CN103083421A

CN103083421A - 抗焦虑并促进睡眠的药物组合物

Info

Publication number: CN103083421A
Application number: CN2013100377658A
Authority: CN
Inventors: 叶小利; 李学刚
Original assignee: Southwest University
Current assignee: Chongqing jade special biological technology Co. Ltd.
Priority date: 2013-01-31
Filing date: 2013-01-31
Publication date: 2013-05-08
Anticipated expiration: 2033-01-31
Also published as: CN103083421B

Abstract

本发明公开了一种抗焦虑并促进睡眠的药物组合物，按重量份计由以下的原料制成：黄连40~98份、肉桂1~50份和氯化钠0.1~30份；其制备方法是将肉桂粉碎成10~5000目的粉末，备用；将黄连用水、甲醇水溶液、乙醇水溶液、甲醇或乙醇提取，提取液回收溶剂并浓缩至密度为1.10~1.40g/mL，加入氯化钠，结晶12~72小时，60~100℃干燥，得黄连提取物-氯化钠复合体，再将该复合体与肉桂粉混匀，即得本发明的药物组合物；该组合物中黄连、肉桂和氯化钠协同增效，有效成分吸收快，起效快，生物利用度高，抗焦虑和促进睡眠效果明显；此外，该组合物体积小，利于制剂、携带和服用、患者依从性好；且制法简便、成本低。

Description

抗焦虑并促进睡眠的药物组合物

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种药物组合物。

背景技术

焦虑症是一种以持续性紧张、担心、恐惧或发作性惊恐为特征的情绪障碍，伴有植物神经系统症状和运动不安等行为特征，包括广泛性焦虑症（慢性焦虑症）和发作性惊恐状态（急性焦虑症）。焦虑症在中医中归属于情志病范畴，被认为是由于情志不舒、气机郁滞所引起。多思善虑容易伤脾，进而易引发血、痰、热、食等的郁结，因此，焦虑症往往伴发多种躯体症状。例如，患焦虑症的患者都有程度不同的睡眠障碍，又称焦虑性失眠，以入睡困难为最突出的临床症状，还有频繁觉醒、体虚多梦、梦中惊醒后出现恐惧感等症状。对于焦虑症，中医提倡治疗与调理相结合，疏肝、益肾、健脾，宁心安神，调理气血，平衡阴阳；同时，改善脑组织的营养状态，消除神经细胞因能量消耗而产生的功能紊乱，以达到降低大脑皮层的病态兴奋性、改善睡眠、调节机体功能的目的。现代医学对于焦虑症及其引起的焦虑性失眠尚无理想的治疗方法，长期以来多应用镇静、安眠药物如安定、丁螺环酮、氟西汀等，虽对症状有一定的改善作用，但仍存在着疗效反跳和药物毒副作用等问题，效果不佳。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种抗焦虑并促进睡眠的药物组合物，配方先进，组分之间具有协同增效作用，抗焦虑和促进睡眠效果明显，且制备方法简单。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

抗焦虑并促进睡眠的药物组合物，按重量份计由以下原料制成：黄连40~98份、肉桂1~50份和氯化钠0.1~30份；

其制备方法为：将肉桂粉碎成10~5000目的粉末，备用；将黄连用水、甲醇水溶液、乙醇水溶液、甲醇或乙醇提取，提取液回收溶剂并浓缩至密度为1.10~1.40 g/mL，加入氯化钠，结晶12~72小时，60~100℃干燥，得黄连提取物-氯化钠复合体，再将该复合体与肉桂粉混合均匀，即得抗焦虑并促进睡眠的药物组合物。

黄连为毛茛科植物黄连Coptis chinensis Franch、三角叶黄连Coptis deltoidea C.Y. Cheng et Hsiao或云连 Coptis teeta Wall.的干燥根茎，味苦，性寒，归心、脾、胃、肝、胆、大肠经，具有清热燥湿，泻火解毒的功效。肉桂为樟科植物肉桂Cinnamomum cassia Presl的干燥树皮，味辛、甘，性大热，归肾、脾、心、肝经，具有补火助阳，引火归元，散寒止痛，温通经脉的功效。本发明中，以黄连为君药，将其与肉桂合理配伍，再辅以适当比例的氯化钠，三者协同增效，抗焦虑和促进睡眠效果明显，不仅优于黄连、肉桂和氯化钠中任一种的单独作用，也优于黄连和肉桂的联合作用。

以黄连提取物代替黄连与肉桂和氯化钠混合制备抗焦虑和促进睡眠的药物组合物，不仅有利于黄连活性成分的吸收，起效速度快，生物利用度高，抗焦虑和促进睡眠的效果更好，而且，所得药物组合物的有效成分含量增加而体积显著减小，既利于后续制剂，又利于患者携带和服用，依从性好。

研究中还发现，将黄连提取液直接回收溶剂后得到的提取物为粘稠膏状物，一方面，干燥时容易结块，导致干燥时间延长，活性成分损失严重；另一方面，干燥后结块、发硬的黄连提取物必须经粉碎后才能与肉桂粉和氯化钠混匀。而将黄连提取液回收部分溶剂并浓缩至密度为1.10~1.40 g/mL，加入氯化钠并放置一定时间后，稠膏会转变成颗粒状结晶，不仅容易干燥，缩短干燥时间，避免活性成分的损失，而且干燥后变为蓬松的颗粒状固体，不需粉碎即可直接与肉桂粉混合制备抗焦虑并促进睡眠的药物组合物，缩短生产周期、降低生产成本。

所述抗焦虑并促进睡眠的药物组合物的优选配方如下：

优选配方1：按重量份计由黄连98份、肉桂1份和氯化钠0.1份制成。

优选配方2：按重量份计由黄连40份、肉桂50份和氯化钠10份制成。

优选配方3：按重量份计由黄连40份、肉桂30份和氯化钠30份制成。

优选配方4：按重量份计由黄连90份、肉桂9份和氯化钠0.2份制成。

其中，优选配方4为最佳配方。

所述抗焦虑并促进睡眠的药物组合物的优选制备方法如下：

优选制备方法1：将肉桂粉碎成10目的粉末，备用；以水为溶剂提取黄连，10~35℃条件下提取2次，每次溶剂加入量按黄连1g加入溶剂20ml计，每次提取24小时，合并提取液，回收溶剂并浓缩至密度为1.10 g/mL，加入氯化钠，结晶12小时，100℃干燥，得黄连提取物-氯化钠复合体，再将该复合体与肉桂粉混合均匀，即得抗焦虑并促进睡眠的药物组合物。

优选制备方法2：将肉桂粉碎成5000目的粉末，备用；以甲醇为溶剂提取黄连，回流提取5次，每次溶剂加入量按黄连1g加入溶剂1ml计，每次提取10小时，合并提取液，回收溶剂并浓缩至密度为1.40 g/mL，加入氯化钠，结晶72小时，60℃干燥，得黄连提取物-氯化钠复合体，再将该复合体与肉桂粉混合均匀，即得抗焦虑并促进睡眠的药物组合物。

优选制备方法3：将肉桂粉碎成500目的粉末，备用；以体积分数为70%的甲醇水溶液为溶剂提取黄连，回流提取4次，每次溶剂加入量按黄连1g加入溶剂5ml计，每次提取5小时，合并提取液，回收溶剂并浓缩至密度为1.20 g/mL，加入氯化钠，结晶24小时，80℃干燥，得黄连提取物-氯化钠复合体，再将该复合体与肉桂粉混合均匀，即得抗焦虑并促进睡眠的药物组合物。

优选制备方法4：将肉桂粉碎成100目的粉末，备用；以体积分数为30%的甲醇水溶液为溶剂提取黄连，50℃提取3次，每次溶剂加入量按黄连1g加入溶剂10ml计，每次提取0.1小时，合并提取液，回收溶剂并浓缩至密度为1.30 g/mL，加入氯化钠，结晶48小时，90℃干燥，得黄连提取物-氯化钠复合体，再将该复合体与肉桂粉混合均匀，即得抗焦虑并促进睡眠的药物组合物。

优选制备方法5：将肉桂粉碎成200目的粉末，备用；以体积分数为70%的乙醇水溶液为溶剂提取黄连，回流提取3次，每次溶剂加入量按黄连1g加入溶剂6ml计，每次提取1小时，合并提取液，回收溶剂并浓缩至密度为1.30 g/mL，加入氯化钠，结晶36小时，70℃干燥，得黄连提取物-氯化钠复合体，再将该复合体与肉桂粉混合均匀，即得抗焦虑并促进睡眠的药物组合物。

其中，优选制备方法5为最佳制备方法。

采用上述优选配方4和优选制备方法5制得的药物组合物，其抗焦虑和促进睡眠的效果最好。

本发明的抗焦虑并促进睡眠的药物组合物可进一步按照药物制剂的常规方法制成适用于临床使用的各种剂型，包括但不限于散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂（素丸或包衣丸）等。

本发明的有益效果在于：本发明提供了一种抗焦虑并促进睡眠的药物组合物，配方先进，黄连、肉桂和氯化钠三者之间具有协同增效作用，抗焦虑和促进睡眠效果明显，优于黄连、肉桂和氯化钠中任一种的单独作用，也优于黄连与肉桂的联合作用。同时，以黄连提取物替代黄连与肉桂和氯化钠混合制备抗焦虑和促进睡眠的药物组合物，不仅有利于黄连活性成分的吸收，起效速度快，生物利用度高，抗焦虑和促进睡眠的效果更好，而且所得药物组合物的有效成分含量增加而体积显著减小，更利于后续制剂，患者携带和服用也更方便。此外，在黄连提取液的浓缩液中加入氯化钠，放置一段时间结晶后再干燥，不仅干燥时间显著缩短，确保干燥过程中活性成分无损失，而且干燥后可不经粉碎直接与肉桂粉混合制备药物组合物，从而简化了生产工艺，缩短了生产周期，提高了活性成分的含量，降低了生产成本。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。

实施例1、抗焦虑并促进睡眠的药物组合物的制备

配方如下：

配方1：黄连98g、肉桂1g、氯化钠0.1g。

配方2：黄连40g、肉桂50g、氯化钠10g。

配方3：黄连40g、肉桂30g、氯化钠30g。

配方4：黄连90g、肉桂9g、氯化钠0.2g。

制备方法如下：

制备方法1：按配方称取黄连、肉桂和氯化钠；将配方量的肉桂粉碎成10目的粉末，备用；将配方量的黄连用水于室温下提取2次，每次加水量按1g黄连加入20ml水计，每次提取24小时，合并2次提取液，回收溶剂并浓缩至密度为1.10 g/mL，加入氯化钠，结晶12小时，100℃干燥，得黄连提取物-氯化钠复合体，再将该复合体与肉桂粉混合均匀，即得抗焦虑并促进睡眠的药物组合物。

制备方法2：按配方称取黄连、肉桂和氯化钠；将配方量的肉桂粉碎成5000目的粉末，备用；将配方量的黄连用甲醇回流提取5次，每次甲醇用量按1g黄连加入1ml甲醇计，每次提取10小时，合并提取液，回收溶剂并浓缩至密度为1.40 g/mL，加入氯化钠，结晶72小时，60℃干燥，得黄连提取物-氯化钠复合体，再将该复合体与肉桂粉混合均匀，即得抗焦虑并促进睡眠的药物组合物。

制备方法3：按配方称取黄连、肉桂和氯化钠；将配方量的肉桂粉碎成500目的粉末，备用；将配方量的黄连用体积分数为70%的甲醇水溶液回流提取4次，每次甲醇水溶液的用量按1g黄连加入5ml甲醇水溶液计，每次提取5小时，合并提取液，回收溶剂并浓缩至密度为1.20 g/mL，加入氯化钠，结晶24小时，80℃干燥，得黄连提取物-氯化钠复合体，再将该复合体与肉桂粉混合均匀，即得抗焦虑并促进睡眠的药物组合物。

制备方法4：按配方称取黄连、肉桂和氯化钠；将配方量的肉桂粉碎成100目的粉末，备用；将配方量的黄连用体积分数为30%的甲醇水溶液于50℃提取3次，每次甲醇水溶液的用量按1g黄连加入10ml甲醇水溶液计，每次提取0.1小时，合并提取液，回收溶剂并浓缩至密度为1.30 g/mL，加入氯化钠，结晶48小时，90℃干燥，得黄连提取物-氯化钠复合体，再将该复合体与肉桂粉混合均匀，即得抗焦虑并促进睡眠的药物组合物。

制备方法5：按配方称取黄连、肉桂和氯化钠；将配方量的粉碎成200目的粉末，备用；将配方量的黄连用体积分数为70%的乙醇水溶液回流提取3次，每次乙醇水溶液的用量按1g黄连加入6ml乙醇水溶液计，每次提取1小时，合并提取液，回收溶剂并浓缩至密度为1.30 g/mL，加入氯化钠，结晶36小时，70℃干燥，得黄连提取物-氯化钠复合体，再将该复合体与肉桂粉混合均匀，即得抗焦虑并促进睡眠的药物组合物。

分别按上述配方1~4，采用制备方法1~5制得20种抗焦虑并促进睡眠的药物组合物。

实施例2、抗焦虑并促进睡眠的药物组合物的效果验证

1）取实施例1按配方1~4、制备方法1~5制得的20种抗焦虑并促进睡眠的药物组合物，分别加水制成500mL的药液（每mL含生药0.2g），作为实验药物1~20。

2）另按下述方法制备对照药物1~5：

对照药物1：取黄连100g，用体积分数为70%的乙醇水溶液600mL回流提取3次，每次提取1小时，回收溶剂，加水制成500mL的药液（每mL含生药0.2g）。

对照药物2：取肉桂100g，粉碎成200目的粉末，加水制成500mL的药液（每mL含生药0.2g）。

对照药物3：取氯化钠100g，加水制成500mL的药液（每mL含生药0.2g）。

对照药物4：取黄连90g和肉桂10g，分别粉碎成100目的粉末，混匀，加水制成500mL的药液（每mL含生药0.2g）。

对照药物5：取黄连90g、肉桂9g和氯化钠0.2g，分别粉碎成100目的粉末，混匀，加水制成500mL的药液（每mL含生药0.2g）。

3）选取洁净级小鼠260只，平衡喂养3天后，随机分为26组：20组作为实验组，分别灌喂实验药物1~20；5组作为对照组，分别灌喂对照药物1~5；1组作为阴性对照组，灌喂蒸馏水；各组小鼠每只每天按1mL/kg灌喂，连续灌喂5天。第5天给药后，取各组小鼠进行十字架迷宫试验，观察小鼠抗焦虑行为（10分钟），以开臂滞留时间表示，开臂滞留时间越长，抗焦虑效果越好；然后，按50mg/kg的剂量给小鼠皮下注射戊巴比妥钠，观察小鼠睡眠时间和入睡诱导期的长短，睡眠时间越长，入睡诱导期越短，抗失眠效果越好。

结果如表1所示。

表1 抗焦虑并促进睡眠的药物组合物的效果验证

由表1可知，①与灌喂对照药物1~4的小鼠比较，灌喂实验药物1~20的小鼠的开臂滞留时间较长，睡眠时间较长且入睡诱导期较短，说明实验药物1~20的抗焦虑及促进睡眠的效果优于对照药物1~4，进而说明配方1~4中黄连、肉桂和氯化钠三者之间具有协同增效作用，其抗焦虑及促进睡眠的效果优于黄连、肉桂和氯化钠中的任一种，也优于黄连与肉桂的组合物。②与灌喂对照药物5的小鼠比较，灌喂实验药物4、8、12、16、20的小鼠的开臂滞留时间较长，睡眠时间较长且入睡诱导期较短，说明实验药物4、8、12、16、20的抗焦虑及促进睡眠的效果优于对照药物5，进而说明以黄连提取物替代黄连与肉桂和氯化钠组合制得的药物组合物抗焦虑及促进睡眠的效果更好。③在相同配方但不同制备方法的实验药物之间进行比较，可见制备方法对本发明的药物组合物的抗焦虑及促进睡眠的效果有一定影响，其中制备方法5为更优选的制备方法。④在不同配方但相同制备方法的实验药物之间进行比较，可见不同配方的药物组合物的抗焦虑及促进睡眠的效果有一定差异，其中配方4为更优选的配方。

最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims

1.抗焦虑并促进睡眠的药物组合物，其特征在于，按重量份计由以下原料制成：黄连40~98份、肉桂1~50份和氯化钠0.1~30份；其制备方法为：将肉桂粉碎成10~5000目的粉末，备用；将黄连用水、甲醇水溶液、乙醇水溶液、甲醇或乙醇提取，提取液回收溶剂并浓缩至密度为1.10~1.40 g/mL，加入氯化钠，结晶12~72小时，60~100℃干燥，得黄连提取物-氯化钠复合体，再将该复合体与肉桂粉混合均匀，即得抗焦虑并促进睡眠的药物组合物。

2.根据权利要求1所述的抗焦虑并促进睡眠的药物组合物，其特征在于，按重量份计由以下原料制成：黄连98份、肉桂1份和氯化钠0.1份。

3.根据权利要求1所述的抗焦虑并促进睡眠的药物组合物，其特征在于，按重量份计由以下原料制成：黄连40份、肉桂50份和氯化钠10份。

4.根据权利要求1所述的抗焦虑并促进睡眠的药物组合物，其特征在于，按重量份计由以下原料制成：黄连40份、肉桂30份和氯化钠30份。

5.根据权利要求1所述的抗焦虑并促进睡眠的药物组合物，其特征在于，按重量份计由以下原料制成：黄连90份、肉桂9份和氯化钠0.2份。

6.根据权利要求1至5任一项所述的抗焦虑并促进睡眠的药物组合物，其特征在于，其制备方法为：将肉桂粉碎成10目的粉末，备用；以水为溶剂提取黄连，10~35℃条件下提取2次，每次溶剂加入量按黄连1g加入溶剂20ml计，每次提取24小时，合并提取液，回收溶剂并浓缩至密度为1.10 g/mL，加入氯化钠，结晶12小时，100℃干燥，得黄连提取物-氯化钠复合体，再将该复合体与肉桂粉混合均匀，即得抗焦虑并促进睡眠的药物组合物。

7.根据权利要求1至5任一项所述的抗焦虑并促进睡眠的药物组合物，其特征在于，其制备方法为：将肉桂粉碎成5000目的粉末，备用；以甲醇为溶剂提取黄连，回流提取5次，每次溶剂加入量按黄连1g加入溶剂1ml计，每次提取10小时，合并提取液，回收溶剂并浓缩至密度为1.40 g/mL，加入氯化钠，结晶72小时，60℃干燥，得黄连提取物-氯化钠复合体，再将该复合体与肉桂粉混合均匀，即得抗焦虑并促进睡眠的药物组合物。

8.根据权利要求1至5任一项所述的抗焦虑并促进睡眠的药物组合物，其特征在于，其制备方法为：将肉桂粉碎成500目的粉末，备用；以体积分数为70%的甲醇水溶液为溶剂提取黄连，回流提取4次，每次溶剂加入量按黄连1g加入溶剂5ml计，每次提取5小时，合并提取液，回收溶剂并浓缩至密度为1.20 g/mL，加入氯化钠，结晶24小时，80℃干燥，得黄连提取物-氯化钠复合体，再将该复合体与肉桂粉混合均匀，即得抗焦虑并促进睡眠的药物组合物。

9.根据权利要求1至5任一项所述的抗焦虑并促进睡眠的药物组合物，其特征在于，其制备方法为：将肉桂粉碎成100目的粉末，备用；以体积分数为30%的甲醇水溶液为溶剂提取黄连，50℃提取3次，每次溶剂加入量按黄连1g加入溶剂10ml计，每次提取0.1小时，合并提取液，回收溶剂并浓缩至密度为1.30 g/mL，加入氯化钠，结晶48小时，90℃干燥，得黄连提取物-氯化钠复合体，再将该复合体与肉桂粉混合均匀，即得抗焦虑并促进睡眠的药物组合物。

10.根据权利要求1至5任一项所述的抗焦虑并促进睡眠的药物组合物，其特征在于，其制备方法为：将肉桂粉碎成200目的粉末，备用；以体积分数为70%的乙醇水溶液为溶剂提取黄连，回流提取3次，每次溶剂加入量按黄连1g加入溶剂6ml计，每次提取1小时，合并提取液，回收溶剂并浓缩至密度为1.30 g/mL，加入氯化钠，结晶36小时，70℃干燥，得黄连提取物-氯化钠复合体，再将该复合体与肉桂粉混合均匀，即得抗焦虑并促进睡眠的药物组合物。