d,J=8.5Hz,2H),6.54(t,J=55.3Hz,1H),3.79(s,3H),1.62(s,9H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-121.52(dd,J=280.5,55.2Hz,1F),-128.82(dd,J=280.6,55.3Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.88(d,J=10.7Hz),159.86,148.80,140.79,129.83,128.67,127.02(d,J=2.6Hz),125.33(d,J=6.3Hz),124.68,123.55(d,J=1.5Hz),116.49(dd,J=249.0,245.8Hz),115.48,114.39,84.97,59.36(t,J=22.1Hz),55.32,28.03ppm.MS(EI):m/z(%)389,238(100).HRMS(EI)for C21H21F2NO4Calcd:389.1439;Found:389.1445.IR(KBr):v=2983,2935,2257,1763,1738,1514,1343,1255,1151,1082,1035,910,734,616,524cm-1.
化合物5”f
52%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J=8.2Hz,1H),7.55(d,J=7.5Hz,1H),7.50-7.43(m,1H),7.42-7.34(m,4H),7.30(t,J=7.6Hz,1H),6.59(t,J=55.2Hz,1H),1.62(s,9H),1.30(s,9H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-121.71(dd,J=280.8,55.2Hz,1F),-128.45(dd,J=280.9,55.3Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.71(d,J=10.6Hz),151.77,148.79,140.83,130.45(d,J=5.9Hz),129.78,127.07,127.04,125.98,124.64,123.58,116.54(dd,J=249.0,245.4Hz),115.43,84.93,59.75(t,J=22.2Hz),34.53,31.18,28.04ppm.MS(EI):m/z(%)415,57(100).HRMS(EI)for C24H27F2NO3Calcd:415.1959;Found:415.1952.IR(KBr):v=2966,2258,1794,1765,1739,1466,1342,1251,1152,910,735,572cm-1.
实施例5磺酸为底物的二氟甲基化反应
取一经过烘箱干燥的25mL Schlenk瓶,加入磺酸(0.50mmol),试剂3a(183mg,0.60mmol),二氯甲烷(2.5mL),将反应混合液在室温下搅拌5分钟,浓缩,柱层析分离纯化得最后产物。
化合物9a~9i的表征数据如下:
化合物9a
86%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87-7.79(d,J=8.1Hz,2H),7.40(d,J=8.1Hz,2H),6.78(t,J=70.6Hz,1H),2.47(s,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.59(d,J=70.6Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.69,132.50,130.30,128.05,113.98(t,J=266.8Hz),21.84ppm.
化合物9b
62%yield,yellow oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(dd,J=8.4,1.1Hz,2H),7.79-7.70(m,1H),7.66-7.58(m,2H),6.80(t,J=70.5Hz,1H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.48(d,J=70.4Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ135.80,135.08,129.62,127.98,113.94(t,J=267.4Hz).ppm.MS(EI):77(100),208.HRMS(EI)for C7H6F2O3S Calcd:208.0006;Found:208.0007.IR(KBr):v=3071,1586,1451,1397,1200,1145,1098,1031,859,755,729,685,619,586,550cm-1.
化合物9c
67%yield,yellow oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J=4.0Hz,2H),7.59(d,J=4.0Hz,2H),6.80(t,J=70.4Hz,1H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.52(d,J=70.4Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ142.08,134.19,130.03,129.42,113.96(t,J=268.1Hz)ppm.MS(EI):175(100),242.HRMS(EI)for C7H5ClF2O3S Calcd:241.9616;Found:241.9611.IR(KBr):v=3420,3098,2964,1586,1479,1402,1281,1201,1147,1091,1027,860,760,640,548,487cm-1.
化合物9d
76%yield,pale yellow oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J=4.0Hz,2H),7.75(d,J=4.0Hz,2H),6.80(t,J=70.4Hz,1H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.50(d,J=70.5Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ134.72,133.03,130.70,129.39,113.96(t,J=268.2Hz)ppm.MS(EI):155,157(100),286,288.HRMS(EI)for C7H5BrF2O3S Calcd:285.9111;Found:285.9117.IR(KBr):v=3096,1576,1474,1398,1201,1147,1097,1027,860,747,631,548,421cm-1.
化合物9e
65%yield,pale yellow oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04-7.94(m,2H),7.33-7.27(m,2H),6.80(t,J=70.5Hz,1H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.60(d,J=70.4Hz,2F),-100.26(tt,J=8.0,4.9Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.53(d,J=259.2Hz),131.75(d,J=3.2Hz),131.06(d,J=10.0Hz),117.12(d,J=23.1Hz),113.94(t,J=267.8Hz)ppm.MS(EI):159(100),226.HRMS(EI)for C7H5F3O3S Calcd:225.9911;Found:225.9914.IR(KBr):v=3112,1594,1496,1398,1247,1200,1161,1099,1031,842,681,613,553cm-1.
化合物9f
64%yield,pale yellow oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J=8.6Hz,1H),8.32(dd,J=7.4,1.0Hz,1H),8.20(d,J=8.3Hz,1H),7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.76(ddd,J=8.5,7.0,1.2Hz,1H),7.68(dd,J=11.2,4.0Hz,1H),7.59(t,J=7.8Hz,1H),6.80(t,J=70.3Hz,1H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.54(d,J=70.3Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ136.74,134.19,131.22,130.38,129.38,129.11,128.14,127.69,124.44,123.98,113.92(t,J=267.5Hz)ppm.MS(EI):208(100),258.HRMS(EI)for C11H8F2O3S Calcd:258.0162;Found:258.0164.IR(KBr):v=3066,1595,1508,1393,1191,1143,1108,1038,977,857,769,736,684,590,509cm-1.
化合物9g
87%yield,pale yellow oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J=1.6Hz,1H),8.03(dd,J=11.6,8.5Hz,2H),7.96(d,J=8.1Hz,1H),7.88(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.73(ddd,J=8.2,7.0,1.3Hz,1H),7.71-7.64(m,1H),6.86(t,J=70.5Hz,1H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.39(d,J=70.6Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ135.80,132.44,131.85,130.27,130.19,130.14,129.59,128.23,128.12,121.98,114.01(t,J=267.3Hz)ppm.
化合物9h
70%yield,orange oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J=8.8Hz,2H),6.99(d,J=8.9Hz,2H),6.76(t,J=70.7Hz,1H),6.72(s,1H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.58(d,J=70.6Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.84,130.72,126.58,116.46,113.90(t,J=266.9Hz)ppm.
化合物9i
92%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.84(t,J=70.8Hz,1H),3.77(d,J=15.1Hz,1H),3.23(d,J=15.1Hz,1H),2.46-2.32(m,2H),2.16(t,J=4.5Hz,1H),2.08(tdd,J=12.4,7.9,4.5Hz,1H),1.98(d,J=18.6Hz,1H),1.75(ddd,J=13.9,9.4,4.7Hz,1H),1.48(ddd,J=13.1,9.4,3.9Hz,1H),1.12(s,3H),0.90(s,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.28(dd,J=231.1,63.5Hz,1F),-84.71(dd,J=231.1,63.4Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ213.38,113.98(t,J=267.3Hz),58.14,50.98,48.07,42.85,42.36,26.84,25.18,19.69,19.62ppm.
实施例5显示,该本发明所述的二氟甲基化反应,对于不同结构的磺酸底物,如连接子芳环上的磺酸或者连接在烷基上的磺酸,均具有较好的兼容性。如反应对苯基上含有卤素,甲基,羟基等官能团可以兼容;另外,对萘磺酸、天然产物衍生物樟脑磺酸也能很好地进行。
实施例6醇羟基为底物的二氟甲基化反应
方法A
取一经过烘箱干燥的25mL Schlenk瓶,加入试剂3b(168mg,0.50mmol),四氟硼酸锂(56mg,0.60mmol),醇(1.00mmol),二氯甲烷(2.5mL),将反应混合液在30℃下搅拌1小时,浓缩,柱层析分离纯化得最后产物。
方法B
取一经过烘箱干燥的25mL Schlenk瓶,加入试剂3b(168mg,0.50mmol),醇(2.50mmol),二氯甲烷(2.5mL),四氟硼酸/乙醚溶液(0.01mmol),将反应混合液在室温下搅拌1小时,浓缩,柱层析分离纯化得最后产物。
化合物11a
83%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.18(t,J=75.3Hz,1H),3.82(t,J=6.6Hz,2H),3.41(t,J=6.9Hz,2H),1.90-1.79(m,2H),1.69-1.58(m,2H),1.48-1.20(m,14H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-83.81(d,J=75.3Hz,2F);13C NMR(126MHz,CDCl3)δ116.15(t,J=259.3Hz),63.73(t,J=5.3Hz),34.01,32.82,29.42,29.39,29.37,29.13,29.10,28.73,28.15,25.67ppm.MS(EI):m/z(%)232([M-HCF2OH]+),55(100).HRMS(EI)forC11H21Br([M-HCF2OH]+)Calcd:232.0827;Found:232.0824.IR(KBr):v=2928,2855,1466,1362,1201,1140,1015,910,735,649,562cm-1.
化合物11b
84%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.18(t,J=75.3Hz,1H),3.83(t,J=6.6Hz,2H),3.53(t,J=6.7Hz,2H),1.83-1.70(m,2H),1.69-1.57(m,2H),1.51-1.26(m,8H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-83.87(d,J=75.3Hz,2F);13C NMR(126MHz,CDCl3)δ116.13(t,J=259.4Hz),63.63(t,J=5.4Hz),45.07,32.56,29.05,28.98,28.73,26.75,25.59ppm.MS(EI):m/z(%)146([M-HCF2OH]+),69(100).HRMS(EI)for C8H15Cl([M-HCF2OH]+)Calcd:146.0862;Found:146.0866.IR(KBr):v=2935,2859,1458,1363,1261,1201,1015,910,735,651cm-1.
化合物11c
89%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J=8.1Hz,2H),7.33(d,J=8.0Hz,2H),6.17(t,J=75.4Hz,1H),4.00(t,J=6.5Hz,2H),3.81(t,J=6.6Hz,2H),2.44(s,3H),1.67-1.55(m,4H),1.40-1.14(m,14H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-83.75(d,J=75.5Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ144.66,133.18,129.81,127.88,116.19(t,J=259.2Hz),70.72,63.78(t,J=5.3Hz),29.41,29.35,29.33,29.13,29.10,28.89,28.79,25.68,25.31,21.63ppm.MS(EI):m/z(%)x,x(100).HRMS(EI)for C7H5ClF2O3SCalcd:x;Found:x.IR(KBr):v=cm-1.
化合物11d
78%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.18(t,J=75.3Hz,1H),3.83(t,J=6.6Hz,2H),1.69-1.57(m,2H),1.41-1.17(m,18H),0.88(t,J=6.8Hz,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-83.81(d,J=75.4Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ116.18(t,J=259.3Hz),63.79(t,J=5.3Hz),31.91,29.63,29.62,29.55,29.50,29.33,29.18,29.13,25.70,22.68,14.09ppm.MS(EI):m/z(%)168([M-HCF2OH]+),83(100).HRMS(EI)for C12H24([M-HCF2OH]+)Calcd:168.1878;Found:168.1879.IR(KBr):v=2926,2855,1467,1383,1202,1074,1019,909,737cm-1.
化合物11e
77%yield,red oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.17(t,J=75.3Hz,1H),3.99-3.95(m,6H),3.80(t,J=6.6Hz,2H),2.46-2.38(m,2H),1.99(s,3H),1.65-1.56(m,2H),1.41-1.20(m,14H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-83.81(d,J=75.3Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ184.69,184.13,144.29,143.05,138.65,116.17(t,J=259.3Hz),63.75(t,J=5.2Hz),61.11,29.78,29.41,29.35,29.29,29.11,29.09,28.69,26.36,25.65,11.86ppm.MS(EI):m/z(%)388,197(100).HRMS(EI)for C20H30F2O5Calcd:388.2061;Found:388.2063.IR(KBr):v=2929,2855,2254,1651,1612,1458,1267,1205,1073,1013,913,734,648cm-1.
化合物11f
75%yield,pale yellow oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.27(m,2H),7.25-7.17(m,3H),6.22(t,J=75.1Hz,1H),3.86(t,J=6.3Hz,2H),2.73(t,J=7.6Hz,2H),2.05-1.90(m,2H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-83.84(d,J=75.1Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ141.12,128.47,126.06,116.18(t,J=259.7Hz),62.80(t,J=5.4Hz),31.86,30.77ppm.MS(EI):m/z(%)x,x(100).HRMS(EI)for C7H5ClF2O3S Calcd:x;Found:x.IR(KBr):v=cm-1.
化合物11g
87%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(dd,J=8.0,5.7Hz,2H),6.98(t,J=8.6Hz,2H),6.21(t,J=75.0Hz,1H),3.84(t,J=6.3Hz,2H),2.70(t,J=7.6Hz,2H),2.00-1.86(m,2H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-83.95(d,J=75.0Hz,2F),-117.43--117.55(m,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.40(d,J=243.7Hz),136.67(d,J=3.2Hz),129.80(d,J=7.8Hz),116.11(t,J=259.9Hz),115.20(d,J=21.1Hz),62.51(t,J=5.4Hz),31.02,30.85ppm.MS(EI):m/z(%)204,109(100).HRMS(EI)for C10H11F3O Calcd:204.0762;Found:204.0764.IR(KBr):v=3040,2966,1602,1511,1370,1222,1016,911,834,736,557cm-1.
化合物11h
64%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J=8.3Hz,2H),7.11(d,J=8.2Hz,2H),6.18(t,J=74.5Hz,1H),4.04(t,J=6.9Hz,2H),2.91(t,J=6.8Hz,2H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.40(d,J=74.5Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ136.55,131.62,130.63,120.58,115.90(t,J=260.8Hz),63.49(t,J=5.5Hz),35.09ppm.MS(EI):m/z(%)252,250,169(100).HRMS(EI)for C9H9BrF2O Calcd:249.9805;Found:249.9811.IR(KBr):v=3026,2967,1490,1403,1189,1074,1013,909,808,735,512cm-1.
化合物11i
71%yield,pale yellow oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(d,J=8.5Hz,2H),6.86(d,J=8.3Hz,2H),6.18(t,J=74.9Hz,1H),4.02(t,J=7.1Hz,2H),3.80(s,3H),2.90(t,J=7.1Hz,2H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.11(d,J=74.9Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.41,129.85,129.47,116.05(t,J=260.3Hz),113.98,64.30(t,J=5.4Hz),55.25,34.84ppm.MS(EI):m/z(%)202,121(100).HRMS(EI)for C10H12F2O2Calcd:202.0805;Found:202.0804.IR(KBr):v=2962,2909,1614,1515,1302,1250,1179,1035,911,830,735cm-1.
化合物11j
63%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64-7.57(m,2H),7.34(d,J=8.3Hz,2H),6.17(t,J=74.2Hz,1H),4.09(t,J=6.6Hz,2H),3.01(t,J=6.6Hz,2H);19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-84.63(d,J=74.2Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.30,132.31,129.73,118.84,115.77(t,J=261.3Hz),110.70,62.82(t,J=5.8Hz),35.67ppm.MS(EI):m/z(%)197,116(100).HRMS(EI)for C10H9F2NO Calcd:197.0652;Found:197.0659.IR(KBr):v=2969,2230,1610,1363,1186,1021,910,734,650,570cm-1.
化合物11k
46%yield,pale yellow oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21-8.14(m,2H),7.40(dd,J=9.0,2.2Hz,2H),6.18(t,J=74.1Hz,1H),4.12(t,J=6.5Hz,2H),3.06(t,J=6.5Hz,2H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.74(d,J=74.2Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.95,145.44,129.80,123.74,115.74(t,J=261.5Hz),62.71(t,J=5.8Hz),35.42ppm.MS(EI):m/z(%)217(100).HRMS(EI)for C9H9F2NO3Calcd:217.0550;Found:217.0548.IR(KBr):v=2965,1605,1521,1348,1187,1018,910,734cm-1.
化合物11l
59%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.27(m,5H),6.28(t,J=74.7Hz,1H),4.59(s,2H),4.07-3.97(m,2H),3.73-3.64(m,2H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.33(d,J=74.8Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ137.79,128.46,127.80,127.73,116.18(t,J=260.3Hz),73.33,68.36,62.96(t,J=5.4Hz)ppm.MS(EI):m/z(%)202,91(100).HRMS(EI)for C10H12F2O2Calcd:202.0805;Found:202.0799.IR(KBr):v=3066,2956,2867,1455,1358,1201,1116,1021,911,736,699cm-1.
化合物11m
70%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.30(d,J=8.5Hz,2H),6.31(t,J=74.1Hz,1H),4.86(s,2H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.40(d,J=74.1Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ134.31,133.93,129.23,128.82,115.81(t,J=261.7Hz),64.44(t,J=6.3Hz)ppm.MS(EI):m/z(%)192,125(100).HRMS(EI)forC8H7ClF2O Calcd:192.0153;Found:192.0152.IR(KBr):v=3030,2964,1602,1495,1389,1187,1093,1017,909,808,735cm-1.
化合物11n
56%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J=8.2Hz,2H),7.11(d,J=8.1Hz,2H),6.30(t,J=74.0Hz,1H),4.84(s,2H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.40(d,J=74.1Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ137.76,135.11,129.66,115.80(t,J=261.8Hz),94.05,64.53(t,J=6.3Hz)ppm.MS(EI):m/z(%)284(100).HRMS(EI)forC8H7F2IO Calcd:283.9510;Found:283.9505.IR(KBr):v=3026,2962,1594,1487,1386,1187,1087,1009,909,801,734,650cm-1.
化合物11o
65%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08-8.01(m,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),6.34(t,J=73.9Hz,1H),4.95(s,2H),3.92(s,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.56(d,J=74.0Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.69,140.48,130.09,129.88,127.36,115.82(t,J=261.9Hz),64.43(t,J=6.3Hz),52.16ppm.MS(EI):m/z(%)216,185(100).HRMS(EI)for C10H10F2O3Calcd:216.0598;Found:216.0599.IR(KBr):v=3431,1723,1437,1284,1183,1111,1021,912,735cm-1.
化合物11p
64%yield,pale yellow oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21-7.13(m,1H),7.07(d,J=7.5Hz,2H),6.27(t,J=74.6Hz,1H),4.99(s,2H),2.42(s,6H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.88(d,J=74.6Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ138.33,131.19,128.95,128.40,115.98(t,J=261.1Hz),59.60(t,J=6.4Hz),19.31ppm.MS(EI):m/z(%)186,118(100).HRMS(EI)for C10H12F2O Calcd:186.0856;Found:186.0851.IR(KBr):v=3025,2961,2926,1592,1472,1392,1182,1084,1016,909,774,730,669cm-1.
化合物11q
71%yield,pale yellow oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(ddd,J=14.4,4.8,3.7Hz,3H),7.19-7.08(m,2H),7.08-7.01(m,3H),7.01-6.95(m,1H),6.31(t,J=74.2Hz,1H),4.88(s,2H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.36(d,J=74.2Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.65,156.93,137.42,130.00,129.85,123.55,122.44,119.10,118.61,118.08,115.89(t,J=261.4Hz),64.87(t,J=6.2Hz)ppm.MS(EI):m/z(%)250(100).HRMS(EI)forC14H12F2O2Calcd:250.0805;Found:250.0806.IR(KBr):v=3040,2963,1586,1489,1448,1260,1188,1023,910,735,692cm-1.
化合物11r
67%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J=8.4Hz,1H),7.90(t,J=8.2Hz,2H),7.64-7.52(m,3H),7.52-7.44(m,1H),6.38(t,J=74.4Hz,1H),5.38(s,2H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.74(d,J=74.4Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ133.79,131.51,130.77,129.61,128.76,127.25,126.73,126.10,125.26,123.44,116.11(t,J=261.3Hz),63.82(t,J=6.3Hz)ppm.MS(EI):m/z(%)208,141(100).HRMS(EI)forC12H10F2OCalcd:208.0700;Found:208.0704.IR(KBr):v=3050,2965,1513,1379,1182,1132,1019,909,779,734cm-1.
化合物11s
65%yield,pale yellow oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J=7.6Hz,2H),7.63(d,J=7.6Hz,2H),7.42(t,J=7.3Hz,2H),7.33(td,J=7.5,1.1Hz,2H),6.29(t,J=74.5Hz,1H),4.25-4.19(m,1H),4.18-4.13(m,2H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.48(d,J=74.5Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.52,141.31,127.88,127.15,125.13,120.04,116.05(t,J=261.0Hz),65.55(t,J=5.4Hz),47.07ppm.MS(EI):m/z(%)246,165(100).HRMS(EI)for C15H12F2O Calcd:246.0856;Found:246.0854.IR(KBr):v=3405,2961,2926,1451,1181,1021,909,734,650cm-1.
化合物11t-a
51%yield,pale yellow oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.28(m,5H),6.30(t,J=74.3Hz,1H),5.00-4.93(m,1H),4.01(dd,J=10.5,3.2Hz,1H),3.95-3.87(m,1H),2.54-2.47(m,1H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-83.80(dd,J=158.5,74.6Hz,1F),-84.34(dd,J=158.5,74.0Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ139.11,128.66,128.42,126.20,115.95(t,J=261.4Hz),72.47,68.45(t,J=4.6Hz)ppm.MS(EI):m/z(%)188,107(100).HRMS(EI)forC9H10F2O2Calcd:188.0649;Found:188.0645.IR(KBr):v=3405,3066,2958,2251,1605,1456,1394,1186,1026,911,735,701,626,523cm-1.
化合物11t-b
23%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.30(m,5H),6.27(dd,J=76.2,74.1Hz,1H),5.12(dd,J=8.0,3.8Hz,1H),3.86(ddd,J=12.4,7.0,3.1Hz,1H),3.74(ddd,J=12.3,8.8,3.7Hz,1H),2.03(dd,J=8.8,4.6Hz,1H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-81.57(dd,J=163.2,76.2Hz,1F),-82.18(dd,J=163.2,74.1Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ136.50,128.82,128.79,126.51,116.25(dd,J=260.7,257.3Hz),78.93(t,J=3.4Hz),66.51ppm.MS(EI):m/z(%)188,157(100).HRMS(EI)for C9H10F2O2Calcd:188.0649;Found:188.0651.IR(KBr):v=3392,2928,1457,1353,1195,1171,1073,1027,909,738,701cm-1.
化合物11u
74%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.36(m,2H),7.32(t,J=7.6Hz,2H),7.29-7.22(m,1H),6.66(d,J=15.9Hz,1H),6.27(t,J=74.0Hz,1H),6.30-6.20(m,1H),4.52(d,J=6.2Hz,2H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.00(d,J=74.7Hz,2F);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ136.08,134.03,128.65,128.18,126.65,123.08,116.06(t,J=260.5Hz),64.42(t,J=6.0Hz)ppm.MS(EI):m/z(%)184,117(100).HRMS(EI)forC10H10F2OCalcd:184.0700;Found:184.0698.IR(KBr):v=3084,2960,1497,1450,1362,1187,1134,1019,968,908,745,693cm-1.
化合物11v
82%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.20(t,J=75.3Hz,1H),5.36(t,J=7.3Hz,1H),5.15-5.04(m,1H),4.35(d,J=7.2Hz,2H),2.12-2.04(m,4H),1.78(d,J=0.9Hz,3H),1.69(s,3H),1.61(s,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-83.84(d,J=75.2Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ142.90,132.35,123.42,118.99,116.14(t,J=259.4Hz),60.23(t,J=5.8Hz),32.10,26.52,25.64,23.46,17.59ppm.MS(EI):m/z(%)204,69(100).HRMS(EI)for C11H18F2O Calcd:204.1326;Found:204.1329.IR(KBr):v=2969,2927,1670,1449,1381,1187,1136,1016,910,736cm-1.
化合物11w
87%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.18(t,J=75.3Hz,1H),5.13-5.05(m,1H),3.93-3.81(m,2H),2.08-1.89(m,2H),1.74-1.64(m,4H),1.64-1.53(m,4H),1.45(dt,J=13.9,6.8Hz,1H),1.40-1.29(m,1H),1.18(dddd,J=13.5,9.4,7.8,6.1Hz,1H),0.91(d,J=6.6Hz,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-83.94(d,J=75.2Hz,2F);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ131.40,124.53,116.13(t,J=259.5Hz),61.96(t,J=5.5Hz),36.96,35.98,29.14,25.70,25.38,19.24,17.61ppm.MS(EI):m/z(%)206,69(100).HRMS(EI)forC11H20F2O Calcd:206.1482;Found:206.1477.IR(KBr):v=2966,2916,1458,1382,1200,1074,1017,910,736cm-1.
化合物11x
44%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.41(m,2H),7.40-7.28(m,3H),6.37(t,J=74.1Hz,1H),4.73(s,2H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-85.71(d,J=74.1Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ131.86,128.97,128.38,121.88,115.93(t,J=261.3Hz),87.39,82.04,52.76(t,J=7.1Hz)ppm.MS(EI):m/z(%)182,115(100).HRMS(EI)for C10H8F2OCalcd:182.0543;Found:182.0538.IR(KBr):v=3024,2947,2236,1491,1361,1277,1182,1136,1092,1030,909,758,735,691cm-1.
化合物11y
81%yield,pale yellow oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(dd,J=4.9,3.0Hz,1H),7.08-7.04(m,1H),6.99(dd,J=4.9,1.2Hz,1H),6.21(t,J=74.7Hz,1H),4.07(t,J=6.9Hz,2H),3.00(t,J=6.9Hz,2H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.25(d,J=74.7Hz,2F);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ137.71,128.18,125.68,121.68,116.01(t,J=260.4Hz),63.38(t,J=5.5Hz),30.17ppm.MS(EI):m/z(%)178,97(100).HRMS(EI)for C7H8F2OS Calcd:178.0264;Found:178.0258.IR(KBr):v=2967,2925,1362,1266,1190,1136,1088,1016,910,778,738cm-1.
化合物11z
50%yield,pale yellow oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61-7.56(m,1H),7.51(dd,J=8.2,0.7Hz,1H),7.33(ddd,J=8.3,7.3,1.4Hz,1H),7.25(td,J=7.6,1.0Hz,1H),6.79(s,1H),6.36(t,J=73.7Hz,1H),5.00(s,2H);19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-84.87(d,J=73.7Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.37,151.34,127.78,125.00,123.04,121.38,115.84(t,J=262.3Hz),111.45,106.90,58.00(t,J=6.9Hz)ppm.MS(EI):m/z(%)198,131(100).HRMS(EI)for C10H8F2O2Calcd:198.0492;Found:198.0487.IR(KBr):v=2927,2854,1454,1378,1256,1179,1090,1028,909,734,650cm-1.
化合物11a-a
42%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.28(m,5H),6.15(dd,J=78.4,73.7Hz,1H),4.87(t,J=6.7Hz,1H),2.02-1.87(m,1H),1.87-1.73(m,1H),0.93(t,J=7.4Hz,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-81.45(dd,J=163.7,78.4Hz,1F),-82.96(dd,J=163.6,73.7Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ140.24,128.55,128.15,126.37,116.33(dd,J=260.1,254.3Hz),79.60(t,J=3.6Hz),30.56,9.78ppm.MS(EI):m/z(%)186,157(100).HRMS(EI)for C10H12F2O Calcd:186.0856;Found:186.0857.IR(KBr):v=2972,1457,1350,1262,1200,1139,1027,804,757,700cm-1.
化合物11a-b
49%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94-7.74(m,4H),7.57-7.40(m,3H),6.21(dd,J=77.9,73.6Hz,1H),5.35(q,J=6.4Hz,1H),1.67(d,J=6.5Hz,3H);19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-81.58(dd,J=163.6,77.9Hz,1F),-83.12(dd,J=163.6,73.5Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ138.67,133.19,133.17,128.68,128.02,127.74,126.41,126.28,124.97,123.68,116.30(dd,J=260.2,255.2Hz),74.29(t,J=4.1Hz),23.67ppm.MS(EI):m/z(%)222,207(100).HRMS(EI)for C13H12F2O Calcd:222.0856;Found:222.0853.IR(KBr):v=3059,2985,2934,1509,1384,1202,1130,1071,1020,909,820,734,681cm-1.
化合物11a-c
40%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J=7.5Hz,2H),7.62(d,J=7.5Hz,2H),7.43(dd,J=7.4,7.0Hz,2H),7.34(td,J=7.5,1.0Hz,2H),6.47(t,J=73.6Hz,1H),6.13(s,1H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-79.15(d,J=73.5Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ141.42,140.73,129.69,127.98,125.98(t,J=1.7Hz),120.07,116.05(t,J=261.4Hz),75.76(t,J=5.3Hz)ppm.MS(EI):m/z(%)232,165(100).HRMS(EI)forC14H10F2O Calcd:232.0700;Found:232.0697.IR(KBr):v=3071,3046,2926,2252,1922,1611,1452,1385,1197,1086,1018,909,734,651,622cm-1.
化合物11a-d
83%yield,colorless oil.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.21(t,J=76.1Hz,1H),4.10(dq,J=8.0,5.6Hz,1H),1.77-1.67(m,1H),1.60-1.47(m,3H),1.36-1.17(m,12H),0.94-0.87(m,9H),0.84(td,J=7.3,0.9Hz,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-79.28(d,J=76.0Hz,2F);13C NMR(126MHz,CDCl3)δ116.55(t,J=257.1Hz),75.60(t,J=2.4Hz),43.80,38.74(d,J=1.0Hz),32.71(d,J=6.4Hz),32.21,28.89,27.98,25.74(d,J=7.3Hz),24.25,23.08,22.17,14.11,10.77ppm.MS(EI):m/z(%)196([M-HCF2OH]+),69(100).HRMS(EI)forC14H28([M-HCF2OH]+)Calcd:196.2191;Found:196.2189.IR(KBr):v=2959,2930,2873,1467,1381,1212,1119,1070,1012,909,807,737cm-1.
化合物11a-e
94%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.21(t,J=75.9Hz,1H),4.31-4.21(m,1H),1.74(td,J=13.3,6.5Hz,2H),1.61-1.50(m,2H),1.49-1.26(m,18H);19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-80.09(d,J=75.9Hz,2F);13C NMR(126MHz,CDCl3)δ116.38(t,J=257.5Hz),74.04(t,J=3.2Hz),30.06,24.09,23.83,23.31,23.18,20.69ppm.MS(EI):m/z(%)234,55(100).HRMS(EI)for C13H24F2O Calcd:234.1795;Found:234.1798.IR(KBr):v=2865,1471,1447,1213,1086,1008,909,736,651cm-1.
化合物11a-f
77%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.22(m,2H),7.22-7.18(m,2H),6.27(t,J=74.6Hz,1H),5.12-5.04(m,1H),3.29(dd,J=16.5,6.6Hz,2H),3.13(dd,J=16.5,4.5Hz,2H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-82.02(d,J=74.6Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ139.85,126.94,124.59,116.20(t,J=259.9Hz),75.50(t,J=4.6Hz),40.08ppm.MS(EI):m/z(%)184,116(100).HRMS(EI)for C10H10F2O Calcd:184.0700;Found:184.0699.IR(KBr):v=3074,3026,2962,1484,1354,1260,1221,1201,1083,1015,910,736,650cm-1.
化合物11a-g
60%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.23(t,J=76.2Hz,1H),3.86(td,J=10.8,4.5Hz,1H),2.18-2.04(m,2H),1.73-1.62(m,2H),1.49-1.35(m,1H),1.30(ddt,J=10.9,8.1,3.9Hz,1H),1.12(dd,J=23.4,12.2Hz,1H),1.07-0.95(m,1H),0.92(t,J=6.5Hz,6H),0.77(d,J=6.9Hz,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-78.93(dd,J=161.2,76.5Hz,1F),-79.59(dd,J=161.2,75.8Hz,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ116.57(t,J=257.4Hz),76.24(t,J=2.4Hz),47.56,42.32,34.01,31.51,25.37,23.01,22.03,20.94,15.61ppm.MS(EI):m/z(%)206,95(100).HRMS(EI)for C11H20F2O Calcd:206.1482;Found:206.1484.IR(KBr):v=2959,2872,1458,1389,1214,1013,910,736cm-1.
化合物11a-h
71%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.22(t,J=75.7Hz,1H),4.34-4.26(m,1H),2.31-2.18(m,1H),1.99-1.86(m,1H),1.81-1.69(m,1H),1.67(t,J=4.6Hz,1H),1.34-1.22(m,2H),1.19(dd,J=13.7,3.3Hz,1H),0.87(s,6H),0.87(s,3H);19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-80.29(dd,J=160.2,75.4Hz,1F),-80.76(dd,J=160.2,76.0Hz,1F);13C NMR(126MHz,CDCl3)δ116.56(t,J=258.3Hz),80.52(t,J=3.5Hz),48.94,47.57,44.84,36.80,28.01,26.45,19.70,18.74,13.13ppm.MS(EI):m/z(%)204,95(100).HRMS(EI)for C11H18F2O Calcd:204.1326;Found:204.1321.IR(KBr):v=2957,2882,1457,1390,1211,1077,1015,910,797,736,651cm-1.
化合物11a-i
67%yield,white solid,mp:126-128℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.22(t,J=75.6Hz,1H),5.40-5.34(m,1H),3.96(tt,J=10.9,5.3Hz,1H),2.52(t,J=8.9Hz,1H),2.45-2.30(m,2H),2.24-2.13(m,1H),2.12(s,3H),2.08-1.95(m,2H),1.95-1.81(m,2H),1.76-1.54(m,5H),1.54-1.38(m,3H),1.30-1.03(m,3H),1.01(s,3H),1.00-0.93(m,1H),0.62(s,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-80.21(d,J=75.6Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ209.40,139.67,122.44,116.23(t,J=258.2Hz),75.24(t,J=3.7Hz),63.67,56.86,49.94,43.96,39.47,38.79,36.98,36.51,31.79,31.76,31.51,29.04,24.47,22.84,21.03,19.26,13.21ppm.MS(EI):m/z(%)366,43(100).HRMS(EI)for C22H32F2O2Calcd:366.2370;Found:366.2372.IR(KBr):v=3382,2902,2852,1701,1451,1359,1205,1078,994,817,755,606cm-1.
化合物11a-j
51%yield,white solid,mp:97-99℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.23(t,J=75.7Hz,1H),5.38(d,J=5.1Hz,1H),5.15(dd,J=15.2,8.6Hz,1H),5.02(dd,J=15.2,8.7Hz,1H),4.02-3.89(m,1H),2.47-2.30(m,2H),2.10-1.94(m,3H),1.88(dt,J=6.7,6.2Hz,2H),1.77-1.61(m,2H),1.61-1.36(m,8H),1.34-1.06(m,6H),1.05-0.98(m,7H),0.98-0.88(m,1H),0.88-0.75(m,9H),0.70(s,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-80.09(d,J=75.7Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ139.66,138.28,129.33,122.75,116.27(t,J=257.9Hz),75.46(t,J=3.5Hz),56.83,55.97,51.25,50.11,42.23,40.48,39.64,39.52,36.99,36.52,31.89,31.84,29.08,28.90,25.41,24.35,21.23,21.08,21.03,19.27,18.99,12.24,12.05ppm.MS(EI):m/z(%)462,55(100).HRMS(EI)for C30H48F2O Calcd:462.3673;Found:462.3666.IR(KBr):v=3027,2934,2866,1668,1466,1383,1207,1094,1014,964,843,758,628cm-1.
化合物11a-k
60%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.25(t,J=75.2Hz,1H),6.28-6.20(m,1H),6.08-5.98(dd,J=m,1H),5.24-5.15(m,2H),5.06(s,1H),4.84(d,J=1.9Hz,1H),4.36(tt,J=8.0,3.8Hz,1H),2.89-2.76(m,1H),2.60(dd,J=13.4,3.8Hz,1H),2.50-2.37(m,2H),2.18(ddd,J=13.9,9.6,4.6Hz,1H),2.10-1.92(m,4H),1.91-1.82(m,1H),1.82-1.76(m,1H),1.75-1.61(m,3H),1.51-1.40(m,3H),1.40-1.15(m,4H),1.02(d,J=6.6Hz,3H),0.92(d,J=6.8Hz,3H),0.83(t,J=6.5Hz,6H),0.56(s,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-80.96(d,J=75.7Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ144.31,142.64,135.61,134.09,131.97,122.63,117.45,116.21(t,J=259.1Hz),112.86,72.81(t,J=3.7Hz),56.47,56.44,45.80,43.57,42.82,40.42,40.37,33.26,33.11,32.00,29.04,27.78,23.55,22.20,21.11,19.94,19.64,17.58,12.27ppm.MS(EI):m/z(%)446,186(100).HRMS(EI)for C29H44F2O Calcd:446.3360;Found:446.3363.IR(KBr):v=2957,2871,1646,1458,1372,1209,1087,1015,909,736,651cm-1.
化合物11a-l
62%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.28-6.21(m,1H),6.25(t,J=75.2Hz,1H),6.09-6.00(m,1H),5.07(s,1H),4.85(d,J=2.1Hz,1H),4.41-4.32(m,1H),2.88-2.77(m,1H),2.60(dd,J=13.4,3.9Hz,1H),2.43(dd,J=13.6,7.5Hz,2H),2.18(ddd,J=13.9,9.7,4.5Hz,1H),2.08-1.92(m,3H),1.92-1.85(m,1H),1.85-1.74(m,1H),1.74-1.61(m,2H),1.61-1.42(m,4H),1.42-1.21(m,6H),1.21-1.06(m,3H),1.06-0.96(m,1H),0.92(d,J=6.4Hz,3H),0.88(d,J=1.9Hz,3H),0.86(d,J=1.9Hz,3H),0.54(s,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-81.01(d,J=75.1Hz,2F);13CNMR(126MHz,CDCl3)δ144.30,142.73,134.03,122.63,117.40,116.19(t,J=259.2Hz),112.86,72.79(t,J=3.9Hz),56.59,56.35,45.88,43.57,40.53,39.50,36.14,33.26,32.01,29.05,28.01,27.66,23.87,23.57,22.81,22.55,22.23,18.84,12.00ppm.MS(EI):m/z(%)434,186(100).HRMS(EI)forC28H44F2O Calcd:434.3360;Found:434.3355.IR(KBr):v=2869,1646,1467,1440,1378,1209,1086,1015,908,735,651cm-1.
实施例6显示,本发明所述的二氟甲基化反应对醇羟基,包括一级(包括苄醇),二级,三级醇均适用。对于底物上含有对碱敏感的离去基团(如Cl,Br,OTs),苯环上含有的各种基团(如卤素,烷氧基,氰基,硝基,酯基等),底物上含有双键,三键等都是兼容的,收率较好。另外,底物中含有噻吩,苯并呋喃等杂环,反应也可以进行。对光学活性的醇,天然产物,人造香精香料等底物,该反应也可以很好地进行。
实施例7,化合物11f的合成反应条件筛选
化合物11f的合成反应条件和结果见表2~4。
表2
[a]反应条件:将醇、酸、化合物3b(0.1mmol)和CH2Cl2混合,室温下反应1h[b]通过19F NMR内标法分析反应产物,计算收率;ND表示没有检测到产物
表3
[a]反应条件:将醇、酸、化合物3b(0.1mmol)和CH2Cl2混合,室温下反应1h[b]通过19F NMR内标法分析反应产物,计算收率[c]用化合物3a替换化合物3b
表4
[a]反应条件:将醇、酸、化合物3b(0.1mmol)和CH2Cl2混合,室温下反应1h[b]通过19F NMR内标法分析反应产物,计算收率
表2显示,该类反应需要在酸性条进行下进行,常规的路易斯酸(如四氟硼酸锂等)和质子酸(四氟硼酸和盐酸等)均可以达到很好的效果。表3中,对反应溶剂进行了筛选,发现反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯时均可以达到很好的效果,且溶剂为二氯甲烷或甲苯时反应效果更好。表4中反应物的投料量和酸的用量进行了筛选,发现反应编号为5时的条件的反应收率最高,可以达到87%。
实施例8酚羟基为底物的二氟甲基化反应
取一经过烘箱干燥的25mL Schlenk瓶,加入化合物12(酚,0.50mmol),碳酸铯(326mg,1mmol),试剂3b(201mg,0.6mmol),乙腈(2.5mL),将反应混合液在室温下搅拌4小时,浓缩,柱层析分离纯化得最后产物。
化合物13a-13j的表征数据如下:
化合物13a
87%yield,pale yellow solid.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J=9.2Hz,2H),7.26(d,J=9.2Hz,2H),6.64(t,J=72.2Hz,1H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-82.53(d,J=72.2Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.54(t,J=2.7Hz),144.78,125.78,119.33,115.00(t,J=263.7Hz)ppm.
化合物13b
79%yield,pale yellow oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),7.63(td,J=8.1,1.6Hz,1H),7.39(t,J=7.4Hz,2H),6.62(t,J=73.0Hz,1H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-82.05(d,J=73.0Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.07(t,J=3.2Hz),134.16,126.41,125.64,123.54,115.64(t,J=265.1Hz)ppm.
化合物13c
47%yield,pink solid.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J=8.7Hz,2H),7.22(d,J=8.6Hz,2H),6.59(t,J=72.4Hz,1H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-82.30(d,J=72.4Hz,2F);13C NMR(126MHz,CDCl3)δ154.08(t,J=2.8Hz),134.14,119.82,118.01,115.04(t,J=263.3Hz),109.13ppm.
化合物13d
44%yield,red oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(ddd,J=8.2,2.1,1.0Hz,1H),8.01(t,J=2.1Hz,1H),7.57(t,J=8.2Hz,1H),7.52-7.44(m,1H),6.61(t,J=72.3Hz,1H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-82.09(d,J=72.3Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.06(t,J=3.0Hz),149.01,130.54,125.99,120.35,115.21(t,J=263.9Hz),115.12ppm.
化合物13e
62%yield,pale yellow oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-8.01(m,1H),7.12-7.01(m,2H),6.59(t,J=72.5Hz,1H),2.63(s,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-82.18(d,J=72.5Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.89(t,J=2.8Hz),145.81,136.74,127.06,122.62,116.97,115.09(t,J=263.0Hz),20.94ppm.MS(EI):m/z(%)203,186(100).HRMS(EI)for C8H7F2NO3Calcd:203.0394;Found:203.0393.IR(KBr):v=3091,2937,1586,1525,1347,1246,1123,1059,843,754,685cm-1.
化合物13f
61%yield,yellow oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(dd,J=4.6,1.3Hz,1H),7.88(dd,J=8.3,1.1Hz,1H),7.64(dd,J=8.3,4.6Hz,1H),6.65(t,J=71.8Hz,1H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-82.47(d,J=71.7Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ145.18,138.41(t,J=2.7Hz),132.79,128.77,115.21(t,J=268.8Hz)ppm.MS(EI):m/z(%)190,96(100).HRMS(EI)for C6H4F2N2O3Calcd:190.0190;Found:190.0189.IR(KBr):v=2960,2924,1739,1549,1461,1371,1261,1085,911,808,736,661cm-1.
化合物13g
50%yield,pale yellow oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(t,J=8.1Hz,1H),7.21(d,J=8.2Hz,1H),7.15(s,1H),7.03(d,J=7.8Hz,1H),6.50(t,J=73.3Hz,1H);19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-81.29(d,J=73.3Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.56(t,J=2.6Hz),135.16,130.57,125.71,120.25,117.80,115.57(t,J=261.3Hz)ppm.MS(EI):m/z(%)178,128(100).HRMS(EI)for C7H5ClF2O Calcd:177.9997;Found:177.9994.IR(KBr):v=2962,2924,1595,1477,1382,1262,1219,1096,803,680cm-1.
化合物13h
49%yield,pale yellow oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J=8.5Hz,2H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),6.60(t,J=73.1Hz,1H),2.59(s,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-81.85(d,J=73.0Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ196.55,154.72(t,J=2.8Hz),134.13,130.45,118.75,115.33(t,J=261.4Hz),26.50ppm.
化合物13i
43%yield,pale yellow oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J=8.7Hz,2H),7.49-7.30(m,5H),7.15(d,J=8.6Hz,2H),6.58(t,J=73.1Hz,1H),5.37(s,2H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-81.76(d,J=73.1Hz,2F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.48,154.78(t,J=2.8Hz),135.89,131.81,128.65,128.36,128.22,127.09,118.65,115.38(t,J=261.2Hz),66.88ppm.MS(EI):m/z(%)278,171(100).HRMS(EI)for C15H12F2O3Calcd:278.0755;Found:278.0757.IR(KBr):v=3068,3035,2958,1720,1608,1379,1274,1108,911,735,698cm-1.
化合物13j
37%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(dd,J=9.6,2.0Hz,1H),7.27(d,J=9.8Hz,1H),7.13(t,J=8.4Hz,1H),6.53(t,J=73.0Hz,1H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-81.98(dd,J=73.0,4.4Hz,2F),-126.57--126.68(m,1F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.22(d,J=254.9Hz),127.84(d,J=4.0Hz),124.49,120.73(d,J=21.7Hz),118.82(d,J=8.2Hz),115.29(td,J=264.6,2.0Hz),99.99ppm.MS(EI):m/z(%)242,240,190(100).HRMS(EI)for C7H4BrF3O Calcd:239.9398;Found:239.9395.IR(KBr):v=2963,1594,1496,1263,1196,1108,1065,881,807,741,580cm-1.
实施例9
取一经过烘箱干燥的25mL Schlenk瓶,抽换氩气三次后,在氩气保护下加入β-酮酸酯(102mg,0.50mmol),Li2CO3(74mg,1.0mmol),化合物3w(氘代试剂,219mg,0.65mmol)和干燥的DMF(2.5mL),将此反应混合液在室温下搅拌12h,然后加入20mL氘水和20mL乙醚进行萃取,将乙醚层分离,水层用乙醚继续萃取(2x 20mL),合并乙醚层,用无水硫酸钠干燥,浓缩,柱层析分离纯化得最后产物,化合物5’r。
66%yield,yellow oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H),7.52-7.46(m,1H),7.44(d,J=7.9Hz,1H),6.58(t,J=55.2Hz,0.73H),3.77(s,3H),3.65(d,J=17.5Hz,1H),3.50(d,J=17.5Hz,1H),2.40(s,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-126.07(dd,J=287.5,55.1Hz,0.73F),-126.74(dt,J=285.8,7.5Hz,0.27F),-129.43(dd,J=287.4,55.5Hz,0.73F),-130.12(dt,J=285.8,7.5Hz,0.27F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ195.76(d,J=6.8Hz),166.57(d,J=12.3Hz),151.36,138.25,137.50,134.25(d,J=3.5Hz),126.15,125.11,115.47(dd,J=247.2,241.0Hz),64.93(dd,J=24.3,20.7Hz),53.35,29.63-29.45(m),20.97ppm.MS(EI):255.HRMS(EI)for C13H11DF2O3Calcd:255.0817;Found:255.0819.IR(KBr):v=2958,1748,1720,1618,1586,1496,1435,1266,1152,1079,1047,956,822,734,678,503cm-1.
实施例10
取一经过烘箱干燥的25mL Schlenk瓶,加入磺酸(86mg,0.50mmol),化合物3a(氘代试剂,183mg,0.60mmol),二氯甲烷(2.5mL),将反应混合液在室温下搅拌5分钟,浓缩,柱层析分离纯化得最后产物,化合物9j。
90%yield,colorless oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=8.1Hz,2H),6.78(t,J=70.6Hz,0.07H),2.48(s,3H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.54(d,J=70.7Hz,0.12F),-85.27(t,J=9.4Hz,1.88F);13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.56,132.70,130.24,128.02,113.94(t,J=266.7Hz),113.70(tt,J=265.6,34.7Hz),21.77ppm.MS(EI):149(100),223.HRMS(EI)for C8H7DF2O3S Calcd:223.0225;Found:223.0229.IR(KBr):v=2929,1718,1597,1393,1204,1131,,1063,967,853,814,674,609,551cm-1.
实施例11
取一经过烘箱干燥的25mL Schlenk瓶,加入化合物3w(氘代试剂,168mg,0.50mmol),四氟硼酸锂(56mg,0.60mmol),醇(1.00mmol),二氯甲烷(2.5mL),将反应混合液在30℃下搅拌1小时,浓缩,柱层析分离纯化得最后产物,化合物11a-n。
88%yield,pale yellow oil.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.11(m,2H),6.89-6.83(m,2H),6.19(t,J=74.9Hz,0.08H),4.02(t,J=7.1Hz,2H),3.80(s,3H),2.90(t,J=7.1Hz,2H);19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-84.10(d,J=74.9Hz,0.12F),-84.91(t,J=11.3Hz,1.88F);13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.41,129.85,129.47,118.21-113.35(m),113.96,64.25(t,J=5.3Hz),55.21,34.83ppm.MS(EI):m/z(%)203,121(100).HRMS(EI)forC10H11DF2O2Calcd:203.0868;Found:203.0860.IR(KBr):v=2961,2838,1614,1515,1466,1250,1213,1077,1036,932,829,735cm-1.
Claims (17)
1.一种如式I所示的化合物,
其中,R为取代或未取代的C6~10的芳基,取代或未取代的5-14元杂芳基,取代或未取代的C1~20的烷基,或取代或未取代的C1~20的杂烷基;
“所述取代的C6-10芳基”、“所述取代的5-14元杂芳基”、“所述取代的C1~20的烷基”和“所述取代C1~20的杂烷基”中的取代基独立地为下述基团中的一种或多种,所述的基团的个数为一个或多个:卤素、硝基、Rm、未取代或被卤素取代的C1-20烷基、和C1-20烷氧基;
Rm为取代或未取代的C6~10的芳基,Rm中“所述取代的C6-10芳基”中的取代基为下述基团中的一种或多种,所述的基团的个数为一个或多个:卤素、硝基、未取代或被卤素取代的C1~20的烷基、和C1~20的烷氧基;
R1为-C(O)OR3,R2为-C(O)OR4,R3和R4各自独立地为C1~20的烷基;或者,R1和R2连接成如式L所示的环;R5和R6各自独立地为氢、C1~20的烷基或苄基;n为1、2或3;
2.如权利要求1所述的化合物,其特征在于,
所述的R为“取代或未取代的C6~10的芳基”中的“C6~10的芳基”为苯基或萘基;
和/或,所述的R为“所述的取代或未取代的5-14元杂芳基”中“5-14元杂芳基”中的杂原子为选自N、O和S中的一种或多种,杂原子个数为1~3;
和/或,所述的R为“所述的取代或未取代的5-14元杂芳基”中的“5-14元杂芳基”为“5~10元杂芳基”;
和/或,所述的R为“所述的取代或未取代的C1~20的烷基”中的“C1~20的烷基”优选C1~6的烷基;
和/或,所述的R为“所述的取代或未取代的C1~20的杂烷基”中的杂原子为O、S或N;所述的杂原子的个数为1~3个;
和/或,所述的R为“所述的取代或未取代的C1~20的杂烷基”中的“C1~20的杂烷基”为“C1~6的杂烷基”;
和/或,当所述的R为“所述取代的C6-10芳基”、“所述取代的5-14元杂芳基”、“所述取代的C1~20的烷基”、或“所述取代的C1~20的杂烷基”中的取代基为“卤素”时,所述的“卤素”为氟、氯、溴或碘;
和/或,当所述的R为“所述取代的C6-10芳基”、“所述取代的5-14元杂芳基”、“所述取代的C1~20的烷基”、或“所述取代的C1~20的杂烷基”中的取代基为“未取代或被卤素取代的C1-20烷基”时,“所述的C1-20烷基”为“C1~6的烷基”;
和/或,当所述的R为“所述取代的C6-10芳基”、“所述取代的5-14元杂芳基”、“所述取代的C1~20的烷基”、或“所述取代的C1~20的杂烷基”中的取代基为“未取代或被卤素取代的C1-20烷基”时,所述的“卤素”为氟、氯、溴或碘,所述的“卤素”的个数可为1~4个;
和/或,当所述的R为“所述取代的C6-10芳基”、“所述取代的5-14元杂芳基”、“所述取代的C1~20的烷基”、或“所述取代的C1~20的杂烷基”中的取代基为“C1-20烷氧基”时,所述的“C1-20烷氧基”为“C1~6的烷氧基”;
和/或,所述的Rm为“取代或未取代的C6~10的芳基”中的“C6~10的芳基”为苯基或萘基;
和/或,所述的Rm中,当所述“取代的C6~10的芳基”中的取代基为“未取代或被卤素取代的C1~20的烷基”时,所述的“C1~20的烷基”为“C1~6的烷基”;
和/或,所述的Rm中,当所述“取代的C6~10的芳基”中的取代基为“未取代或被卤素取代的C1~20的烷基”时,所述的“被卤素取代的C1~20的烷基”中的“卤素”为氟、氯、溴或碘;所述的“卤素”的个数为1~4个;
和/或,所述的Rm中,当所述“取代的C6~10的芳基”中的取代基为“C1~20的烷氧基”时,所述的“C1-20烷氧基”为“C1~6的烷氧基”;
和/或,所述的R3中,所述的“C1~20的烷基”为C1~6的烷基;
和/或,所述的R4中,所述的“C1~20的烷基”为C1~6的烷基;
和/或,所述的R5中,所述的“C1~20的烷基”为C1~6的烷基;
和/或,所述的R6中,所述的“C1~20的烷基”为C1~6的烷基;
和/或,所述的式I化合物中的一个或多个氢为氕、氘或氚。
3.如权利要求2所述的化合物,其特征在于:
当所述的R为“取代或未取代的C6~10的芳基”中的“C6~10的芳基”为萘基时;所述的萘基为
和/或,当所述的R为“所述的取代或未取代的5-14元杂芳基”中的“5-14元杂芳基”为“杂原子为选自N、O和S中的一种或多种;杂原子个数为1~3的5~10元杂芳基”时,所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种;杂原子个数为1~3的5~10元杂芳基”为吡啶基;
和/或,当所述的R为“所述的取代或未取代的C1~20的烷基”中的“C1~20的烷基”为C1~6的烷基时,所述的C1~6的烷基为甲基或乙基;
和/或,当所述的R为“所述的取代或未取代的C1~20的杂烷基”为“杂原子选自O、S和N中的一种或多种;杂原子的个数为1~3个的C1~6的杂烷基”时,所述的“杂原子选自O、S和N中的一种或多种;杂原子的个数为1~3个的C1~6的杂烷基”为
和/或,当所述的R为“所述取代的C6-10芳基”、“所述取代的5-14元杂芳基”、“所述取代的C1~20的烷基”、或“所述取代的C1~20的杂烷基”中的取代基为“未取代或被卤素取代的C1-20烷基”,且“所述的C1-20烷基”为“C1~6的烷基”时,所述的“C1~6的烷基”为甲基或乙基;
和/或,当所述的R为“所述取代的C6-10芳基”、“所述取代的5-14元杂芳基”、“所述取代的C1~20的烷基”、或“所述取代的C1~20的杂烷基”中的取代基为“C1-20烷氧基”,且所述的“C1-20烷氧基”为“C1~6的烷氧基”时;所述的“C1~6的烷氧基”为甲氧基或乙氧基;
和/或,所述的Rm中,当所述“取代的C6~10的芳基”中的取代基为“未取代或被卤素取代的C1~20的烷基”,且所述的“C1~20的烷基”为“C1~6的烷基”时,所述的“C1~6的烷基”为甲基或乙基;
和/或,所述的Rm中,当所述“取代的C6~10的芳基”中的取代基为“C1~20的烷氧基”,且所述的“C1-20烷氧基”为“C1~6的烷氧基”时,所述的“C1~6的烷氧基”为甲氧基或乙氧基;
和/或,所述的R3中,当所述的“C1~20的烷基”为C1~6的烷基时,所述的C1~6的烷基为甲基或乙基;
和/或,所述的R4中,所述的“C1~20的烷基”为C1~6的烷基时,所述的C1~6的烷基为甲基或乙基;
和/或,所述的R5中,所述的“C1~20的烷基”为C1~6的烷基时,所述的C1~6的烷基为甲基或乙基;
和/或,所述的R6中,所述的“C1~20的烷基”为C1~6的烷基时,所述的C1~6的烷基为甲基或乙基;
和/或,所述的式I化合物二氟甲基上的氢为氕、氘或氚。
4.如权利要求3所述的化合物,其特征在于:当所述的R为“所述的取代或未取代的5-14元杂芳基”中的“5-14元杂芳基”为“杂原子为选自N、O和S中的一种或多种;杂原子个数为1~3的5~10元杂芳基”、所述的“杂原子为N、O和S中的一种或多种;杂原子个数为1~3的5~10元杂芳基”为吡啶基时,所述的吡啶基为
和/或,当所述的R为“所述取代的C6-10芳基”、“所述取代的5-14元杂芳基”、“所述取代的C1~20的烷基”、或“所述取代的C1~20的杂烷基”中的取代基为“未取代或被卤素取代的C1-20烷基”,且“所述的C1-20烷基”为“C1~6的烷基”时,所述的“被卤素取代的C1~20的烷基”为三氟甲基;
和/或,所述的Rm中,当所述“取代的C6~10的芳基”中的取代基为“未取代或被卤素取代的C1~20的烷基”,且所述的“C1~20的烷基”为“C1~6的烷基”时,所述的“卤素取代的C1~6的烷基”为三氟甲基。
5.如权利要求1所述的化合物,所述的式I化合物为以下任一化合物:
6.一种如权利要求1~5任一项所述的式I化合物的制备方法,其特征在于,包括下述步骤:在保护气体保护下,有机溶剂中,催化剂存在下,化合物1与化合物2进行反应,即可;
其中,化合物2为
其中,R、R1和R2的定义如权利要求1~5任一项所述。
7.如权利要求1~5任一项所述的式I化合物作为二氟甲基化试剂的应用,所述的二氟甲基化试剂的反应底物为含羟基、磺酸基和中的一种或多种官能团的化合物。
8.如权利要求7所述的应用,其特征在于,
当所述的二氟甲基化试剂的反应底物为含的化合物时,所述的应用为方法一,包括下述步骤:在有机溶剂中,在碱存在的条件下,将式I化合物,与化合物4或化合物4T进行反应,分别得到化合物5或化合物5T即可;
其中,R14为取代或未取代的C6~C20的芳基、取代或未取代的“含有1~5个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的C3~C20的杂芳基”、取代或未取代的C1~C20烷基、或取代或未取代的C3~C20环烷基;
“所述取代的C6~C20的芳基”、“所述取代的“含有1~5个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的C3~C20的杂芳基””、“所述取代的C1~C20烷基”和“所述的取代的C3~C10环烷基”中的取代基独立地为下述基团中的一种或多种,所述的基团的个数为一个或多个:卤素、C1~C20烷氧基、氧代、C1~C20烷基、被一个或多个Rx取代或未取代的C3~C10环烷基、C2~20烯基、C2~20炔基、和被一个或多个Ry取代或未取代C6~C20的芳基;每个Rx独立地为C1~20的烷氧基或氧代;每个Ry独立地为卤素、硝基、氰基、Rn、Rn、Rn1、Rn2、Rn3和Rn4各自独立地为C1~C20烷基;
R15或R16各自独立地为氰基或硝基;Ra1为C1~C20烷基、或C3~C20环烷基;
化合物4中,环A为单环或并环;所述的单环为4~20元环烷酮、或者“含选自N、O或S杂原子,杂原子个数为1~3的4~20元杂环酮”;所述的并环为“4~20元环烷酮”并“C6-14芳基”、或“含选自N、O或S杂原子,杂原子个数为1~3的4~20元杂环酮”并“C6-14芳基”;
Rb为单取代或多取代,当Rb为多取代时,取代基相同或不同:Rb选自氢、卤素、硝基、氰基、被一个或多个Rp取代或未取代的C6~C20的芳基、Ru、Ru、Ru1、Ru2、Ru3和Ru4各自独立地为C1~C20烷基、或C3~C20环烷基;
或,当所述的二氟甲基化试剂的反应底物为含磺酸基的化合物时,所述的应用为方法二,包括下述步骤:在有机溶剂中,将式I化合物与化合物8进行反应,得到化合物9即可;
其中,R11为取代或未取代的C1~C20烷基、或者取代或未取代的C6~C20的芳基;
“所述取代的C1~C20烷基”和“所述取代的C6~C20的芳基”中的取代基为下述基团中的一种或多种,所述的基团的个数为一个或多个:卤素、羟基、C1~C20烷基、C1~C20烷氧基、被一个或多个Rz取代或未取代的C3~C10环烷基;每个Rz独立地为C1~C20烷基和氧代;
或,当所述的二氟甲基化试剂的反应底物为含羟基的化合物时,且所述的羟基为醇羟基时,所述的应用为方法三,包括下述步骤:在有机溶剂中,酸存在条件下,将式I化合物与化合物10进行反应,得到化合物11即可;
其中,R12为取代或未取代的C1~C20烷基、或取代或未取代的C3~C20环烷基;
“所述的取代的C1~C20烷基”和“所述的取代的C3~C20环烷基”中的取代基独立地为下述基团中的一种或多种,所述的基团的个数为一个或多个:卤素、-ORc、氧代、C1~C20烷基、被一个或多个Rs取代或未取代的C3~C20环烷基、取代或未取代的C2~C20烯基、取代或未取代的C2~C20炔基、被一个或多个Rt取代或未取代C6~C20的芳基、和被一个或多个Ro取代或未取代的“含有1~3个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的5~14元杂芳基”;所述“取代的C2~C20烯基”中的取代基为C6~C20的芳基;所述“取代的C2~C20炔基”中的取代基为C6~C20的芳基;Rc为氢、苯基、C1~C20烷基、或羟基保护基;每个Rs独立地为卤素、C1~C20烷基、C1~C20烷氧基、和氧代;每个Rt独立地为卤素、硝基、氰基、C1~C20烷基、C1~C20烷氧基或-C(O)ORd;Rd为C1~C20烷基;每个Ro独立地为卤素、硝基、氰基、C1~C20烷基或C1~C20烷氧基;
或,当所述的二氟甲基化试剂的反应底物为含羟基的化合物时,且该羟基为酚羟基时,所述的应用为方法四,包括下述步骤:有机溶剂中,碱存在的条件下,将式I化合物与化合物12进行反应,得到化合物13,即可;
其中,R18为取代或未取代的C6~C20的芳基、或取代或未取代的“含有1~5个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的5~14元的杂芳基”;
“所述的取代的C6~C20的芳基”和“所述的取代的含有1~5个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的5~14元杂芳基”中的取代基独立地为下述基团中的一种或多种,所述的基团的个数为一个或多个:卤素、硝基、氰基、氧代、C1~C20烷基、C1~C20烷氧基、-C(O)Re、-C(O)ORf、C6~C20的芳基、和C2~C20烯基;Re为C1~C20烷基;Rf为C1~C20烷基、或苄基。
9.如权利要求8所述的应用,其特征在于,
当所述的R14为取代或未取代的C6~C20的芳基时,所述的“C6~C20的芳基”为苯基或萘基;
和/或,当所述的R14为“含有1~5个杂原子,杂原子为N、O和S中的一种或多种的C3~C20的杂芳基”时,所述的“含有1~5个杂原子,杂原子为N、O和S中的一种或多种的C3~C20的杂芳基”为吡啶基、呋喃基、喹啉基或异喹啉基;
和/或,当所述的R14为取代或未取代的C1~C20烷基时,所述的“C1~C20烷基”为“C1~C6烷基”;
和/或,当所述的R14为取代或未取代的C3~C20环烷基时,所述的“C3~C20环烷基”为环戊基或环己基;
和/或,当所述的R14为“所述取代的C6~C20的芳基”、“所述取代的“含有1~5个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的C3~C20的杂芳基””、“所述取代的C1~C20烷基”、或“所述的取代的C3~C10环烷基”中的取代基为C1~C20烷氧基时,所述的“C1~C20烷氧基”甲氧基或乙氧基;
和/或,当所述的R14为“所述取代的C6~C20的芳基”、“所述取代的“含有1~5个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的C3~C20的杂芳基””、“所述取代的C1~C20烷基”、或“所述的取代的C3~C10环烷基”中的取代基为C1~C20烷基时,所述的“C1~C20烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基;
和/或,当所述的R14为“所述取代的C6~C20的芳基”、“所述取代的“含有1~5个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的C3~C20的杂芳基””、“所述取代的C1~C20烷基”、或“所述的取代的C3~C10环烷基”中的取代基为“被一个或多个Rx取代或未取代的C3~C10环烷基”时,所述的“C3~C10环烷基”为环戊基或环己基;
和/或,所述的Rx独立地为C1~20的烷氧基时,所述的C1~20的烷氧基为甲氧基或乙氧基;
和/或,当所述的R14为“所述取代的C6~C20的芳基”、“所述取代的“含有1~5个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的C3~C20的杂芳基””、“所述取代的C1~C20烷基”、或“所述的取代的C3~C10环烷基”中的取代基为C2~20烯基时,所述的C2~20烯基为乙烯基或丙烯基;
和/或,当所述的R14为“所述取代的C6~C20的芳基”、“所述取代的“含有1~5个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的C3~C20的杂芳基””、“所述取代的C1~C20烷基”、或“所述的取代的C3~C10环烷基”中的取代基为C2~20炔基时,所述的C2~20炔基为乙炔基;
和/或,当所述的R14为“所述取代的C6~C20的芳基”、“所述取代的“含有1~5个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的C3~C20的杂芳基””、“所述取代的C1~C20烷基”、或“所述的取代的C3~C10环烷基”中的取代基为“被一个或多个Ry取代或未取代C6~C20的芳基”时,所述的“C6~C20的芳基”为苯基或萘基;
和/或,所述的Rn、Rn1、Rn2、Rn3和Rn4各自独立地为C1~C20烷基中的“C1~C20烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基;
和/或,当所述的Ra1为C1~C20烷基时,所述的C1~C20烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基;
和/或,当所述的Ra1为C3~C20环烷基时,所述的C3~C20环烷基为
和/或,所述的化合物4中,当所述的环A为4~20元环烷酮时,所述的“4~20元环烷酮”为环戊酮、环己酮或环庚酮;
和/或,所述的化合物4中,当所述的环A为“含选自N、O或S杂原子,杂原子个数为1~3的4~20元杂环酮”时,所述的“含选自N、O或S杂原子,杂原子个数为2~4的4~20元杂环酮”为
和/或,所述的化合物4中,当所述的环A为“4~20元环烷酮”并“C6-14芳基”时,所述的“4~20元环烷酮”并“C6-14芳基”为
和/或,所述的化合物4中,当所述的环A为“含选自N、O或S杂原子,杂原子个数为2~4的4~20元杂环酮”并“C6-14芳基”时,所述的“含选自N、O或S杂原子,杂原子个数为2~4的4~20元杂环酮”并“C6-14芳基”为
和/或,所述的Rb为“所述的被一个或多个Rp取代或未取代的C6~C20的芳基”时,所述的C6~C20的芳基为苯基;
和/或,所述的Rb为“所述的被一个或多个Rp取代或未取代的C6~C20的芳基”中,所述的Rp独立地为C1~C20烷基时,所述的“C1~C20烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基;
和/或,所述的Rb为“所述的被一个或多个Rp取代或未取代的C6~C20的芳基”中,所述的Rp独立地为C1~C20烷氧基时,所述的“C1~C20烷氧基”为甲氧基或乙氧基;
和/或,所述的Ru、Ru1、Ru2、Ru3和Ru4独立地为C1~C20烷基时,所述的“C1~C20烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基;
和/或,所述的Ru、Ru1、Ru2、Ru3和Ru4独立地为C3~C20环烷基时,所述的C3~C20环烷基为
和/或,所述的R11为“取代或未取代的C1~C20烷基”中的“C1~C20烷基”为“C1~C6烷基”;
和/或,所述的R11为“取代或未取代的C6~C20的芳基”中的“C6~C20的芳基”为苯基或萘基;
和/或,当所述的R11为“所述取代的C1~C20烷基”或“所述取代的C6~C20的芳基”中的取代基为卤素时,所述的卤素为氟、氯、溴或碘;
和/或,当所述的R11为“所述取代的C1~C20烷基”或“所述取代的C6~C20的芳基”中的取代基为“C1~C20烷基”时,所述的“C1~C20烷基”为甲基或乙基;
和/或,当所述的R11为“所述取代的C1~C20烷基”或“所述取代的C6~C20的芳基”中的取代基为“C1~C20烷氧基”,所述的“C1~C20烷氧基”为甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基;
和/或,当所述的R11为“所述取代的C1~C20烷基”或“所述取代的C6~C20的芳基”中的取代基为“被一个或多个Rz取代或未取代的C3~C10环烷基”时,所述的“C3~C10环烷基”为
和/或,当所述的Rz独立地为C1~C20烷基时,所述的C1~C20烷基为甲基;
和/或,所述的R12为“取代或未取代的C1~C20烷基”中的“C1~C20烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基、1-辛基、-(CH2)10CH3或
和/或,所述的R12为“取代或未取代的C3~C20环烷基”中的“C3~C20环烷基”为环戊基、环己基、
和/或,当所述的R12为“所述的取代的C1~C20烷基”或“所述的取代的C3~C20环烷基”中的取代基为卤素时,所述的卤素为氟、氯、溴或碘;
和/或,当所述的R12为“所述的取代的C1~C20烷基”或“所述的取代的C3~C20环烷基”中的取代基为“C1~C20烷基”时,所述的“C1~C20烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基或
和/或,当所述的R12为“所述的取代的C1~C20烷基”或“所述的取代的C3~C20环烷基”中的取代基为“被一个或多个Rs取代或未取代的C3~C10环烷基”时,所述的“C3~C20环烷基”为环戊基、环己基或
和/或,当所述的R12为“所述的取代的C1~C20烷基”或“所述的取代的C3~C20环烷基”中的取代基为“取代或未取代的C2~C20烯基”时,所述的“C2~C20烯基”为乙烯基、
和/或,当所述的R12为“所述的取代的C1~C20烷基”或“所述的取代的C3~C20环烷基”中的取代基为“取代或未取代的C2~C20炔基”时,所述的“C2~C20炔基”为乙炔基;
和/或,当所述的R12为“所述的取代的C1~C20烷基”或“所述的取代的C3~C20环烷基”中的取代基为“被一个或多个Rt取代或未取代C6~C20的芳基”时,所述的“C6~C20的芳基”为苯基或萘基;
和/或,当所述的R12为“所述的取代的C1~C20烷基”或“所述的取代的C3~C20环烷基”中的取代基为“被一个或多个Ro取代或未取代的“含有1~3个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的5~14元杂芳基””时,所述的“含有1~3个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的5~14元杂芳基”为
和/或,当所述的R12为“所述的取代的C1~C20烷基”或“所述的取代的C3~C20环烷基”中的取代基为“取代或未取代的C2~C20烯基”时,所述“取代的C2~C20烯基”的取代基为“C6~C20的芳基”中的“C6~C20的芳基”为苯基;
和/或,当所述的R12为“所述的取代的C1~C20烷基”或“所述的取代的C3~C20环烷基”中的取代基为“取代或未取代的C2~C20炔基”时,所述“取代的C2~C20炔基”的取代基为“C6~C20的芳基”中的“C6~C20的芳基”为苯基;
和/或,当所述的Rc为C1~C20烷基时,所述的C1~C20烷基为甲基或乙基;
和/或,当所述的Rc为羟基保护基;所述的“羟基保护基”为苄基或对甲苯磺酰基;
和/或,当所述的Rs为C1~C20烷基时,所述的C1~C20烷基为甲基或乙基;
和/或,当所述的Rs为C1~C20烷氧基时,所述的C1~C20烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基;;
和/或,当所述的Rt为C1~C20烷基时,所述的C1~C20烷基为甲基或乙基、丙基或丁基;
和/或,当所述的Rt为C1~C20烷氧基时,所述的C1~C20烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基;
和/或,所述的Rd为C1~C20烷基中的“C1~C20烷基”为甲基或乙基;
和/或,当所述Ro为C1~C20烷基时,所述的“C1~C20烷基”为甲基或乙基;
和/或,当所述Ro为C1~C20烷氧基,所述的C1~C20烷氧基为甲氧基或乙氧基;
和/或,所述的R18为“取代或未取代的C6~C20的芳基“中的“C6~C20的芳基”为苯基或萘基;
和/或,所述的R18为“取代或未取代的“含有1~5个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的5~14元的杂芳基””中的“含有1~5个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的5~14元的杂芳基”为吡啶、喹啉基或异喹啉基;
和/或,当所述的R18为“所述的取代的C6~C20的芳基”或“所述的取代的含有1~5个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的5~14元杂芳基”中取代基为卤素时,所述的卤素为氟、氯、溴或碘;
和/或,当所述的R18为“所述的取代的C6~C20的芳基”或“所述的取代的含有1~5个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的5~14元杂芳基”中取代基为“C1~C20烷基”时,所述的“C1~C20烷基”为甲基、乙基、正丙基或异丙基;
和/或,当所述的R18为“所述的取代的C6~C20的芳基”或“所述的取代的含有1~5个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的5~14元杂芳基”中的取代基为“C1~C20烷氧基”时,所述的“C1~C20烷氧基”为甲氧基或乙氧基;
和/或,当所述的R18为“所述的取代的C6~C20的芳基”或“所述的取代的含有1~5个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的5~14元杂芳基”中取代基为“C6~C20的芳基”时,所述的“C6~C20的芳基”为苯基;
和/或,当所述的R18为“所述的取代的C6~C20的芳基”或“所述的取代的含有1~5个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的5~14元杂芳基”中取代基为“C2~C20烯基”时,所述的“C2~C20烯基”为烯丙基;
和/或,所述的Re为C1~C20烷基中的“C1~C20烷基”为甲基或乙基;
和/或,所述的Rf为C1~C20烷基中的“C1~C20烷基”为甲基或乙基。
10.如权利要求9所述的应用,其特征在于,当所述的R14为取代或未取代的C1~C20烷基、所述的“C1~C20烷基”为“C1~C6烷基”时,所述“C1~C6烷基”为甲基或乙基;
和/或,当所述的R11为“取代或未取代的C1~C20烷基”中的“C1~C20烷基”为“C1~C6烷基”时,所述的“C1~C6烷基”为甲基或乙基;
和/或,当所述的R11为“取代或未取代的C6~C20的芳基”中的“C6~C20的芳基”为苯基或萘基时;所述的萘基为
和/或,当所述的R18为“取代或未取代的“含有1~5个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的5~14元的杂芳基””中的“含有1~5个杂原子、杂原子为N、O和S中的一种或多种的5~14元的杂芳基”为吡啶时,所述的吡啶基为
11.如权利要求9所述的应用,其特征在于,
所述的方法一中,所述的化合物4为如下所示的化合物4’或化合物4”
其中,R8为单取代或多取代,当R8为多取代时,取代基相同或不同,R8选自氢、卤素、C1~C20烷基、和C1~C20烷氧基;Ra5为C1~C20烷基、或C3~C20环烷基;u为1、2或3;
R9为单取代或多取代,当R9为多取代时,取代基相同或不同,R9选自氢、卤素、C1~C20烷基、和C1~C20烷氧基;
R10为取代或未取代的C6~C20的芳基;所述的R10为“取代的C6~C20的芳基”中的取代基为下述基团中的一种或多种,所述的基团的个数为一个或多个:卤素、C1~C20烷基、和C1~C20烷氧基;
X为O或Ra6为Ra6为Rv为C1~C20烷基。
12.如权利要求11所述的应用,其特征在于,
当所述的R8为卤素时,所述的卤素为氟、氯、溴或碘;
和/或,当所述的R8为C1~C20烷基时,所述的C1~C20烷基为甲基或乙基,
和/或,当所述的R8为C1~C20烷氧基时,所述的C1~C20烷氧基为甲氧基或乙氧基;
和/或,当所述的Ra5为C1~C20烷基时,所述的“C1~C20烷基”为甲基、乙基、正丙基或异丙基;
和/或,当所述的Ra5为C3~C20环烷基时,所述的C3~C20环烷基为
和/或,当所述的R9为卤素时,所述的卤素为氟、氯、溴或碘;
和/或,当所述的R9为C1~C20烷基时,所述的为C1~C20烷基为甲基或乙基;
和/或,当所述的R9为C1~C20烷氧基时,所述的C1~C20烷氧基为甲氧基或乙氧基;
和/或,所述的R10为“取代或未取代的C6~C20的芳基”中的“C6~C20的芳基”为苯基或萘基;
和/或,所述的R10为“取代的C6~C20的芳基”中的取代基为卤素时,所述的卤素为氟、氯、溴或碘;
和/或,所述的R10为“取代的C6~C20的芳基”中的取代基为C1~C20烷基时,所述的“C1~C20烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基;
和/或,所述的R10为“取代的C6~C20的芳基”中的取代基为“C1~C20烷氧基”时,所述的“C1~C20烷氧基”为甲氧基或乙氧基;
和/或,所述的Rv为C1~C20烷基中的“C1~C20烷基”为甲基、乙基或叔丁基。
13.如权利要求8所述的应用,其特征在于,
所述的方法一中,所述的化合物5为
和/或,所述的方法二中,所述的化合物9为以下任一化合物:
和/或,所述的方法三中,所述的化合物11为以下任一化合物:
和/或,所述的方法四中,所述的化合物13为以下任一化合物:
14.如权利要求8~13任一项所述的应用,其特征在于,
在所述的方法一中,所述的反应在有保护气体的保护下进行,或者没有保护气体的保护下进行;
和/或,在所述的方法一中,所述的有机溶剂为极性溶剂;所述的极性溶剂优选为酰胺类溶剂;
和/或,在所述的方法一中,所述的有机溶剂与所述的化合物4的体积摩尔比为1~10L/mol;
和/或,在所述的方法一中,所述的式I化合物与所述的化合物4的摩尔比为1~1.5,
和/或,在所述的方法一中,所述的碱为无机碱;所述的无机碱优选碳酸锂、氢氧化钾、碳酸钾和氢氧化锂中的一种或多种;
和/或,在所述的方法一中,所述的碱与所述的化合物4的摩尔比为1~5;
和/或,在所述的方法一中,所述的反应的温度为0~40℃;
和/或,在所述的方法二中,所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂;
和/或,在所述的方法二中,所述的有机溶剂与所述的化合物8的体积摩尔比为1~10L/mol;
和/或,在所述的方法二中,所述的化合物8与所述的式I化合物的摩尔比为1:1~1:1.5;
和/或,在所述的方法二中,所述的反应的温度为0~40℃;
和/或,在所述的方法三中,所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂、芳香烃类有机溶剂和醚类有机溶剂中的一种或多种;
和/或,在所述的方法三中,所述的有机溶剂与所述的式I化合物的体积摩尔比为1~10L/mol;
和/或,在所述的方法三中,所述的化合物10与所述的式I化合物的摩尔比为0.8:1~5:1;
和/或,在所述的方法三中,所述的酸为路易斯酸或质子酸;
和/或,在所述的方法三中,当所述的酸为质子酸时,所述的酸与所述的式I化合物的摩尔比为0.01~0.20;当所述的酸为路易斯酸时,所述的酸与所述的式I化合物的摩尔比为0.5~1.5;
和/或,在所述的方法三中,所述的反应的温度为0~40℃;
和/或,在所述的方法四中,所述的有机溶剂为腈类溶剂;
和/或,在所述的方法四中,所述的有机溶剂与所述的化合物12的体积摩尔比为1~10L/mol;
和/或,在所述的方法四中,所述的式I化合物与所述的化合物12的摩尔比为1~1.5;
和/或,在所述的方法四中,所述的碱为无机碱;
和/或,在所述的方法四中,所述的碱与所述的化合物12的摩尔比为1.0~4.0;
和/或,在所述的方法四中,所述的反应的温度为0~40℃。
15.如权利要求14所述的应用,其特征在于,
在所述的方法一中,当在有保护气体的条件下进行时,所述的保护气体为氮气、氦气、氖气、氩气、氪气、氙气和氡气中的一种或多种;
和/或,在所述的方法一中,当所述的有机溶剂为极性溶剂时;所述的极性溶剂为酰胺类溶剂;
和/或,在所述的方法一中,所述的有机溶剂与所述的化合物4的体积摩尔比为5.0L/mol;
和/或,在所述的方法一中,所述的式I化合物与所述的化合物4的摩尔比为1.3;
和/或,在所述的方法一中,所述的碱与所述的化合物4的摩尔比为2;
和/或,在所述的方法一中,所述的反应的温度为10~35℃;
和/或,在所述的方法二中,当所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂时,所述的卤代烃类溶剂为氯代烃类溶剂;
和/或,在所述的方法二中,所述的有机溶剂与所述的化合物8的体积摩尔比为5.0L/mol;
和/或,在所述的方法二中,所述的化合物8与所述的式I化合物的摩尔比为1:1.2;
和/或,在所述的方法二中,所述的反应的温度为10~35℃;
和/或,在所述的方法三中,当所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂时,所述的卤代烃类溶剂为氯代烃类溶剂;
和/或,在所述的方法三中,当所述的有机溶剂为芳香烃类有机溶剂时,所述的芳香烃类有机溶剂为甲苯;
和/或,在所述的方法三中,当所述的有机溶剂为醚类有机溶剂时,所述的醚类溶剂为四氢呋喃;
和/或,在所述的方法三中,所述的有机溶剂与所述的式I化合物的体积摩尔比为5.0L/mol;
和/或,在所述的方法三中,所述的化合物10与所述的式I化合物的摩尔比为1:1~3:1;
和/或,在所述的方法三中,当所述的酸为路易斯酸时,所述的路易斯酸为四氟硼酸锂、四氟硼酸锌和Me3O+BF4 -中的一种或多种;
和/或,在所述的方法三中,当所述的酸为质子酸时,所述的质子酸为四氟硼酸和/或氯化氢;
和/或,在所述的方法三中,当所述的酸为质子酸时,所述的酸与所述的式I化合物的摩尔比为0.02~0.10;
和/或,在所述的方法三中,当所述的酸为路易斯酸时,所述的酸与所述的式I化合物的摩尔比为1.2;
和/或,在所述的方法三中,所述的反应的温度为10~30℃;
和/或,在所述的方法四中,当所述的有机溶剂为腈类溶剂时,所述的腈类溶剂为乙腈;
和/或,在所述的方法四中,所述的有机溶剂与所述的化合物12的体积摩尔比为5.0L/mol;
和/或,在所述的方法四中,所述的式I化合物与所述的化合物12的摩尔比为1.2;
和/或,在所述的方法四中,当所述的碱为无机碱时,所述的无机碱为碳酸铯;
和/或,在所述的方法四中,所述的碱与所述的化合物12的摩尔比为2.0;
和/或,在所述的方法四中,所述的反应的温度为10~30℃。
16.如权利要求15所述的应用,其特征在于,
在所述的方法一中,当所述的有机溶剂为极性溶剂、所述的极性溶剂为酰胺类溶剂时,所述的酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺;
和/或,在所述的方法二中,当所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂、所述的卤代烃类溶剂为氯代烃类溶剂时,所述的氯代烃类溶剂为二氯甲烷;
和/或,在所述的方法三中,当所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂、所述的卤代烃类溶剂为氯代烃类溶剂时,所述的氯代烃类溶剂为二氯甲烷;
和/或,在所述的方法三中,所述的化合物10与所述的式I化合物的摩尔比为1.5:1~3:1。
17.如权利要求16所述的应用,其特征在于,在所述的方法三中,所述的化合物10与所述的式I化合物的摩尔比为2:1~3:1。
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