CN105255731A - 循环灌注式细胞培养系统及其生物反应器 - Google Patents

循环灌注式细胞培养系统及其生物反应器 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种生物反应器，其包括外罐体、紧密盖合在所述外罐体顶部的上盖以及设置在所述外罐体内部的反应柱；所述反应柱包括环形柱壁、由该环形柱壁限定的反应腔、固定盖合在所述环形柱壁底部的培养基流入盘、固定盖合在所述环形柱壁顶部的培养基流出盘以及设置在所述反应腔内部的载体容量调节装置。还公开一种循环灌注式细胞培养系统，其包括如前所述的生物反应器，还包括分别与所述生物反应器连通的外置灌注罐、气体输入器、调节液输入器、恒温加热器，以及控制该培养系统各部分的中心控制器。本发明有效降低液体剪切力，显著提高培养基循环效率，增加对细胞的氧气与营养的供应，并且可以实现自动化，为进一步临床转化提供条件。

Description

循环灌注式细胞培养系统及其生物反应器
技术领域
本发明涉及一种动物细胞培养技术，尤其涉及一种循环灌注式细胞培养系统及其生物反应器。
背景技术
混合型人工肝支持系统作为肝衰竭及终末期肝疾病的有效治疗措施之一，混合型人工肝支持主要包括血浆分离/回输的机械部分与肝细胞培养的生物反应器部分。其中血浆分离/回输部分已较为成熟，生物反应器部分是急需解决的难题。生物反应器的目的是培养数量足够、功能正常的肝细胞，提供分泌、代谢、解毒、生物转化等功能。
生物反应器部分是目前的研究热点、难点，基本包括以下部分：生物反应器、参数监测调控系统、循环管路。其基本功能为：培养基氧合：主要通过培养基由反应柱外壁流下与气体接触氧合；参数监测调控：通过温度、酸碱度、溶氧探测器对反应器内部进行监测进而改变碱入量、通气量和组分进行调控。
肝细胞是混合型人工肝的生物活性部分，生物反应器为混合型人工肝的核心装置，为外源性肝细胞与血液/培养物质交换场所，又要求为肝细胞提供适宜的生长环境。目前使用较多的生物反应器主要为中空纤维生物反应器与微载体生物反应器两种，其分别存在：细胞分布不均匀、细胞粘附差、物质交换效率低下、易阻塞等缺点和细胞贴附差、剪切力大、微载体颗粒悬浮差等缺点。
发明内容
本发明的目的是提供一种低剪切力、高交换效率的生物反应器，以及采用该生物反应器的循环灌注式细胞培养系统。
为达到以上技术目的，本发明采用的技术方案如下：
首先，提供一种生物反应器，其包括外罐体、紧密盖合在所述外罐体顶部的上盖以及设置在所述外罐体内部的反应柱；所述反应柱包括环形柱壁、由该环形柱壁限定的反应腔、固定盖合在所述环形柱壁底部的培养基流入盘、固定盖合在所述环形柱壁顶部的培养基流出盘以及设置在所述反应腔内部的载体容量调节装置。
具体地，所述载体容量调节装置包括沿所述反应柱纵长方向设置的载体容量调节柱以及与所述载体容量调节柱垂直设置的载体支撑盘；所述载体支撑盘设有供所述载体容量调节柱贯穿的调节孔。
优选地，所述载体容量调节柱的表面设有外螺纹，所述载体支撑盘的调节孔的内壁设有与所述外螺纹配合的内螺纹。
更优选地，所述载体支撑盘设有镂空孔。
更优选地，所述培养基流入盘和培养基流出盘设有镂空孔。
进一步地，上盖设有若干气液交换接口、若干探头插口和取样口。
具体地，所述气液交换接口包括培养基灌注入口、培养基灌注出口、调节液入口、气体入口和气体出口。
优选地，所述培养基灌注入口和培养基灌注出口还分别包括延伸到所述外罐体底部的灌注管；所述气体入口和气体出口还分别包括延伸到靠近所述外罐体顶部的通气管。
所述探头插口包括温度探测器插口、溶解氧探测器插口、酸碱度探测器插口、葡萄糖浓度探测器插口、乳酸浓度探测器插口和尿素浓度探测器插口。
所述取样口设有螺纹，并且设有与该取样口配合的螺纹盖。
优选地，所述外罐体的底部设有磁力搅拌装置。
其次，提供一种循环灌注式细胞培养系统，其包括如前所述的生物反应器，还包括分别与所述生物反应器连通的外置灌注罐、气体输入器、调节液输入器、恒温加热器，以及控制该培养系统各部分的中心控制器。
具体地，所述气体输入器包括氧气输入装置、二氧化碳输入装置和空气输入装置。
优选地，所述中心控制器包括气体输入控制模块、调节液输入控制模块、恒温控制模块、磁力搅拌控制模块和监测模块。
与现有技术相比较，本发明具有如下优势：
(1)本发明的生物反应器，其反应柱设有载体容量调节装置，通过旋拧来调整所述载体支撑盘在载体容量调节柱上的不同的固定位置来调节由所述培养基流出盘和载体支撑盘所限定的载体容量，由此，可以根据动物细胞(肝细胞)的需求量调整所述载体容量；
(2)本发明的生物反应器，液体培养基从所述反应柱底部漫灌式流入所述反应腔，再从反应柱的顶部满溢流出，液体培养基逆重力由下向上缓速流动，有效降低液体剪切力，同时也可避免反应腔内形成液体交换死腔，有效提高细胞的液体交换效率；
(3)本发明的生物反应器，液体培养基从反应柱的顶部满溢流出后沿环形柱壁的外表面瀑布式流下，与外罐体上半部分空腔中的气体能充分交换，从而保证载体内细胞的供氧；
(4)本发明的循环灌注式细胞培养系统，采用外置的灌注罐，该灌注罐可以采用大容量的，以确保大规模培养时细胞所需的所有养分供应；
(5)本发明的循环灌注式细胞培养系统，液体培养基的流动动力来自于其生物反应器底部的磁力搅拌装置，该搅拌装置简单可靠，易于维护。
附图说明
图1为本发明循环灌注式细胞培养系统的结构示意图。
图2为本发明生物反应器的外罐体和反应柱的立体结构示意图。
图3为本发明生物反应器的上盖的立体结构示意图。
图4为本发明生物反应器的上盖的立体结构示意图，其中示出灌注管和通气管的结构。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细描述。
参考图1，本发明的循环灌注式细胞培养系统包括生物反应器1、分别与所述生物反应器1连通的外置灌注罐2、气体输入器3、调节液输入器4、恒温加热器5，以及对上述各部分进行控制的中心控制器6。图1中，虚线表示气体或液体的流通管道，实线表示电信号传输的通道。
具体地，所述生物反应器1是动物细胞的生长场所，培养过程完成后可以从该生物反应器1中收获动物细胞或者动物细胞的目标代谢物。参考图2～4，该生物反应器1包括外罐体11、紧密盖合在所述外罐体11顶部的上盖12以及设置在该外罐体11内部的反应柱13。
进一步地，参考图2，所述外罐体11在动物细胞培养过程中为液体培养基的提供了储存空间和流动空间，同时，也限制了动物细胞培养的最大规模。本实施例中，所述外罐体11为圆柱体，其外径为112mm，高135mm，侧壁厚4mm，总体积为1200ml。
继续参考图2，所述反应柱13包括环形柱壁131、由该环形柱壁131限定的反应腔、固定盖合在所述环形柱壁131底部的培养基流入盘132、固定盖合在所述环形柱131壁顶部的培养基流出盘133以及设置在所述反应腔内部的载体容量调节装置134。具体地，所述载体容量调节装置134包括沿所述反应柱13纵长方向设置的载体容量调节柱1341以及与所述载体容量调节柱1341垂直设置的载体支撑盘1342；所述培养基流出盘133、载体支撑盘1342以及包围该培养基流出盘133和载体支撑盘1342之间的空间的部分环形柱壁131形成容纳培养的动物细胞和供动物细胞粘附的载体的空间。为实现所述载体容量调节装置134对所述空间的大小(即载体容量)的调节，具体地，所述载体支撑盘1342设有供所述载体容量调节柱1341贯穿的调节孔13421；优选的实现方式是，所述载体容量调节柱1341的表面设有外螺纹，所述调节孔13421的内壁设有与所述外螺纹配合的内螺纹；通过旋拧所述载体支撑盘1342在载体容量调节柱1341上的不同的固定位置来调节由所述培养基流出盘133和载体支撑盘1342之间的距离，以限定所述载体容量。进一步地，为便于液体培养基的灌流穿过所述反应腔，所述载体支撑盘1342、培养基流入盘132和培养基流出盘133都设有镂空孔。可选择地，本领域技术人员容易想到，为达到液体培养基灌流穿过所述反应腔的目的，所述培养基流入盘132和培养基流出盘133与所述环形柱壁131之间设置供液体培养基流过的缝隙，以替代在所述培养基流入盘132和培养基流出盘133上设置镂空孔这一技术方案。本实施例中，所述反应柱13为圆柱体，其外径为60mm，高125mm，侧壁厚4mm。
继续参考图3，所述外罐体11的底部、所述反应柱的下方设有磁力搅拌装置14，该磁力搅拌装置14的转速控制在0～1200rpm的范围内。通过该磁力搅拌装置14启动所产生的液体漩涡，驱动液体培养基在该细胞培养系统中的流动。
参考图1～图4，所述上盖12设置有若干贯穿盖面的气液交换接口121、若干探头插口122和一个取样口123。具体地，所述气液交换接口121还包括培养基灌注入口1211、培养基灌注出口1212、气体入口1213、气体出口1214和调节液入口1215。
所述培养基灌注入口1211和培养基灌注出口1212与所述外置灌注罐2连接，为液体培养基在该细胞培养系统中流动提供通道，所述培养基灌注入口1211和培养基灌注出口1212还分别包括延伸到靠近所述外罐体11底部的灌注管124(见图4)，延伸到所述外罐体11的底部，其第一个目的是为了实现液体培养基在所述反应柱13中逆重力漫灌式流动，第二个目的是为了避免液体培养基流通的管道中产生大气泡，进而影响液体培养基的流动，影响细胞培养系统中物质的交换。
所述气体入口1213和气体出口1214与所述气体输入器3连接，为所输入的细胞培养所需的气体提供流动的通道，所述气体入口1213和气体出口1214还分别包括延伸到靠近所述外罐体11顶部的通气管125(见图4)，该通气管125的长度以不接触液体培养基为准，其第一个目的是为了液体培养基在沿所述反应柱13的环形柱壁131外表面向下流动的时候可以与所输入的气体进行充分的融合，第二个目的是为了避免液体培养基被灌入大气泡，进而影响液体培养基在该细胞培养系统中的流动。
所述调节液入口1215与所述调节液输入器4连接，为通过调节液稳定细胞培养条件提供通道。
参考图3，进一步地，所述探头插口122需要设置多个，分别供温度探测器、溶解氧探测器、酸碱度探测器、葡萄糖浓度探测器、乳酸浓度探测器和尿素浓度探测器等伸入到所述外罐体11内部，并且使上述的各个探测器固定在该上盖12上。更进一步地，所述取样口123开设在该上盖12的中间，该取样口123设有螺纹(未图示)，该螺纹可以是外螺纹，也可以是内螺纹，但无论该取样口123设置何种螺纹，都设有与该取样口123配合的螺纹盖。
所述生物反应器1的外罐体11、反应柱12优选由聚碳酸酯材料制成，用于培养动物细胞的载体也优选由聚碳酸酯材料制成。聚碳酸酯材料具有高透明度，便于操作人员在细胞培养过程中对该生物反应器1内液体高度和颜色的变化进行观察。
液体培养基从所述培养基灌注入口1211进入该生物反应器1，再通过所述培养基流入盘132进入反应柱13，通过所述载体支撑盘1342之后由所述培养基流出盘133流出，继续沿所述环形柱壁131向生物反应器1的底部流动，由于液体培养基流动产生的压力差，驱动液体培养基从所述培养基灌注出口1212流出该生物反应器1，由此，完成液体培养基在该生物反应器1内部的一轮循环。
继续参考图1，所述外置灌流罐2优选由聚碳酸酯材料制成，其设有延伸至靠近该外置灌流罐2的底部灌流输入管21和延伸至靠近该外置灌流罐2顶部的灌流输出管22；所述灌流输入管21连接在所述生物反应器1的培养基灌注入口1211上，所述灌流输出管22连接在所述生物反应器1的培养基灌注出口1212上。该外置灌流罐2内液体培养基的流动动力来自于前述的磁力搅拌装置14产生的液体漩涡，因为液体局部的压力差，引起液体的流动。
所述气体输入器3包括氧气输入装置31、二氧化碳32和空气输入装置33，分别控制氧气、二氧化碳和空气进入该细胞培养系统内的比例。其中，所输入的氧气和二氧化碳用于满足细胞体外扩增中对氧气的要求，对应地，从所述气体输入器3延伸出连接到所述生物反应器1的第一气管34；所输入的空气用于驱动液体培养基的流动，对应地，从所述气体输入器3延伸出连接到所述外置灌流罐2的灌流输入管21的第二气管35。
所述调节液输入器4主要用于根据液体培养基的酸碱度数据向所述生物反应器1加入适量的酸调节液或碱调节液以稳定细胞培养的酸碱条件。本实施例中，该调节液输入器4主要用于向该细胞培养系统加入碱液。
所述恒温加热器5优选电致发热器件，该恒温加热器5会对流经该恒温加热器5的液体培养基进行恒温加热，或者将该恒温加热器5设置在所述生物反应器1的内部，对生物反应器1内的液体培养基进行恒温加热，以满足动物细胞在体外扩增中对温度的要求。
所述中心控制器6包括对所述气体输入器3进行控制的气体输入控制模块61、对所述调节液输入器3进行控制的调节液输入控制模块62、对所述恒温加热器5进行控制的恒温控制模块63、对所述磁力搅拌装置14进行控制的磁力搅拌控制模块64，还有对所有所述探测器的数据进行显示的监测模块。该中心控制器6的所述各个模块的实现方式为本领域技术人员熟知，在此不进行赘述。
本发明的循环灌注式细胞培养系统在进行细胞培养之前，需要对接触细胞及液体培养基的部分进行消毒灭菌，具体做法是：预组装好所述生物反应器1的各部分，将细胞载体置于对应的空间内，打开所述上盖12的各个气液交换接口121和探头插口122，旋松所述取样口123，之后将整个所述生物反应器1在121℃的温度下高压蒸汽灭菌45min，灭菌完毕在超净工作台内静置冷却，最后关闭所述上盖12上所有之前打开的气液交换接口121、探头插口122和取样口123，备用。所述外置灌注罐2和对应的连接管道的灭菌方法类似。
进一步地，接种细胞阶段，具体的做法是：将接有细胞的液体培养基存储在所述外置灌流罐2中，所述中心控制器6控制所述气体输入器3向所述灌流输入管21通入少量空气，所述外置灌流罐2中的液体培养基由于管道内的压力差被吸入所述灌流输入管21中，最终被注入所述生物反应器1中，以完成液体培养基的初始灌注。
综上所述，本发明循环灌注式细胞培养系统及其生物反应器有效降低液体剪切力，显著提高培养基循环效率，增加对细胞的氧气与营养的供应，并且可以实现自动化，为进一步临床转化提供条件。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但并不仅仅受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，均包含在本发明的保护范围之内。

Claims (14)

1.一种生物反应器，其特征在于：其包括外罐体、紧密盖合在所述外罐体顶部的上盖以及设置在所述外罐体内部的反应柱；所述反应柱包括环形柱壁、由该环形柱壁限定的反应腔、固定盖合在所述环形柱壁底部的培养基流入盘、固定盖合在所述环形柱壁顶部的培养基流出盘以及设置在所述反应腔内部的载体容量调节装置。
2.如权利要求1所述的生物反应器，其特征在于：所述载体容量调节装置包括沿所述反应柱纵长方向设置的载体容量调节柱以及与所述载体容量调节柱垂直设置的载体支撑盘；所述载体支撑盘设有供所述载体容量调节柱贯穿的调节孔。
3.如权利要求2所述的生物反应器，其特征在于：所述载体容量调节柱的表面设有外螺纹，所述载体支撑盘的调节孔的内壁设有与所述外螺纹配合的内螺纹。
4.如权利要求2所述的生物反应器，其特征在于：所述载体支撑盘设有镂空孔。
5.如权利要求1所述的生物反应器，其特征在于：所述培养基流入盘和培养基流出盘设有镂空孔。
6.如权利要求1所述的生物反应器，其特征在于：上盖设有若干气液交换接口、若干探头插口和取样口。
7.如权利要求6所述的生物反应器，其特征在于：所述气液交换接口包括培养基灌注入口、培养基灌注出口、调节液入口、气体入口和气体出口。
8.如权利要求7所述的生物反应器，其特征在于：所述培养基灌注入口和培养基灌注出口还分别包括延伸到所述外罐体底部的灌注管；所述气体入口和气体出口还分别包括延伸到靠近所述外罐体顶部的通气管。
9.如权利要求6所述的生物反应器，其特征在于：所述探头插口包括温度探测器插口、溶解氧探测器插口、酸碱度探测器插口、葡萄糖浓度探测器插口、乳酸浓度探测器插口和尿素浓度探测器插口。
10.如权利要求6所述的生物反应器，其特征在于：所述取样口设有螺纹，并且设有与该取样口配合的螺纹盖。
11.如权利要求1所述的生物反应器，其特征在于：所述外罐体的底部设有磁力搅拌装置。
12.一种循环灌注式细胞培养系统，其特征在于：其包括如权利要求1～12任意一项所述的生物反应器，还包括分别与所述生物反应器连通的外置灌注罐、气体输入器、调节液输入器、恒温加热器，以及控制该培养系统各部分的中心控制器。
13.如权利要求12所述的循环灌注式细胞培养系统，其特征在于：所述气体输入器包括氧气输入装置、二氧化碳输入装置和空气输入装置。
14.如权利要求12所述的循环灌注式细胞培养系统，其特征在于：所述中心控制器包括气体输入控制模块、调节液输入控制模块、恒温控制模块、磁力搅拌控制模块和监测模块。
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