CN103360409A - 氧氟羧酸制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及氧氟羧酸制备方法，其在有机碱存在下水解氧氟羧酸酯制得氧氟羧酸。本发明所提供的技术方案减少了溶剂的种类和数量，降低了溶剂的损耗，同时也避免了酸水的大量排放，在提高反应收率与药品含量的同时，节约了生产成本，减少了三废的排放，对环境保护意义深远。

Description

氧氟羧酸制备方法

技术领域

本发明涉及药物中间体的制备，更特别的是涉及氧氟羧酸和左氧氟羧酸的制备方法。

背景技术

关于氧氟沙星的左旋异构体左氧氟沙星的合成的路线主要有以下三种：

1、早期路线多为拆分法：包括高效液相拆分EP206283(1986)和酶拆分法(K，Sakano，Aina Biol.chem.：1987，51，1265)，但是拆分法不适宜于工业化生产；

2、由三氟硝基苯为起始原料制得。EP273399(1988)，EP36841(1990)；

3、由四氟苯甲酸为起始原料经7步制得左旋氧氟沙星CN101519361(2009).

其中路线3由(2，3，4，5)～四氟苯甲酸为起始原料经7步制得左旋氧氟沙星是目前工业生产最常用的方法。该路线中，当用D，L～氨基丙醇替换L～氨基丙醇反应，用同样的路线可以合成氧氟沙星。

在上述工艺路线中，氧氟羧酸酯(或左氧氟羧酸酯)因为水解过程中需要加入大量的冰乙酸和适当量的浓硫酸，有一定的安全隐患。同时，由于冰乙酸和浓硫酸等酸的使用，溶剂回收套用困难，费时费力，并且对反应设备腐蚀严重，离心过程中冰乙酸挥发和大量酸水排放使操作环境质量差，污水处理量大，污水处理成本高，并且导致比较严重的环境污染。

当然也有文献报道采用无机碱对左氧氟羧酸酯水解，不过经过大量试验证明：左氧氟羧酸酯无机碱水解，容易产生新的杂质，其中最主要的是的水解形成的醇类杂质。收率不高且质量风险较大，不适宜工业化生产。

发明内容

本发明旨在克服前述现有技术存在的问题，提供一种制备氧氟羧酸的新工艺。

本发明提供一种氧氟羧酸制备方法，其在有机碱存在下水解氧氟羧酸酯制得。

其中所述有机碱选自异戊醇、DMF、DMSO，氨水、三乙胺或其混合物，优选为DMF、氨水、三乙胺或其混合物。

其中有机碱与氧氟羧酸酯的重量比为0.5～5∶1，优选为1.5～3∶1。

其中水解反应在60～120℃下进行6～15小时，优选为80～110℃下进行8～12小时。

本申请发明人惊讶地发现，采用有机碱水解氧氟羧酸酯制备氧氟羧酸，回收收率高，且可直接套用。同时避免了盐酸、硫酸、冰乙酸的使用，排除了硫酸、盐酸等酸带来的安全隐患；同时，新工艺的使用，避免了离心过程中大量洗涤用水的排放，减轻了污水处理以及酸挥发等造成的环境污染现象。

或以左氧氟羧酸酯替代氧氟羧酸酯，经过上述反应可得左氧氟羧酸。

具体实施方式：

下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。

实施例1

30g左氧氟羧酸酯，30g水，90g三乙胺，依次投入250ml三颈瓶，由室温经梯度搅拌升温至80～85℃，计时保温，反应12h后，TLC检测左氧氟羧酸酯斑点消失。减压回收溶剂至干。加入200g水，降温、抽滤、干燥得目标化合物左氧氟羧酸27.0g，重量收率为90.0％，白色粉末状固体，沸点318-321℃(文献值318-322℃)。

实施例2

60g氧氟羧酸酯，60g水，300gDMF，依次投入500ml三颈瓶，由室温经梯度搅拌升温至115～120℃，计时保温，反应8h后，TLC检测左氧氟羧酸酯斑点消失。减压回收溶剂至干。加入，300g水，降温、抽滤、干燥得化合物氧氟羧酸52.0g，重量收率为86.7％，类白色粉末状固体，沸点318-322℃(文献值318-322℃)。

实施例3

60g左氧氟羧酸酯，25wt％氨水120g，依次投入500ml三颈瓶，由室温经梯度搅拌升温至60～65℃，计时保温，反应15h后，TLC检测左氧氟羧酸酯斑点消失。减压回收溶剂至干。加入400g水，降温、抽滤、干燥得目标化合物左氧氟羧酸53g，重量收率为88.3％，白色粉末状固体，沸点319-322℃(文献值318-322℃)。

实施例4

50g左氧氟羧酸酯，40g水，40g异戊醇，40gDMSO，三乙胺20g，依次投入500ml三颈瓶，由室温经梯度搅拌升温至100～105℃，计时保温，反应10h后，TLC检测左氧氟羧酸酯斑点消失。减压回收溶剂至干。加入300g水，降温、抽滤、干燥得化合物左氧氟羧酸43.0g，重量收率为86.0％，类白色粉末状固体，沸点317-321℃(文献值318-322℃)。

实施例5

60g氧氟羧酸酯，60g水，30gDMF，60g异戊醇，依次投入500ml三颈瓶，由室温经梯度搅拌升温至95～100℃，计时保温，反应6h后，TLC检测氧氟羧酸酯斑点消失。减压回收溶剂至干。加入，300g水，降温、抽滤、干燥得化合物氧氟羧酸48g，重量收率为80％，类白色粉末状固体，沸点319-323℃(文献值318-322℃)。

实施例6(对照组)

60g左氧氟羧酸酯，30wt％NaOH溶液200g，依次投入500ml三颈瓶，由室温经梯度搅拌升温至70～80℃，计时保温，反应8h后，TLC检测左氧氟羧酸酯斑点消失。盐酸调pH至7.0。加入400g水，降温、抽滤、干燥得目标化合物左氧氟羧酸54g，重量收率为90％，白色粉末状固体，但含量只有50％。

Claims (7)

1.氧氟羧酸制备方法，其在有机碱存在下水解氧氟羧酸酯制得氧氟羧酸。

2.如权利要求1所述的制备方法，其中所述有机碱选自异戊醇、DMF、DMSO，氨水、三乙胺或其混合物。

3.如权利要求2所述的制备方法，其中所述有机碱为DMF、氨水、三乙胺或其混合物。

4.如权利要求1所述的制备方法，其中有机碱与氧氟羧酸酯的重量比为0.5～5∶1。

5.如权利要求4所述的制备方法，其中有机碱与氧氟羧酸酯的重量比为1.5～3∶1。

6.如权利要求1所述的制备方法，其中水解反应在60～120℃下进行6～15小时。

7.如权利要求6所述的制备方法，其中水解反应在80～110℃下进行8～12小时。