CN103408477B - 一种含砷配位化合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含砷配位化合物及其制备方法，以解决目前抗肿瘤用三氧化二砷类制剂毒性大的问题。含砷配位化合物的化学结构式为：As(SCH₂CHNH₂COOH)₃，制备时，将半胱氨酸在室温下溶于水，调PH值至4.5-5.5，然后加入三氧化二砷，半胱氨酸与三氧化二砷的质量比为19-21：1，混合均匀后静置30分钟，冷冻干燥制剂，即得。本发明方法损耗小，回收率大于95%，冻干粉剂方法便于制取不耐酸，碱，高温等的化合物。

Description

一种含砷配位化合物及其制备方法

技术领域

    本发明涉及一种含砷配位化合物及其制备方法。

背景技术

砷是一种原生质毒，对生物体具有毒性作用，对癌细胞也不例外。半胱氨酸是一种含巯基化合物，而砷对巯基有着特殊的亲和力。目前市场上已有的三氧化二砷制剂主要用于治疗急性早幼粒细胞白血病慢粒及慢粒加速期，多发性骨髓瘤，恶性淋巴瘤，肝癌，肺癌，胰腺癌，结肠癌，乳腺癌，宫颈癌等实体肿瘤。但是，这些三氧化二砷制剂同时也是医疗用毒性药品，对心脏、肝脏、肾脏、红细胞和血红蛋白损害严重，其毒副反应表现为：1、白细胞过多综合征：在As2O3缓解APL的过程中，部分患者出现外周血白细胞增多（为异常中幼粒细胞），此时可出现类似维甲酸综合征的表现，因白细胞过多引起DIC或加重DIC、纤溶亢进、脑血管栓塞引起脑出血、肺血管栓塞导致呼吸窘迫综合征、浸润症状加重，如出现视力下降、骨关节疼痛及尿酸肾病；2、体液潴留：患者治疗时出现体重增加、胸膜渗出、心包渗出及颜面浮肿等；3、消化系统：恶心、呕吐、厌食、腹痛、腹泻等为常见的不良反应，对症处理，停药后可消失，一部分患者可出现肝脏损害，包括转氨酶升高、黄疸，停药后肝功能可恢复正常。在巩固治疗的患者肝功能变化是温和的；4、泌尿系统：急性肾功能衰竭较少见，可出现肾功能变化，一般停药后可恢复；5、神经系统损害：在用药后10∽20天左右出现多发生性神经炎和多发性神经根炎症。患者四肢疼痛、麻木，感觉由过敏或异常发展到痛、温、触觉的迟钝、消失，甚至感觉性共济失调，同时，有肢体无力、远端肌肉萎缩，可有明显的自主神经障碍，砷中毒性周围神经炎与一般周围神经炎无区别，大约34%患者于用药的早期出现程度不等的一过性脑血管痉挛性头痛；6、心血管系统：可出现心悸、胸闷、心电图变化，包括窦性心动过速，ST段下移，T波倒置或低平，PR间期延长或完全性房室传导阻滞，但多为可逆的；QT间期延长及在此基础上的室性心律失常已有多次报道。

为了解决现有的三氧化二砷类制剂存在的上述缺陷，可以利用半胱氨酸所含的巯基与砷的特殊的亲和力，研制一种新的含砷制剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能够降低砷毒性的含砷配位化合物，用于解决目前抗肿瘤用三氧化二砷类制剂毒性大的问题。

本发明的另一目的是提供制备该含砷配位化合物的制备方法。

本发明含砷配位化合物的化学结构式为：

本发明含砷配位化合物由半胱氨酸作为配位体，提供巯基做配位键，砷离子为中心离子，以三个半胱氨酸与一个砷离子结合构成，能够有效降低砷毒性，减少砷对正常细胞、组织器官和生物体的损伤，且不影响砷对癌细胞的抑制凋亡作用。

本发明含砷配位化合物其配位体半胱氨酸也可为半胱氨酸钠盐和半胱氨酸钾盐。

本发明含砷配位化合物是通过以下方法制备所得：

将半胱氨酸在室温下溶于水，调PH值至4.5-5.5，然后加入三氧化二砷，半胱氨酸与三氧化二砷的质量比为19-21：1，混合均匀后静置30分钟，冷冻干燥制剂，即得白色结晶粉末含砷配位化合物。

进一步地，所述的PH值为5。

所述的半胱氨酸与三氧化二砷的质量比为20：1。

在室温情况下，将半胱氨酸水溶液的PH值调至5左右，然后加入三氧化二砷，因为三氧化二砷溶于酸，半胱氨酸与三氧化二砷的比例为20比1，在混合均匀后静置30分钟，即可开始冷冻干燥制剂，完成后即可获得白色结晶粉末，成品易溶于水。

上述化合物可用于制备治疗治疗早幼粒细胞白血病的药物。

本发明方法损耗小，回收率大于95%，冻干粉剂方法便于制取不耐酸，碱，高温等的化合物。

 具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步说明。

实施例1

将半胱氨酸在室温下溶于水，调PH值至4.5，然后加入三氧化二砷，半胱氨酸与三氧化二砷的质量比为21：1，混合均匀后静置30分钟，冷冻干燥制剂，即得白色结晶粉末含砷配位化合物，化学结构式为：

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实施例2

将半胱氨酸在室温下溶于水，调PH值至5，然后加入三氧化二砷，半胱氨酸与三氧化二砷的质量比为20：1，混合均匀后静置30分钟，冷冻干燥制剂，即得白色结晶粉末含砷配位化合物，化学结构式为：

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实施例3

将半胱氨酸在室温下溶于水，调PH值至5.5，然后加入三氧化二砷，半胱氨酸与三氧化二砷的质量比为19：1，混合均匀后静置30分钟，冷冻干燥制剂，即得白色结晶粉末含砷配位化合物，化学结构式为：

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实施例4  不同浓度的本发明含砷配位化合物对早幼粒白血病NB4细胞进行抑制试验。

    用0.9%医用生理盐水配置三种浓度的本发明含砷配位化合物溶液作为供试品，分别为A组2500ug/ml,B组浓度比例5000ug/ml,C组6250ug/ml。哈尔滨伊达药业生产的“亚砷酸注射液”稀释成含三氧化二砷浓度为500ug/ml的溶液作为对照药品。

将100ul,浓度为2×10⁴个/ml的早幼粒白血病NB4细胞接种于96孔板，然后分别加入10ul的A,B,C三组供试品和亚砷酸注射液对照药品（As₂O₃浓度为500ug/ml）。采用CCK-8检测细胞增殖活性，450nm波长处测定，并以对照组CCK-8值为1。获得各组试验数据如表1所示：

表1：对早幼粒白血病NB4细胞抑制试验结果

 

 试验进行48h即可发现本发明含砷配位化合物对早幼粒白血病NB4细胞生长具有明显抑制作用，治疗效果基本不受影响。

实施例5  不同浓度的本发明含砷配位化合物对正常大鼠心肌H9C2细胞进行抑制试验。

    用0.9%医用生理盐水配置三种浓度的本发明含砷配位化合物溶液作为供试品，分别为A组2500ug/ml,B组浓度比例5000ug/ml,C组6250ug/ml。哈尔滨伊达药业生产的“亚砷酸注射液”稀释成含三氧化二砷浓度为500ug/ml的溶液作为对照药品。

将100ul,浓度为2×10⁴个/ml的正常大鼠心肌H9C2细胞接种于96孔板，然后分别加入10ul的A,B,C三组供试品和亚砷酸注射液对照药品（As₂O₃浓度为500ug/ml）。另加入10ul的0.9%医用生理盐水作为空白组。采用CCK-8检测细胞增殖活性，450nm波长处测定，并以空白组CCK-8值为1。获得各组试验数据如表2所示：

表2：对正常大鼠心肌H9C2细胞抑制试验结果

 

试验进行48小时，即可发现本实施方式降低砷毒性的配位化合物，对大鼠心肌H9C2细胞生长具有明显的保护作用，与对照组相比显著降低砷的毒性。

结合上述NB4细胞抑制试验，发现治疗效果基本不受影响，并能具有较低毒性，可以替代现有亚砷酸药品用于治疗早幼粒细胞白血病。

Claims (1)

1.一种含砷配位化合物用于制备治疗早幼粒细胞白血病的药物，其中所述的含砷配位化合物的制备方法，包括以下步骤：

将半胱氨酸在室温下溶于水，调PH值至5，然后加入三氧化二砷，半胱氨酸与三氧化二砷的质量比为20：1，混合均匀后静置30分钟，冷冻干燥制剂，即得白色结晶粉末含砷配位化合物，化学结构式为：

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