CN103380210A - 具有通过过滤组件的给料流和收获流的生物反应器 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物反应器，以及用于运行生物反应器的方法，生物反应器包括能够接收液体介质的室(100)，以及过滤组件(200)，过滤组件(200)包括灌注过滤器(210；212；214)。过滤组件(200)设置在室(100)中，而且过滤组件(200)能够在室(100)内自由移动。过滤组件(200)包括用于联接通过所述过滤器(210；212；214)的收获流的器件，以及用于联接以与收获流相反的方向通过所述过滤器的给料流的器件。通过这个布置，可改进灌注过滤器的防阻塞性。

Description

具有通过过滤组件的给料流和收获流的生物反应器
技术领域
本发明大体涉及包括灌注过滤器的生物反应器，以及用于运行包括灌注过滤器的生物反应器的方法。
背景技术
由于基因工程和生物技术革命，近年来对细胞培养发生了相当大的兴趣。培养细胞是要形成例如蛋白质、受体、疫苗和抗体，以进行治疗、研究和诊断。
早就认识到灌注培养对细胞培养提供较好的经济性。在此操作中，细胞保持在生物反应器中，并且不断移除产物与有毒的代谢副产物。持续地对生物反应器添加包含营养物的给料。灌注培养操作能够实现高细胞密度，而且更重要的是，细胞可保持非常高产的状态达数周之久。这实现高得多的产量，并且减小所需要的生物反应器的大小。它也是可用于培养初生细胞或其它生长慢的细胞的技术。
灌注操作在近几年期间已经有了非常大的发展。美国专利No. 6,544,788公开了一种现有技术的生物反应器，其包括允许在不损失细胞的情况下从生物反应器中移除液体的灌注过滤器。灌注过滤器构造成使其相对于培养介质有中性浮力。将灌注过滤器置于生物反应器的内部，使其可随着生物反应器的摇动运动自由地移动。过滤器的底表面由可透过液体但可阻挡细胞的膜片构成。柔性管允许从过滤器中抽取出基本没有细胞的滤液。随着生物反应器的摇动，过滤器在培养介质中快速地前后移动。这个前后运动用来清洁过滤器，并且允许过滤器在没有严重阻塞的情况下运行。营养物给料被泵送到生物反应器中，并且持续地，或者以周期性间隔移除收获滤液。
即使上面限定的灌注过滤器满意地预防过滤器的阻塞，但仍然进一步渴望改进对灌注过滤器的阻塞的预防，以及延长灌注过滤器的运行耐久性。
文献US 5032524、WO 2007076865和FR 2679248处理生物反应器中的过滤器阻塞的问题。在各个文献中，提出一种包括液体介质的再循环的系统。但是，这样的系统难以在其中过滤组件能够在室内自由移动的生物反应器中实施。
发明内容
本发明的目标是改进上述类型的生物反应器，使得生物反应器中的灌注过滤器的防阻塞性得到改进。另一个目标延长灌注过滤器的运行耐久性。
以上目标由根据悬而未决的权利要求中限定的本发明的生物反应器实现。
根据本发明，提供一种生物反应器，其包括能够接收液体介质的室，以及过滤组件，过滤组件包括灌注过滤器。过滤组件设置在室中，而且过滤组件能够在室中自由移动。过滤组件包括用于联接通过所述过滤器的收获流的器件，以及用于联接以与收获流相反的方向通过所述过滤器的给料流的器件。
以上目标还由一种运行生物反应器的方法实现，生物反应器包括能够接收液体介质的室，以及过滤组件，过滤组件包括灌注过滤器，其中，过滤组件设置在室中，而且过滤组件能够在室内自由移动，其中，方法包括通过所述灌注过滤器而从生物反应器中移除收获流，以及通过所述灌注过滤器而将给料流馈送到生物反应器。通过所述灌注过滤器而以与给料流相反的方向移除收获流。
因而以延长的运行周期执行灌注细胞培养是可行的，因为过滤器阻塞减少。本发明提供能够在不广泛地阻塞过滤器的情况下进行灌注操作的廉价细胞培养生物反应器。
用于联接流的器件可包括附连到过滤组件上的柔性管。柔性管允许灌注过滤器以合乎需要的方式在生物反应器的内部移动，同时它们使得能够以有效的方式馈送或收获流。
过滤组件可包括用于分别联接给料流和收获流的单独的器件。为简化系统，以及保持给料流和收获流不彼此接触，给料流借助于给料泵而泵送到生物反应器，并且收获流借助于收获泵而从生物反应器中泵出。照这样，阻止两个流混合。因此，可确保收获流包含合乎需要的无细胞的产物，并且最大程度地减少收获流中的营养物的量。这是重要的，因为营养物往往是昂贵的，而且应当最大程度地减少营养物的量的损耗。
过滤组件可包括用于以同轴方式联接给料流和收获流的器件。给料流可同轴地布置在收获流周围。通过这个布置，防止可能的紊流。而且，通过这个布置，仅需要单个同轴管连接，与具有两个管的布置相比，单个同轴管连接对过滤器在生物反应器袋内的移动的干扰更小，即，过滤器可在袋的内部自由移动。
过滤组件可包括至少两个过滤器，由此，可加强收获液体的过滤。然后给料流可被引导成在至少两个过滤器之间流动。通过这个布置，可最大程度地减少可捕捉在过滤组件的内部的给料液体的量。另外，可防止紊流。
可在以下模式中执行运行生物反应器的方法，即，在此模式中，首先从生物反应器中移除特定体积的收获流，然后，可最大程度地减少收获流中的营养物的量。可按周期性间隔执行收获流的移除和给料流的馈送。
根据以下详细描述和附图，本发明的另外的方面和优点将是显而易见的，图示出执行本发明的方法的示例。
附图说明
为了示出本发明，在图中显示现有技术的生物反应器结构和本发明的优选实施例，但将理解的是，本发明不限于图所显示的确切形式，其中：
图1是现有技术的灌注生物反应器的横截面图；
图1a是现有技术的过滤组件的横截面图；
图2是根据本发明的、具有流量控制回路的生物反应器的实施例的示意图；
图3是具有用于收获流和给料流的同轴联接的灌注过滤组件的实施例的示意图；以及
图4是具有用于给料流的缘边联接的灌注过滤组件的实施例的示意图。
具体实施方式
基于诱波搅动的灌注生物反应器包括(但不限于)GE医疗制造的波生物反应器?。这样的生物反应器包括室，诸如塑料袋，室部分地填充有培养介质，并且被充气而变硬。将室(在本文中也被称为生物反应器袋)置于摇动平台上，摇动平台使其前后移动通过预先设定的角且以预先设定的摇动速率移动。摇动运动在培养介质中引起波，从而促进搅动和氧传送，两者对良好的生物反应器性能都是必不可少的。
灌注过滤器构造成使其相对于培养介质具有中性浮力，并且其可设计成例如美国专利No. 6.544.788所显示的那样。
在图1中显示现有技术的生物反应器。该生物反应器包括部分地(10%至80%)填充有培养介质和细胞11的塑料袋10。室的其余部分充气，并且由充有气体的顶部空间12组成。通过灭菌入口过滤器13而引入的空气(或其它富含氧的气体)提供对细胞代谢必要的氧。排出空气通过排气过滤器14从室中排出。袋10附连到摇动平台15上，摇动平台15跨过枢轴点16而前后移动。典型的摇动速度为相对于水平面通过2至20度的角而每分钟摇动10至30次。灌注过滤器20浮在液体表面17上。从图1a中可看到，过滤器20的下表面由被浸没的可透过液体的膜片21构成。这个膜片21具有多孔性，使得细胞无法通过它。过滤器膜片21可为烧结式多孔聚乙烯片材，平均孔径为7微米(Porex T3)。也可使用其它适当的塑料，诸如尼龙和聚乙烯。过滤膜片21热焊接到无孔上层26上。软管倒钩端口27附连到上层26上，使得可容易地附连滤液管22。在这个现有技术的解决方案中，在柔性滤液管22上施加吸力，无细胞的滤液23被向上抽到过滤器20中，并且被从生物反应器中移除。柔性管22是过滤器20的唯一附连点。可将聚乙烯网格24置于过滤器20的内部，以阻止过滤膜片21被吸成摊平在上层26上以及中止流。可用热焊接焊缝25密封整个过滤组件20。营养物通过单独的入口端口30而馈送到生物反应器。
在本发明中，如图2中示出的那样，灌注过滤器210包括在过滤组件200中，过滤组件200进一步包括用以将收获流管220(在本文中也被称为滤液管)和给料流管300联接到过滤组件200上的器件，使得收获流和包括营养物的给料流可沿相反的方向流过灌注过滤器210。摇动平台150、生物反应器袋100、柔性管220、300的材料和灌注过滤器210的类型可为类似的，或者具有如关于上面的以及在图1和1a中显示的现有技术的生物反应器所论述的那样的对应的特征。
用以将流管220、300附连到过滤组件上的器件可包括例如软管倒钩端口，柔性管220、300连接到包管倒钩上。对于本领域技术人员来说清楚的是，可使用提供不透液体/气体的连接的任何其它适当的附连器件。
柔性管220、300通过生物反应器袋100的壁而联接。柔性管220、300具有足够的柔性，以容许过滤组件200在液体表面170上自由移动。如有必要，柔性管220、300的长度以及相对于生物反应器壁的位置可布置成使得灌注过滤组件200的移动稍微受到限制，例如以阻止过滤组件200冲撞生物反应器100的壁。照这样，可进一步提高灌注过滤器的运行耐久性。
可在现场用伽玛辐射对灌注过滤器200和生物反应器袋100灭菌。在使用中，袋100充有促生长的无菌营养物介质。添加细胞，并且将袋100置于摇动平台150上。生物反应器摇动和通气，以促进细胞生长。
根据本发明的生物反应器可如图2中进一步示出的那样运行。通过接通收获泵340来收获生物反应器，即，收获流(无细胞的滤液)被向上抽到过滤器210中，并且被从生物反应器中移除。这个泵将期望量的滤液向上吸过灌注过滤器220，并且将其泵送到收集器皿350中。收集器皿通过钩子悬挂，钩子包括用于测量收集器皿350的重量的器件310，诸如重量传感器。控制器500使泵340保持接通，直到预先设定的和/或期望重量的收获物被输送到收集器皿350中为止，如根据收集器皿350的重量增益所测得的那样。接下来，给料泵330接通。营养物从给料容器320中馈送出，给料容器320像收集器皿350那样悬挂在同一钩子上。馈送速率由给料泵330控制。控制器500间歇地运行这个给料泵330，从而通过联接到过滤组件200上的柔性管300而将给料泵送生物反应器袋100中。控制器500接通给料泵330，直到预先设定的重量的给料被输送到生物反应器袋100中为止，如根据给料容器320的重量损失所测得的那样。给料量等于从生物反应器袋100中收集到的收获物的量。然后循环该重复。可调节循环频率，以给出期望的总体灌注速率。根据重量传感器310的循环，可容易地计算出添加的给料的累计量和移除的收获物的累计量。
在本发明的另一个变型中，可通过首先将营养物的给料流添加到生物反应器袋100中然后收集收获物，来运行生物反应器袋100。控制系统500与上面描述的控制系统类似地工作。当首先添加给料时，测量给料容器320的重量损失，然后修改收获物的量，使其等于添加到反应器100的给料。通过这个布置，营养物的水平可在培养期间保持较高。
在本发明的一个变型中，给料容器320和收集器皿350中的各个分别包括用于测量重量的器件，诸如重量传感器。在这种布置中，控制系统500适于接收分别来自各个传感器的信息，而且之后修改收获物的量和给料的量，使它们相同。通过这个布置，可进一步改进系统的精确性。
在本发明的另一个实施例中，在生物反应器的摇动平台150中结合重量测量器件，诸如重量传感器或称组件。控制系统500与上面描述的控制系统类似地工作，即，控制系统修改收获物的量，以使其与添加到反应器100的给料相等。通过这种布置，可更紧凑地构造系统。
在灌注操作中，不允许细胞离开生物反应器是至关重要的。否则，生物反应器中的细胞浓度将降低，因为细胞被冲失。实际上，少量细胞损失(<10%)是可容忍的，以便移除死细胞和即将死亡的细胞，以及促进低水平的细胞再生。可对警报编程，以提醒有泵或过滤器失效，以防止损失有价值的细胞。
在图3中显示实施例，其中过滤组件200'包括用于给料流300'和收获流220'的同轴地布置的柔性管。柔性管通过单个同轴联接器件270'而联接到过滤组件200'上，该联接器件可具有任何适于对收获流和给料流两者提供入口且附连到所述过滤组件200'上的结构，而且在图中没有更详细地示出联接器件。如图3中示出的那样，给料流300'布置在收获流220'周围，并且被引导成围绕过滤组件200'行进到第二灌注过滤器212。收获流220'以及移除的滤液行进通过过滤器211和212两者。因而，通过灌注过滤器212而以与给料流300'相反的方向从生物反应器袋中移除收获流220'，并且收获流获得增强的过滤。通过这个布置，最大程度地减少可捕捉在过滤组件内部的给料流的量是可行的。而且，可避免紊流。引导以同轴方式布置的给料流和收获流通过单个灌注过滤器而到达生物反应器袋(即，以类似于关于图2所示出的方式)也是可行的。
在另一个变型中(未在图中示出)，收获流管和给料流管可并排或以平行的方式彼此靠近地附连在过滤组件上。然后给料流可布置成在过滤组件周围流动，以及以类似于关于图3中示出的方式，通过第二灌注过滤器馈送到生物反应器袋。给料流也可布置成使其以类似于关于图2中示出的方式流过单个灌注过滤器。通过并排地和/或以平行方式布置用于联接给料流和收获流的器件，可确保过滤组件能够在生物反应器内部自由地移动。
在图4中显示本发明的另一个实施例。过滤组件200"包括两个灌注过滤器213和214。过滤组件200"包括用于给料流的柔性管300"和用于收获流的管220"。给料流管300"附连到过滤组件200的缘边上，并且给料流被引导到两个灌注过滤器213和214之间。而且通过这个布置，最大程度地减少可捕捉在过滤组件内部的给料流的量是可行的。而且，可避免紊流。
根据上面限定的本发明，可保持灌注过滤器在延长的时期期间不阻塞，因为在灌注过滤器表面上提供了回流。以容易、经济且有效的方式阻止了阻塞。
虽然已经按照特定实施例和应用来描述了本发明，但本领域技术人员根据这个教导，可产生另外的实施例，而不超出范围，或者不偏离声明的发明的精神。例如，灌注生物反应器系统的各种元件的具体构成不应被理解为限制因素。因此，要理解的是，在本公开中提供图和描述，以有利于理解本发明，而不应被理解为限制本发明的范围。

Claims (10)

1. 一种生物反应器，包括能够接收液体介质的室(100)，以及过滤组件(200)，所述过滤组件(200)包括灌注过滤器(210；212；214)，其中，所述过滤组件(200)设置在所述室(100)中，而且所述过滤组件(200)能够在所述室(100)内自由移动，其特征在于，所述过滤组件(200)包括用于联接通过所述过滤器(210；212；214)的收获流的器件，以及用于联接沿与所述收获流相反的方向通过所述过滤器的给料流的器件，其中，所述给料流借助于给料泵(330)而泵送到所述生物反应器，而所述收获流借助于收获泵(340)而从所述生物反应器中泵出。
2. 根据权利要求1所述的生物反应器组件，其特征在于，用于联接所述流的所述器件包括附连到所述过滤组件上的柔性管。
3. 根据权利要求1或2所述的生物反应器组件，其特征在于，所述过滤组件(200)包括分别用于联接所述给料流和所述收获流的器件。
4. 根据前述权利要求中的任一项所述的生物反应器组件，其特征在于，所述过滤组件(200)包括用于以同轴的方式联接所述给料流和收获流的器件。
5. 根据权利要求4所述的生物反应器组件，其特征在于，所述给料流同轴地布置在所述收获流周围。
6. 根据前述权利要求中的任一项所述的生物反应器组件，其特征在于，所述过滤组件包括至少两个过滤器(211，212；213，214)。
7. 根据权利要求6所述的生物反应器组件，其特征在于，所述给料流被引导成在所述至少两个过滤器(211，212；213，214)之间流动。
8. 一种运行生物反应器的方法，所述生物反应器包括能够接收液体介质的室(100)，以及过滤组件(200)，所述过滤组件(200)包括灌注过滤器(210；212；214)，其中，所述过滤组件(200)设置在所述室(100)中，而且所述过滤组件(200)能够在所述室(100)内自由移动，其中，所述方法包括：
- 借助于收获泵(340)，通过所述灌注过滤器(210；212；214)而从所述生物反应器中移除收获流；
- 借助于给料泵(330)，通过所述灌注过滤器(210；212；214)而将给料流馈送到所述生物反应器；
其中，通过所述灌注过滤器(210；212；214)而沿与所述给料流相反的方向移除所述收获流。
9. 根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在以下模式中执行所述方法，即其中，首先从所述生物反应器(100)中移除特定体积的所述收获流，然后将基本相等体积的所述给料流馈送到所述生物反应器(100)。
10. 根据权利要求8所述的方法，其特征在于，以周期性间隔执行所述收获流的移除和所述给料流的馈送。
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