CN103417662A - 兽用注射用黄连粉针及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明在于提供了兽用注射用黄连粉针及其制备方法，其中有效成分盐酸小檗碱的含量高，药效好；且为缓释制剂，可在较长时间内维持动物体内平稳的血药的浓度，提高药效的同时减少了用药次数，减少了动物的应激反应对药效的影响。

Description

兽用注射用黄连粉针及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种兽药黄连，特别涉及一种兽用注射用黄连粉针及其制备方法，属中药制剂领域。

背景技术

随着畜牧业发展和产业结构的不断调整，我国养禽业正朝着集约化、规模化的方向发展，与此同时，禽类疾病发生的种类、范围、病因等也有较大变化，特别是当前流行病的特点是非典型病毒病增加，各种病毒与细菌、细菌与细菌混合感染与继发感染发生的疾病、慢性病和外来病越来越多，给养禽业造成巨大的损失。在此情况下，除预防接种疫苗外，化学制剂、抗菌素等预防药物的大量添加甚至滥用造成病原耐药性产生并呈增加趋势，其结果是药物残留严重超标，最终危害人类自身健康。因此兽药中药也越来越受到人们的关注。

黄连粉针剂是由中药黄连提取精制而成的注射剂。黄连为清热燥湿要药，味苦性寒，入心、肝、胃、大肠经；功能清热燥湿，泻火解毒；主治湿热泻痢、心火亢盛、火毒疮痈、目赤肿痛等。现代药理研究表明，黄连对痢疾杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎双球菌、流感病毒、钩端螺旋体、阿米巴原虫及皮肤真菌均有抑制作用；能增强白细胞的吞噬能力，并有利胆、扩张末梢血管、降压以及和缓的解热作用。可用于治疗鸡大肠杆菌病。

兽用黄连粉针制剂中的黄连提取方法多为采用乙醇回流提取，再在酸性条件下用氯化钠进行盐析提纯，这种方法提取得到的黄连粉针中有效成分盐酸小檗碱的含量普遍不高，会在一定程度上影响药物的治疗效果。

一般制剂常需一日数次给药，以维持体内有效的血药浓度。若制成缓释制剂，能在较长的时间内维持一定的血药浓度，可以一日一次或数日一次给药，从而减少了给药次数，并减少了动物的应激反应，提高了药物疗效，同时给药次数的减少也可降低用药成本，因此缓释型兽药将是以后研究的一个中药方向。

发明内容

本发明在于提供兽用注射用黄连粉针及其制备方法，其中有效成分盐酸小檗碱的含量高，药效好；且为缓释制剂，可在较长时间内维持动物体内平稳的血药的浓度，提高药效的同时减少了用药次数，减少了动物的应激反应对药效的影响。

本发明是通过如下技术方案实现的：

兽用注射用黄连粉针及其制备方法，是由下列重量份的原辅料组成的：

黄连6000份，缓释辅料30-150份；

所述的缓释辅料是由枸橼酸钠、葡萄糖和羧甲基淀粉钠组成的，其中各组分的质量比为枸橼酸钠：葡萄糖：羧甲基淀粉钠=1：（6-9）：（1-3）；

本发明的制备工艺如下：

将黄连粉碎成粗粉，加入8倍质量的复配溶剂回流提取二次，每次 1小时，滤过，合并滤液，回收复配溶剂，滤液制成清膏。清膏再加热水溶解，滤过，滤液调pH至1.0～2.0，加复合盐析剂，复合盐析剂的添加量为滤液重量的10％，摇匀，静置24小时，滤过，沉淀水洗至pH为 5，加热水溶解，加入0.1％活性炭，加热微沸20分钟，冷却，滤过，滤液喷雾干燥，收粉，加入缓释辅料，分装，即得；

所述的复配溶剂中各组分的体积比为乙酸乙酯：异丙醇：甲醇=（3-9）：（1-2）：1；

所述的复合盐析剂中各组分的质量比为氯化钠：氯化镁=（3-5）：1；

枸橼酸钠、葡萄糖和羧甲基淀粉钠按照本发明的技术方案进行配比后，可形成药物分子的生物溶蚀性骨架，药物经注射进入动物体内后，可减少药物的扩速度从而达到缓释目的，可在较长时间内维持动物体内平稳的血药的浓度，提高药效的同时减少了用药次数，减少了动物的应激反应对药效的影响。小檗碱在由乙酸乙酯、异丙醇和甲醇组成的复配溶剂中溶解度有所提高，使得使用复配溶剂提取小檗碱的得率也稍有提高；氯化钠和氯化镁经配比后可显著降低盐酸小檗碱的溶解度，提高其盐析效果，使同时复合盐析剂的使用比单独采用氯化钠的提纯效果好，盐酸小檗碱的得率和纯度都有所提高，从而提高了本发明制得的兽用黄连粉针中的主要有效成分盐酸小檗碱的含量。

本发明制得的兽用黄连粉针，与普通常规方法制得的兽用黄连粉针相比，注射次数减少，动物的应激反应减少，有效成分盐酸小檗碱的含量较高，药效较好。

 

具体实施方式：

实施例1：兽用注射用黄连粉针及其制备方法，是由下列重量份的原辅料组成的：

黄连6000份，缓释辅料30份；

所述的缓释辅料是由枸橼酸钠、葡萄糖和羧甲基淀粉钠组成的，其中各组分的质量比为枸橼酸钠：葡萄糖：羧甲基淀粉钠=1：6：1；

本发明的制备工艺如下：

将黄连粉碎成粗粉，加入8倍质量的复配溶剂回流提取二次，每次 1小时，滤过，合并滤液，回收复配溶剂，滤液制成清膏。清膏再加热水溶解，滤过，滤液调pH至1.0，加复合盐析剂，复合盐析剂的添加量为滤液重量的10％，摇匀，静置24小时，滤过，沉淀水洗至pH为 5，加热水溶解，加入0.1％活性炭，加热微沸20分钟，冷却，滤过，滤液喷雾干燥，收粉，加入缓释辅料，分装，即得；

所述的复配溶剂中各组分的体积比为乙酸乙酯：异丙醇：甲醇=3：1：1；

所述的复合盐析剂中各组分的质量比为氯化钠：氯化镁=3：1。

实施例2：兽用注射用黄连粉针及其制备方法，是由下列重量份的原辅料组成的：

黄连6000份，缓释辅料150份；

所述的缓释辅料是由枸橼酸钠、葡萄糖和羧甲基淀粉钠组成的，其中各组分的质量比为枸橼酸钠：葡萄糖：羧甲基淀粉钠=1：9：3；

本发明的制备工艺如下：

将黄连粉碎成粗粉，加入8倍质量的复配溶剂回流提取二次，每次 1小时，滤过，合并滤液，回收复配溶剂，滤液制成清膏。清膏再加热水溶解，滤过，滤液调pH至2.0，加复合盐析剂，复合盐析剂的添加量为滤液重量的10％，摇匀，静置24小时，滤过，沉淀水洗至pH为 5，加热水溶解，加入0.1％活性炭，加热微沸20分钟，冷却，滤过，滤液喷雾干燥，收粉，加入缓释辅料，分装，即得；

所述的复配溶剂中各组分的体积比为乙酸乙酯：异丙醇：甲醇=9：2：1；

所述的复合盐析剂中各组分的质量比为氯化钠：氯化镁=5：1。

实施例3：兽用注射用黄连粉针及其制备方法，是由下列重量份的原辅料组成的：

黄连6000份，缓释辅料90份；

所述的缓释辅料是由枸橼酸钠、葡萄糖和羧甲基淀粉钠组成的，其中各组分的质量比为枸橼酸钠：葡萄糖：羧甲基淀粉钠=1：7：2；

本发明的制备工艺如下：

将黄连粉碎成粗粉，加入8倍质量的复配溶剂回流提取二次，每次 1小时，滤过，合并滤液，回收复配溶剂，滤液制成清膏。清膏再加热水溶解，滤过，滤液调pH至1.5，加复合盐析剂，复合盐析剂的添加量为滤液重量的10％，摇匀，静置24小时，滤过，沉淀水洗至pH为 5，加热水溶解，加入0.1％活性炭，加热微沸20分钟，冷却，滤过，滤液喷雾干燥，收粉，加入缓释辅料，分装，即得；

所述的复配溶剂中各组分的体积比为乙酸乙酯：异丙醇：甲醇=6：1.5：1；

所述的复合盐析剂中各组分的质量比为氯化钠：氯化镁=4：1

实施例4：兽用注射用黄连粉针及其制备方法，是由下列重量份的原辅料组成的：

黄连6000份，缓释辅料20份；

所述的缓释辅料是由枸橼酸钠、葡萄糖和羧甲基淀粉钠组成的，其中各组分的质量比为枸橼酸钠：葡萄糖：羧甲基淀粉钠=1：5：4；

本发明的制备工艺如下：

将黄连粉碎成粗粉，加入8倍质量的复配溶剂回流提取二次，每次 1小时，滤过，合并滤液，回收复配溶剂，滤液制成清膏。清膏再加热水溶解，滤过，滤液调pH至0.8，加复合盐析剂，复合盐析剂的添加量为滤液重量的10％，摇匀，静置24小时，滤过，沉淀水洗至pH为 5，加热水溶解，加入0.1％活性炭，加热微沸20分钟，冷却，滤过，滤液喷雾干燥，收粉，加入缓释辅料，分装，即得；

所述的复配溶剂中各组分的体积比为乙酸乙酯：异丙醇：甲醇=2： 3：0.5；

所述的复合盐析剂中各组分的质量比为氯化钠：氯化镁=6：1。

实施例5：兽用注射用黄连粉针及其制备方法，是由下列重量份的原料组成的：

黄连6000份；

本发明的制备工艺如下：

将配方量的黄连粉碎成粗粉，加入8倍质量的复配溶剂回流提取二次，每次 1小时，滤过，合并滤液，回收复配溶剂，滤液制成清膏。清膏再加热水溶解，滤过，滤液调pH至1.5，加复合盐析剂，复合盐析剂的添加量为滤液重量的10％，摇匀，静置24小时，滤过，沉淀水洗至pH为 5，加热水溶解，加入0.1％活性炭，加热微沸20分钟，冷却，滤过，滤液喷雾干燥，收粉，分装，即得；

所述的复配溶剂和复合盐析剂同实施例3。

实施例6：兽用注射用黄连粉针及其制备方法，其制备工艺如下：

将黄连粉碎成粗粉，加入8倍质量的乙醇回流提取二次，每次 1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，滤液制成清膏。清膏再加热水溶解，滤过，滤液调pH至1.5，加入氯化钠，氯化钠的添加量为滤液重量的10％，摇匀，静置24小时，滤过，沉淀水洗至pH为 5，加热水溶解，加入0.1％活性炭，加热微沸20分钟，冷却，滤过，滤液喷雾干燥，收粉，加入缓释辅料，分装，即得；

本发明中原辅料的配比及缓释辅料的组成同实施例3。

试验例1：盐酸小檗碱含量照高效液相色谱法（《中国兽药典》2010年版附录35页）测定。

 色谱条件与系统适应性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙睛-0．4％磷酸（28：72）为流动相；检测波长345 nm。理论板数按盐酸小檗碱峰计算应不低于3000。

  对照品溶液的制备：精密称取盐酸小檗碱对照品适量，置棕色量瓶中，加甲醇制成每1ml含40μg的溶液，即得（10℃以下保存）。

 供试品溶液的制备：分别取实施例1-6制得的兽用注射用黄连粉针30 mg，精密称定，置50 ml量瓶中，加甲醇使溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取 lml，置 10 ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得。

 测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5～10μl，注入液相色谱仪，测定，即得各实施例制得的兽用注射用黄连粉针中盐酸小檗碱的含量，结果见表1。

 本品每支含盐酸小檗碱（C₂₀H₁₇NO₄·HCI）不得少于120.0mg。

表1   盐酸小檗碱碱含量情况

实施例1-3和实施例5对应的试验组采用的本发明技术方案中的制备工艺，其制得的黄连粉针中盐酸小檗碱的含量均高于实施例4（制备工艺的各项技术参数均在本发明技术方案的范围外）和实施例6（为采用本发明的制备工艺），其中以实施例3和实施例6对应的试验组效果最佳，说明本发明的制备工艺对黄连粉针中盐酸小檗碱含量的提高具有显著的作用。

试验例2：1日龄健康罗曼蛋公鸡，购自南京汤泉农垦种鸡场。饲养至25日龄时，取350羽随机均分为7组，每组50羽。每羽口服和腹腔注射大肠杆菌液0.5ml（10⁷CFU/ml），第 2天鸡群出现明显症状时开始给药，其中6组分别给予实施例1-6制得的黄连粉针，给药方法为每羽胸肌注射黄连解毒粉针0.01g（用0.5ml生理盐水稀释），实施例1-4和实施例6对应的试验组每天给药1次，连续3天；实施例5对应的试验组每天给药2次，连续3天；剩余1组为对照组，每羽注射生理盐水0.5mL，每天1次，连续3天。各组饲养条件环境相同，每天观察各组鸡群的死亡、下痢和精神状况，连续观察14天，统计结果，见表2。

    按如下标准综合判定疗效：

    痊愈：鸡只精神活泼，下痢停止，饮食完全正常。

    显效：鸡只存活，但精神、下痢及饮食等未完全恢复正常。

    无效：鸡只死亡，剖检呈现典型的大肠杆菌病病变。

    有效率=（痊愈数十显效数）÷样本数× 100%

表2   治疗效果情况表

我们认为影响疗效的有配方和工艺两个方面的因素，即添加缓释辅料可维持药物的长效作用，提高疗效；同时采用本发明技术方案中的工艺可提高药物有效成分的含量，这对提高药效也是有一定的作用的。故实施例1-3对应试验组，每天仅需给药1次，其治疗效果优于其他的试验组和对照组（其中实施例1对应的试验组效果最佳）；实施例6采用了本发明所述的缓释辅料，但未采用本发明的生产工艺，每天给药1次也取得较好的疗效，仅次于实施例1-3对应的试验组；实施例5没有添加本发明所述的缓释辅料，但采用了本发明中的生产工艺，每天给药2次，但其疗效还是不如实施例1-3和实施例6对应的试验组。

Claims (8)

1.兽用注射用黄连粉针及其制备方法，其特征在于：是由黄连和缓释辅料组成的。

2.兽用注射用黄连粉针及其制备方法，其特征在于：包括下述重量份的原辅料：

黄连6000份，缓释辅料30-150份。

3.如权利要求2所述的兽用注射用黄连粉针及其制备方法，其特征在于：包括下述重量份的原辅料：黄连6000份，缓释辅料90份。

4.如权利要求2或3所述的兽用注射用黄连粉针及其制备方法，其特征在于：缓释辅料是由枸橼酸钠、葡萄糖和羧甲基淀粉钠组成的，其中各组分的质量比为枸橼酸钠：葡萄糖：羧甲基淀粉钠=1：（6-9）：（1-3）。

5.如权利要求4所述的兽用注射用黄连粉针及其制备方法，其特征在于：缓释辅料是由枸橼酸钠、葡萄糖和羧甲基淀粉钠组成的，其中各组分的质量比为枸橼酸钠：葡萄糖：羧甲基淀粉钠=1：7：2。

6.如权利要求1或2或3所述的兽用注射用黄连粉针及其制备方法，其特征在于：制备方法是将黄连粉碎成粗粉，加入8倍质量的复配溶剂回流提取二次，每次 1小时，滤过，合并滤液，回收复配溶剂，滤液制成清膏；清膏再加热水溶解，滤过，滤液调pH至1.0～2.0，加复合盐析剂，复合盐析剂的添加量为滤液重量的10％，摇匀，静置24小时，滤过，沉淀水洗至pH为 5，加热水溶解，加入0.1％活性炭，加热微沸20分钟，冷却，滤过，滤液喷雾干燥，收粉，加入缓释辅料，分装，即得。

7.如权利要求6所述的兽用注射用黄连粉针及其制备方法，其特征在于：所述的复配溶剂中各组分的体积比为乙酸乙酯：异丙醇：甲醇=（3-9）：（1-2）：1；复合盐析剂中各组分的质量比为氯化钠：氯化镁=（3-5）：1。

8.如权利要求7所述的兽用注射用黄连粉针及其制备方法，其特征在于：所述的复配溶剂中各组分的体积比为乙酸乙酯：异丙醇：甲醇=6：1.5：1；复合盐析剂中各组分的质量比为氯化钠：氯化镁=4：1。