CN103376242A - 一种芍药苷的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种芍药苷的近红外透射光谱检测方法。首先，用HPLC法测定校正集样本的芍药苷含量；然后采集校正集样本的特征近红外光谱数据；建立校正集样本的特征近红外光谱数据与芍药苷含量之间的相关校正模型；最后，使用验证集样本验证校正模型，并应用校正模型测定待测样品的芍药苷含量。
Description
技术领域
本发明属于医药、化学领域，具体涉及芍药苷的近红外光谱检测方法及其应用。
背景技术
近红外(near infrared，NIR)光谱分析是近年迅速发展起来的一种快速检测方法，它无需对样品做复杂的预处理即可直接对多种成分含量同时进行测定，具有快速、方便、无污染、非破坏性等优点，已在众多工业领域的过程分析和质量控制中得到应用。
芍药苷是多种中药材或中成药的指标成分。目前，芍药苷的含量测定主要为高效液相色谱法(HPLC法)，具有定量准确，重现性好的特点，但是一般需要复杂的前处理，分析时间长，难以在生产过程中对芍药苷的含量进行有效的在线监测。因此需要建立一种快速、简便的检测中药材或中成药中芍药苷含量的方法。
发明内容
为了实现上述发明目的，本发明提供了一种快速检测芍药苷含量的近红外光谱法。
根据本发明，检测方法包括以下步骤：
(1)收集芍药苷含量不同的中药材或中成药提取液，得到校正集样本；
(2)用HPLC法测定校正集样本的芍药苷含量；
(3)用近红外光谱仪扫描校正集样本，得到校正集样本的近红外光谱数据，选择合适的谱段区间和预处理方法，获取特征近红外光谱数据；
(4)建立步骤(3)中校正集样本的特征近红外光谱数据与步骤(2)中芍药苷含量之间的校正模型；
(5)取芍药苷含量已知的验证集样本，在与步骤(3)相同的条件下采集近红外光谱数据，根据建立的校正模型计算验证集样本的芍药苷含量以及与真值相比较的测量误差；
(6)在与步骤(3)相同的条件下采集待测样品的近红外光谱数据，应用所述校正模型对待测样品近红外光谱进行预处理，得到待测样品的芍药苷含量。
根据本发明实施方式之一，HPLC法色谱条件为C18色谱柱，流动相A相为乙腈，B相为磷酸溶液。优选地，HPLC法色谱条件为流动相B相为0.02％磷酸溶液，洗脱梯度为：
0～15min，90％B相→80％B相；
15～20min，80％B相。
根据本发明实施方式之一，HPLC色谱条件为流速为0.5-1.5ml/min，检测波长为210-256nm，柱温为20-40℃。优选地，HPLC色谱条件为流动相流速为1ml/min，检测波长为230nm，柱温为30℃。
根据本发明实施方式之一，近红外光谱的采集方式及采集条件为：采用透射法扫描，扫描波长4000～12000cm-1，扫描次数32次，分辨率8cm-1，每份样品扫描3次，取平均数据作为校正集样本的近红外光谱数据。
根据本发明实施方式之一，预处理方法包括多元散射校正、标准正则校正、一阶或二阶微分、Norris导数滤波、Savitzky-Golay平滑。优选地，光谱预处理方法为多元散射校正法。
选择合适的光谱预处理技术能剔除干扰信号，提取关键信息，从而减少仪器噪音、基线不稳等因素带来的影响，提高模型的稳定性和预测的准确性。
发明人通过调整不断优化预处理方法，最终发现多元散射校正预处理方法在所有预处理方法中内部验证均方差(RMSECV)最小，模型的决定系数(R2)接近于1，说明模型具有良好的稳定性。
根据本发明实施方式之一，预处理的谱段选择为6101.9～5446.2cm-1及4601.5～4424.1cm-1区间。。
由于样品间的浓度差异不大，近红外透射光谱图十分接近，芍药苷的含量与个别波长点的吸光度之间无直接相关性，因此，不可能从某一个波长点来确定其含量；其次，如果建模波段过宽必然涵盖大量冗余信息。由于分子结构存在差异，使得各自对应的建模最优波段不同，因此，必须在一定的区间内建立数学模型来确定近红外光谱和已知含量的关系。
在近红外透射光谱中，水分子在近红外图谱中的7000cm-1和5128cm-1附近有一个很强的倍频和合频吸收带，对其他分子吸收峰有干扰，所以建模时要除去这两个吸收谱段7600～6101.9cm-1和5446.2～4601.5cm-1；4424.1～4000cm-1吸收谱段噪音较大，可能影响模型的预测能力；12000～7600cm-1吸收谱段曲线光滑，没有明显吸收峰，并且噪音也较大，而6101.9～5446.2cm-1及4601.5～4424.1cm-1区间谱段最丰富，能反映样品的性质和组成间的关联。因此发明人选择6101.9～5446.2cm-1和4601.5～4424.1cm-1区间谱段建立校正模型，有利于提高模型预测的准确性。
根据本发明实施方式之一，步骤(4)中校正模型的建立方法包括偏最小二乘法、主成分回归法或多元线性回归法。优选地，采用偏最小二乘法建立校正模型。
根据本发明实施方式之一，步骤(4)中校正模型的维数选择为5-10。优选地，建立校正模型所选维数为6。
在校正集样本一定的情况下，维数的选择对模型的预测能力有很大的影响：维数太多，包含过多的测量噪音，出现过拟合现象；维数过少，光谱中一些有效信息未被包含而导致模型预测能力差。发明人通过实验发现维数为5-10时，RMSECV≤0.05，所以选择维数为5-10建立校正模型。优选地，建立校正模型所选维数为6。因此，发明人选择维数为5-10建立校正模型，既可以减少测量噪音，又可以提高校正模型的预测能力。
根据本发明实施方式之一，步骤(5)中测量误差在20％以内。优选地，测量误差在10％以内。
发明人根据建立的校正模型计算验证集样本的芍药苷含量与真值相比较的测量误差，可以验证校正模型的准确性，测量误差在20％以内，说明校正模型的预测值和真实值相对吻合，可证明校正模型有较好的预测能力。
本发明利用近红外透射技术对芍药苷含量进行检测分析，该方法分析快速、简便，结果准确可靠。
本发明附加的方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从下面结合附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1校正集样本近红外透射光谱图；
图2内部验证均方差(RMSECV)值随维数的变化图；
图3校正集样本预测值和真值相关图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能解释为对本发明的限制。
试验例一
1仪器和试药
BRUKER TENSOR37型傅里叶变换近红外光谱仪(德国布鲁克公司)，配有定量分析软件为OPUS 6.5(德国布鲁克公司)；Agilent1100高效液相色谱仪(Agilent Technology，USA)；色谱柱Waters 
C18(5μm，4.6×250mm，美国Waters公司)；Mettler XS105电子天平(上海梅特勒托利多仪器有限公司)；芍药苷标准品(中国药品生物制品检定所，批号：110736-201035，以96.5％计)；提取用水为纯化水，液相用水为超纯水(Millipore)，色谱乙腈(Merck，Germany)，其它试剂为分析纯。
三批赤芍药材均产自内蒙古，批号分别为20101103、20100607、20111210。
2方法
2.1HPLC测定芍药苷含量
2.1.1芍药苷标准品的制备
芍药苷2.66mg(按96.5％计)溶解于5ml容量瓶中，加甲醇定容，得储备液。分别吸取1，0.8，0.4，0.2和0.1ml储备液至2ml容量瓶中，加甲醇定容。配成浓度分别为0.25669mg/mL、0.205352mg/mL、0.102676mg/mL、0.051338mg/mL、0.025669mg/mL的一系列标准品溶液。
2.1.2提取液样品的制备
三个赤芍药材批次，每个批次称取400g药材，加10倍量纯化水于5L圆底烧瓶中，5L电热套煎煮，直到微沸一小时；一煎结束后，加8倍量纯化水，煎煮至微沸一小时。每次煎煮每隔10min取10mL提取液，一煎和二煎混合液也作为取样点。三个批次提取过程共获得67个样品。
2.1.3色谱条件
色谱柱：Waters
(250mm×4.6mm，5μm)；流动相为乙腈(A)-0.02％磷酸(B)二元梯度洗脱，0min：10％A，15～20min：20％A；平衡时间10min；检测波长为230nm，柱温30℃；流速为1mL/min；进样量为1μL。
2.1.4样品的测定
提取液样品溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液和芍药苷对照品溶液按照“2.2.1.3液相色谱条件下”进行测定。
2.2近红外光谱的采集
样品溶液装入1mm的石英比色皿中，采用BRUKER液体透射检测器扫描图谱，扫描波长范围为4000～12000cm-1，扫描次数32次，分辨率8cm-1，每份样品扫描3张，取其平均光谱，见图1。采集的光谱数据，采用运用OPUS 6.5数据分析软件，进行数据处理和计算。
3结果与讨论
3.1芍药苷定量分析模型的建立的方法
根据HPLC测定的芍药苷含量结果，从收集到的67份样品中，选取前54份有代表性的样品做为校正集，采用偏最小二乘法(partialleast square，PLS)建立校正模型；将剩余的13份样品为验证集，检测校正模型的预测性能。校正集和验证集中芍药苷的含量分布情况见表1。以决定系数(R2)，校正均方差(root mean square error of calibration，RMSEC)和预测均方差(root mean squared error of prediction，RMSEP)作为模型评价指标，R2越大、RMSEC越小、表明校正模型建立越合理，选择合适的建模参数以获得最优的校正模型。RMSEP越小，表明模型的预测性能越好。
表1校正集和验证集中芍药苷的含量分布范围表(mg/mL)
3.2光谱波段选择
由于样品间的浓度差异不大，近红外透射光谱图十分接近，芍药苷的含量与个别波长点的吸光度之间无直接相关性，因此，不可能从某一个波长点来确定其含量。尽管偏最小二乘法(PLS法)允许处理全谱信息，但是建模波段过宽必然涵盖大量冗余信息，由于分子结构存在差异，使得各自对应的建模最优波段不同，因此，必须在一定的区间内建立数学模型来确定近红外光谱和已知含量的关系，即选择适当波段，有利于提高模型的预测准确性。在近红外透射光谱中，水分子在NIR图谱中的7000cm-1和5128cm-1附近有一个很强的倍频和合频吸收带，对其他分子吸收峰有干扰，所以建模时要除去这两个吸收谱段7600～6101.9cm-1和5446.2～4601.5cm-1；4424.1～4000cm-1吸收谱段噪音较大，可能影响模型的预测能力；12000～7600cm-1吸收谱段曲线光滑，没有明显吸收峰，并且噪音也较大，而6101.9～5446.2cm-1及4601.5～4424.1cm-1区间谱段最丰富，能反映样品的性质和组成间的关联。
3.3光谱预处理方法的选择
在近红外透射光谱采集过程中，光谱中会含有仪器噪音、基线漂移、光散射等干扰信号，并且样品状态和测量条件的差异都会给实验结果带来影响。所以选择合适的光谱预处理技术能剔除干扰信号，提取关键信息，从而减少仪器噪音、基线不稳等因素带来的影响，提高模型建立稳定性和预测的准确性。
本实验采用OPUS 6.5数据分析软件，选择在6101.9～5446.2cm-1及4601.5～4424.1cm-1谱段内进行数据分析，通过调整不断优化预处理方法。主要以模型的决定系数(R2)和内部验证均方差(root meansquare error of cross validation，RMSECV)为指标进行检测，R2越接近于1，RMSECV越小说明模型越好。最终发现多元散射校正预处理方法在其所有预处理方法中RMSECV最小，校正模型的决定因子R2为0.9989接近于1。液体样本采用近红外透射法采集光谱，预处理方法的选择通常重点考虑如何消除仪器引起的偏差和测量时间有关的光谱漂移引起的误差，这两个方面是模型失效的主要原因。对光谱进行多元散射(multiplicative scatter correction，MSC)预处理能基本消除颗粒度、测量条件等引起的散射影响，准确地揭示了待测成分与浓度之间的线性相关性；极大地提高相关光谱的信噪比；并能有效减少回归模型的最佳因子数，简化数学模型的同时使模型更稳定，更便于传递。
3.4模型维数的确定
在校正集样本一定的情况下，采用偏最小二乘法建立校正模型，维数的选择对模型的预测能力有很大的影响：维数太多，包含过多的测量噪音，出现过拟合现象；维数过少，光谱中一些有效信息未被包含而导致模型预测能力差。采用内部交叉验证法，RMSECV值随维数的变化见图2，其最小的RMSECV值对应的即为最佳维数，如图所示，最佳维数为6。
3.5模型的建立与评价
样品近红外光谱经过多元散射校正预处理后，在6101.9～5446.2cm-1及4601.5～4424.1cm-1波段内，选择维数为6，运用偏最小二乘法(PLS)将54份校正集样品的NIR光谱与高效液相法测得的芍药苷含量进行回归关联，建立芍药苷的最优近红外定量校正模型，结果R2为0.9989，内部交叉验证均方差(RMSECV)为0.0252。图3为芍药苷预测值和测定值的相关图。
3.6芍药苷定量分析模型的验证
将其余13份验证集样品的近红外光谱输入校正模型，计算芍药苷的含量，并与高效液相法测定值进行比较，计算结果见表2，验证校正模型的准确性。模型的外部验证均方差(RMSEP)为0.0861，平均相对偏差为6.55％，说明预测值和真实值相对吻合，可看出模型有较好的预测能力
表2赤芍提取液中芍药苷含量的HPLC测定值和NIR预测值
实施例1
1仪器和试药
BRUKER TENSOR37型傅里叶变换近红外光谱仪(德国布鲁克公司)，配有定量分析软件为OPUS 6.5(德国布鲁克公司)；Agilent1100高效液相色谱仪(Agilent Technology，USA)；Mettler XS105电子天平(上海梅特勒托利多仪器有限公司)；芍药苷标准品(中国药品生物制品检定所，批号：110736-201035，以96.5％计)；提取用水为纯化水，液相用水为超纯水(Millipore)，色谱乙腈(Merck，Germany)，其它试剂为分析纯。
三批赤芍药材均产自内蒙古。
2HPLC测定芍药苷含量
2.1芍药苷标准品的制备
芍药苷2.66mg(按96.5％计)溶解于5ml容量瓶中，加甲醇定容，得储备液。分别吸取1，0.8，0.4，0.2和0.1ml储备液至2ml容量瓶中，加甲醇定容。配成浓度分别为0.25669mg/mL、0.205352mg/mL、0.102676mg/mL、0.051338mg/mL、0.025669mg/mL的一系列标准品溶液。
2.2校正集样本和验证集样本的准备
三个赤芍药材批次，每个批次称取400g药材，加10倍量纯化水于5L圆底烧瓶中，5L电热套煎煮，直到微沸一小时；一煎结束后，加8倍量纯化水，煎煮至微沸一小时。每次煎煮每隔10min取10mL提取液，一煎和二煎混合液也作为取样点。三个批次提取过程共获得70份样品。选取其中54份提取液作为校正集样本，13份提取液作为验证集样本，其余3份作为待测样品。
2.3色谱条件
色谱柱：
(250mm×4.6mm，5μm)；流动相为乙腈(A)-0.02％磷酸(B)，二元梯度洗脱，0-10min：90％-80％B相，15～20min：80％B相；平衡时间10min；检测波长为230nm，柱温30℃；流速为1mL/min；进样量为1μL。
2.4HPLC测定芍药苷含量
70份提取液样品溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液和芍药苷对照品溶液按照“2.3色谱条件”进行测定，结果作为真值。
3近红外光谱法测定芍药苷含量
3.1校正集样本近红外光谱的采集
校正集样本溶液装入1mm的石英比色皿中，采用BRUKER液体透射检测器扫描图谱，扫描波长范围为4000～12000cm-1，扫描次数32次，分辨率8cm-1，每份样品扫描3张，取其平均光谱。采集的光谱数据，采用运用OPUS 6.5数据分析软件，进行数据处理和计算。在6101.9～5446.2cm-1及4601.5～4424.1cm-1谱段内，采用多元散射校正对光谱进行预处理，得到校正集样本的特征近红外光谱数据。
3.2校正模型的建立
选择维数为6，运用偏最小二乘法(PLS)将校正集样品的特征近红外光谱数据与高效液相法测得的芍药苷含量进行回归关联，建立芍药苷的近红外定量校正模型，结果R2为0.9989，内部交叉验证均方差(RMSECV)为0.0252。
3.3校正模型的验证
采用3.1项下近红外光谱采集方式与采集条件采集验证集样本的特征近红外光谱数据并进行预处理，将验证集样本的特征近红外光谱数据输入校正模型，计算芍药苷的含量，并与真值进行比较，验证校正模型的准确性。校正模型的外部验证均方差(RMSEP)为0.0861，平均相对偏差为6.55％。
3.4校正模型的应用
采用3.1项下近红外光谱采集方式与采集条件采集待测样品的特征近红外光谱数据，将待测样品的特征近红外光谱数据输入校正模型，计算待测样品的芍药苷含量。3份待测样品的芍药苷含量分别为2.023mg·mL-1、2.342mg·mL-1和0.955mg·mL-1。
实施例2
1仪器和试药
三批白芍药材均产自安徽。
其余同实施例1。
2HPLC测定芍药苷含量
2.1芍药苷标准品的制备
同实施例1。
2.2校正集样本和验证集样本的准备
三个白芍药材批次，每个批次称取400g药材，加10倍量纯化水于5L圆底烧瓶中，5L电热套煎煮，直到微沸一小时；一煎结束后，加8倍量纯化水，煎煮至微沸一小时。每次煎煮每隔10min取10mL提取液，一煎和二煎混合液也作为取样点。三个批次提取过程共获得72份样品。选取其中56份提取液作为校正集样本，13份提取液作为验证集样本，其余3份作为待测样品。
2.3色谱条件
色谱柱：Agilent ZorbaxSB-C18(250mm×4.6mm，5μm)色谱柱；流动相为乙腈(A)-0.01％磷酸(B)，二元梯度洗脱，0-10min：90％-80％B相，15～20min：80％B相；平衡时间10min；检测波长为210nm，柱温20℃；流速为0.5mL/min；进样量为5μL。
2.4HPLC测定芍药苷含量
72份提取液样品溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液和芍药苷对照品溶液按照“2.3色谱条件”进行测定，结果作为真值。
3近红外光谱法测定芍药苷含量
3.1校正集样本近红外光谱的采集
采用与实施例1中3.1项下相同的方式与条件采集校正集样本的近红外光谱。在6200～5400cm-1及4600～4400cm-1谱段内，采用一阶和二阶微分对光谱进行预处理，得到校正集样本的特征近红外光谱数据。
3.2校正模型的建立
选择维数为5，运用多元线性回归法将56份校正集样品的特征近红外光谱数据与高效液相法测得的芍药苷含量进行回归关联，建立芍药苷的近红外定量校正模型，结果R2为0.9952，内部交叉验证均方差(RMSECV)为0.0382。
3.3校正模型的验证
采用3.1项下近红外光谱采集方式与采集条件采集验证集样本的特征近红外光谱数据并进行预处理，将验证集样本的特征近红外光谱数据输入校正模型，计算芍药苷的含量，并与真值进行比较，验证校正模型的准确性。模型的外部验证均方差(RMSEP)为0.0926，平均相对偏差为10.22％。
3.4校正模型的应用
采用3.1项下近红外光谱采集方式与采集条件采集待测样品的特征近红外光谱数据，将待测样品的特征近红外光谱数据输入校正模型，计算待测样品的芍药苷含量。3份待测样品的芍药苷含量分别为1.033mg·mL-1、1.062mg·mL-1和0.754mg·mL-1。
实施例3
1仪器和试药
三批牡丹皮均产自安徽。
其余同实施例1。
2HPLC测定芍药苷含量
2.1芍药苷标准品的制备
同实施例1。
2.2校正集样本和验证集样本的准备
三批牡丹皮，每个批次称取400g药材，加10倍量纯化水于5L圆底烧瓶中，5L电热套煎煮，直到微沸一小时；一煎结束后，加8倍量纯化水，煎煮至微沸一小时。每次煎煮每隔10min取10mL提取液，一煎和二煎混合液也作为取样点。三个批次提取过程共获得74份样品。选取其中58份提取液作为校正集样本，13份提取液作为验证集样本，其余3份作为待测样品。
2.3色谱条件
色谱柱：岛津WondaSil-C18(250mm×4.6mm，5μm)色谱柱；流动相为乙腈(A)-0.05％磷酸(B)，二元梯度洗脱，0-10min：90％-80％B相，15～20min：80％B相；平衡时间10min；检测波长为256nm，柱温40℃；流速为1.5mL/min；进样量为2μL。
2.4HPLC测定芍药苷含量
74份提取液样品溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液和芍药苷对照品溶液按照“2.3色谱条件”进行测定，结果作为真值。
3近红外光谱法测定芍药苷含量
3.1校正集样本近红外光谱的采集
采用与实施例1中3.1项下相同的方式与条件采集校正集样本的近红外光谱。在6200～5400cm-1及4600～4400cm-1谱段内，采用标准正则校正对光谱进行预处理，得到校正集样本的特征近红外光谱数据。
3.2校正模型的建立
选择维数为10，运用主成分回归法将58份校正集样品的特征近红外光谱数据与高效液相法测得的芍药苷含量进行回归关联，建立芍药苷的近红外定量校正模型，结果R2为0.9874，内部交叉验证均方差(RMSECV)为0.0523。
3.3校正模型的验证与应用
采用3.1项下近红外光谱采集方式与采集条件采集验证集样本的特征近红外光谱数据并进行预处理，将验证集样本的特征近红外光谱数据输入校正模型，计算芍药苷的含量，并与真值进行比较，验证校正模型的准确性。模型的外部验证均方差(RMSEP)为0.1246，平均相对偏差为17.23％。
3.4校正模型的应用
采用3.1项下近红外光谱采集方式与采集条件采集待测样品的特征近红外光谱数据，将待测样品的特征近红外光谱数据输入校正模型，计算待测样品的芍药苷含量。3份待测样品的芍药苷含量分别为1.026mg·mL-1、1.463mg·mL-1和0.858mg·mL-1。
实施例4
1仪器和试药
55批养血清脑颗粒均为天津天士力制药股份有限公司产品。
其余同实施例1。
2HPLC测定芍药苷含量
2.1芍药苷标准品的制备
同实施例1。
2.2校正集样本和验证集样本的准备
55批养血清脑颗粒，每个批次取适量，研细，取约200mg，精密称定，置25ml量瓶中，加25％甲醇25ml，超声处理30分钟，放冷，加25％甲醇至刻度，摇匀，用0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液，即得。选择其中40批提取液作为校正集样本，12批提取液作为验证集样本，其余3批提取液作为待测样品。
2.3色谱条件
色谱柱：岛津WondaSil-C18(250mm×4.6mm，5μm)色谱柱；流动相为乙腈(A)-0.05％磷酸(B)二元梯度洗脱，0-10min：90％-80％B相，15～20min：80％B相；平衡时间10min；检测波长为256nm，柱温40℃；流速为1.2mL/min；进样量为1μL。
2.4HPLC测定芍药苷含量
55份养血清脑颗粒提取液样品溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液和芍药苷对照品溶液按照“2.3色谱条件”进行测定，结果作为真值。
3近红外光谱法测定芍药苷含量
3.1校正集样本近红外光谱的采集
采用与实施例1中3.1项下相同的方式与条件采集校正集样本的近红外光谱。在6200～5400cm-1及4600～4400cm-1谱段内，采用多元散射校正对光谱进行预处理，得到校正集样本的特征近红外光谱数据。
3.2校正模型的建立
选择维数为7，运用偏最小二乘法将40份校正集样品的特征近红外光谱数据与高效液相法测得的芍药苷含量进行回归关联，建立芍药苷的近红外定量校正模型，结果R2为0.9925，内部交叉验证均方差(RMSECV)为0.0399。
3.3校正模型的验证与应用
采用3.1项下近红外光谱采集方式与采集条件采集验证集样本的近红外光谱数据，将验证集样本的特征近红外光谱数据输入校正模型，计算芍药苷的含量，并与真值进行比较，验证校正模型的准确性。模型的外部验证均方差(RMSEP)为0.0882，平均相对偏差为9.79％。
3.4校正模型的应用
采用3.1项下近红外光谱采集方式与采集条件采集待测样品的特征近红外光谱数据，将待测样品的特征近红外光谱数据输入校正模型，计算待测样品的芍药苷含量。3份待测样品的芍药苷含量分别为4.263mg·mL-1、4.892mg·mL-1和4.951mg·mL-1。
实施例5
1仪器和试药
57批胃康灵胶囊均为江西药都仁和制药有限公司产品。
其余同实施例1。
2HPLC测定芍药苷含量
2.1芍药苷标准品的制备
同实施例1。
2.2校正集样本和验证集样本的准备
57批胃康灵胶囊，每个批次取适量，研细，取约200mg，精密称定，置25ml量瓶中，加50％甲醇25ml，超声处理30分钟，放冷，加50％甲醇至刻度，摇匀，用0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液，即得。选择其中42批提取液作为校正集样本，12批提取液作为验证集样本，3批提取液作为待测样品。
2.3色谱条件
色谱柱：
(250mm×4.6mm，5μm)；流动相为乙腈(A)-0.02％磷酸(B)二元梯度洗脱，0-10min：90％-80％B相，15～20min：80％B相；平衡时间10min；检测波长为230nm，柱温30℃；流速为1mL/min；进样量为1μL。
2.4HPLC测定芍药苷含量
57份胃康灵胶囊提取液样品溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液和芍药苷对照品溶液按照“2.3色谱条件”进行测定，结果作为真值。
3近红外光谱法测定芍药苷含量
3.1校正集样本近红外光谱的采集
采用与实施例1中3.1项下相同的方式与条件采集校正集样本的近红外光谱。在6101.9～5446.2cm-1及4601.5～4424.1cm-1谱段内，采用Norris导数滤波对光谱进行预处理，得到校正集样本的特征近红外光谱数据。
3.2校正模型的建立
选择维数为6，运用偏最小二乘法(PLS)将校正集样品的特征近红外光谱数据与高效液相法测得的芍药苷含量进行回归关联，建立芍药苷的近红外定量校正模型，结果R2为0.9929，内部交叉验证均方差(RMSECV)为0.0553。
3.3校正模型的验证与应用
采用3.1项下近红外光谱采集方式与采集条件采集验证集样本的特征近红外光谱数据并进行预处理，将验证集样本的特征近红外光谱数据输入校正模型，计算芍药苷的含量，并与真值进行比较，验证校正模型的准确性。模型的外部验证均方差(RMSEP)为0.0985，平均相对偏差为12.69％。
3.4校正模型的应用
采用3.1项下近红外光谱采集方式与采集条件采集待测样品的特征近红外光谱数据，将待测样品的特征近红外光谱数据输入校正模型，计算待测样品的芍药苷含量。3份待测样品的芍药苷含量分别为3.223mg·mL-1、3.192mg·mL-1和3.183mg·mL-1。
实施例6
1仪器和试药
56批艾附暖宫丸均为北京同仁堂股份有限公司同仁堂制药厂产品。
其余同实施例1。
2HPLC测定芍药苷含量
2.1芍药苷标准品的制备
同实施例1。
2.2校正集样本和验证集样本的准备
56批艾附暖宫丸，每个批次取适量，研细，取约200mg，精密称定，置25ml量瓶中，加50％甲醇25ml，超声处理30分钟，放冷，加50％甲醇至刻度，摇匀，用0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液，即得。选择其中41批提取液作为校正集样本，12批提取液作为验证集样本，3批提取液作为待测样品。。
2.3色谱条件
色谱柱：
(250mm×4.6mm，5μm)；流动相为乙腈(A)-0.02％磷酸(B)二元梯度洗脱，0-10min：90％-80％B相，15～20min：80％B相；平衡时间10min；检测波长为230nm，柱温30℃；流速为1mL/min；进样量为2μL。
2.4HPLC测定芍药苷含量
56份艾附暖宫丸提取液样品溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液和芍药苷对照品溶液按照“2.3色谱条件”进行测定，结果作为真值。
3近红外光谱法测定芍药苷含量
3.1校正集样本近红外光谱的采集
采用与实施例1中3.1项下相同的方式与条件采集校正集样本的近红外光谱。在6101.9～5446.2cm-1及4601.5～4424.1cm-1谱段内，采用Savitzky-Golay平滑对光谱进行预处理，得到校正集样本的特征近红外光谱数据。
3.2校正模型的建立
选择维数为6，运用偏最小二乘法(PLS)将校正集样品的特征近红外光谱数据与高效液相法测得的芍药苷含量进行回归关联，建立芍药苷的近红外定量校正模型，结果R2为0.9955，内部交叉验证均方差(RMSECV)为0.0364。
3.3校正模型的验证与应用
采用3.1项下近红外光谱采集方式与采集条件采集验证集样本的特征近红外光谱数据并进行预处理，将验证集样本的特征近红外光谱数据输入校正模型，计算芍药苷的含量，并与真值进行比较，验证校正模型的准确性。模型的外部验证均方差(RMSEP)为0.0972，平均相对偏差为13.76％。
3.4校正模型的应用
采用3.1项下近红外光谱采集方式与采集条件采集待测样品的特征近红外光谱数据，将待测样品的特征近红外光谱数据输入校正模型，计算待测样品的芍药苷含量。3份待测样品的芍药苷含量分别为1.426mg·mL-1、1.398mg·mL-1和1.412mg·mL-1。
实施例7
1仪器和试药
55批复方黄连素片均为四川蜀中制药有限公司产品。
其余同实施例1。
2HPLC测定芍药苷含量
2.1芍药苷标准品的制备
同实施例1。
2.2校正集样本和验证集样本的准备
55批复方黄连素片，每个批次取适量，研细，取约200mg，精密称定，置25ml量瓶中，加50％甲醇25ml，超声处理30分钟，放冷，加50％甲醇至刻度，摇匀，用0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液，即得。选择其中40批提取液作为校正集样本，12批提取液作为验证集样本，其余3批提取液作为待测样品。
2.3色谱条件
色谱柱：
(250mm×4.6mm，5μm)；流动相为乙腈(A)-0.02％磷酸(B)二元梯度洗脱，0-10min：90％-80％B相，15～20min：80％B相；平衡时间10min；检测波长为230nm，柱温30℃；流速为1mL/min；进样量为1μL。
2.4HPLC测定芍药苷含量
55份复方黄连素片提取液样品溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液和芍药苷对照品溶液按照“2.3色谱条件”进行测定，结果作为真值。
3近红外光谱法测定芍药苷含量
3.1校正集样本近红外光谱的采集
采用与实施例1中3.1项下相同的方式与条件采集校正集样本的近红外光谱。在6101.9～5446.2cm-1及4601.5～4424.1cm-1谱段内，采用多元散射校正对光谱进行预处理，得到校正集样本的特征近红外光谱数据。
3.2校正模型的建立
选择维数为6，运用偏最小二乘法(PLS)将校正集样品的特征近红外光谱数据与高效液相法测得的芍药苷含量进行回归关联，建立芍药苷的近红外定量校正模型，结果R2为0.9982，内部交叉验证均方差(RMSECV)为0.0356。
3.3校正模型的验证与应用
采用3.1项下近红外光谱采集方式与采集条件采集验证集样本的特征近红外光谱数据并进行预处理，将验证集样本的特征近红外光谱数据输入校正模型，计算芍药苷的含量，并与真值进行比较，验证校正模型的准确性。模型的外部验证均方差(RMSEP)为0.0953，平均相对偏差为10.45％。
3.4校正模型的应用
采用3.1项下近红外光谱采集方式与采集条件采集待测样品的特征近红外光谱数据，将待测样品的特征近红外光谱数据输入校正模型，计算待测样品的芍药苷含量。3份待测样品的芍药苷含量分别为8.756mg·mL-1、8.635mg·mL-1和8.568mg·mL-1。
实施例8
1仪器和试药
58批通天口服液均为太极集团重庆涪陵制药厂有限公司产品。
其余同实施例1。
2HPLC测定芍药苷含量
2.1芍药苷标准品的制备
同实施例1。
2.2校正集样本和验证集样本的准备
58批通天口服液，每个批次精密吸取3ml，置25ml量瓶中，加50％甲醇25ml，超声处理30分钟，放冷，加50％甲醇至刻度，摇匀，用0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液，即得。选择其中43批提取液作为校正集样本，12批提取液作为验证集样本，其余3批提取液作为待测样品。
2.3色谱条件
色谱柱：
(250mm×4.6mm，5μm)；流动相为乙腈(A)-0.02％磷酸(B)二元梯度洗脱，0-10min：90％-80％B相，15～20min：80％B相；平衡时间10min；检测波长为230nm，柱温30℃；流速为1mL/min；进样量为5μL。
2.4HPLC测定芍药苷含量
58份通天口服液提取液样品溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液和芍药苷对照品溶液按照“2.3色谱条件”进行测定，结果作为真值。
3近红外光谱法测定芍药苷含量
3.1校正集样本近红外光谱的采集
采用与实施例1中3.1项下相同的方式与条件采集校正集样本的近红外光谱。在6101.9～5446.2cm-1及4601.5～4424.1cm-1谱段内，采用多元散射校正对光谱进行预处理，得到校正集样本的特征近红外光谱数据。
3.2校正模型的建立
选择维数为6，运用偏最小二乘法(PLS)将校正集样品的特征近红外光谱数据与高效液相法测得的芍药苷含量进行回归关联，建立芍药苷的近红外定量校正模型，结果R2为0.9965，内部交叉验证均方差(RMSECV)为0.0432。
3.3校正模型的验证与应用
采用3.1项下近红外光谱采集方式与采集条件采集验证集样本的特征近红外光谱数据并进行预处理，将验证集样本的特征近红外光谱数据输入校正模型，计算芍药苷的含量，并与真值进行比较，验证校正模型的准确性。模型的外部验证均方差(RMSEP)为0.0862，平均相对偏差为14.62％。
3.4校正模型的应用
采用3.1项下近红外光谱采集方式与采集条件采集待测样品的特征近红外光谱数据，将待测样品的特征近红外光谱数据输入校正模型，计算待测样品的芍药苷含量。3份待测样品的芍药苷含量分别为0.589mg·mL-1、0.465mg·mL-1和0.451mg·mL-1。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (10)
1.一种芍药苷的近红外透射光谱检测方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)收集芍药苷含量不同的中药材或中成药提取液，得到校正集样本；
(2)用HPLC法测定所述校正集样本的芍药苷含量；
(3)用近红外光谱仪扫描所述校正集样本，得到校正集样本的近红外光谱数据，选择合适的谱段区间和预处理方法，获取特征近红外光谱数据；
(4)建立所述步骤(3)中校正集样本的特征近红外光谱数据与所述步骤(2)中芍药苷含量之间的校正模型；
(5)取芍药苷含量已知的验证集样本，在与所述步骤(3)相同的条件下采集近红外光谱数据，根据建立的校正模型计算验证集样本的芍药苷含量以及与真值相比较的测量误差；
(6)在与所述步骤(3)相同的条件下采集待测样品的近红外光谱数据，应用所述校正模型对待测样品近红外光谱进行预处理，得到待测样品的芍药苷含量。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于近红外光谱的采集方式及采集条件为：采用透射法扫描，扫描波长4000～12000cm-1，扫描次数32次，分辨率8cm-1，每份样品扫描3次，取平均数。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述预处理方法包括多元散射校正、标准正则校正、一阶或二阶微分、Norris导数滤波、Savitzky-Golay平滑。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述预处理方法为多元散射校正法。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(4)中校正模型的维数选择为5-10。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述预处理的谱段选择为6101.9～5446.2cm-1及4601.5～4424.1cm-1区间。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(4)中校正模型的建立方法包括偏最小二乘法、主成分回归法、多元线性回归法。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于采用偏最小二乘法建立校正模型。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(5)中测量误差在20％以内。
10.如权利要求1所述的方法在中药材或中成药芍药苷含量测定中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20131030 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |