CN101157619A - 制备苯并嗪衍生物用中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了工业上有利的制备抗微生物药物苯并嗪衍生物用的中间体的制备方法。特别是，按照反应示意图制备化合物(VI－a)用中间体的制备方法。

Description

制备苯并嗪衍生物用中间体的制备方法

本申请系申请日为2000年9月7日、申请号为200510097627.4、发明名称为“制备苯并嗪衍生物用中间体及其制备方法”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及可用于制备抗菌化合物苯并嗪衍生物的中间体的制备方法。

背景技术

(3S)-(-)9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并嗪-6-羧酸(左氟沙星，LVFX：JA-A-62-252790，这里所用的术语“JP-A”是指“公布的未经审查的日本专利申请。)

已知是一种优良的合成抗菌剂。

作为制造这种左氟沙星的中间体，式(VI-a)代表的化合物(以后称为化合物(VI-a)，用其它化学式表示的化合物也同样处理)也是有用的：

(其中X¹和X²彼此独立地代表卤原子)。

作为下式外消旋的9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并嗪-6-羧酸(氧氟沙星，OFLX)的中间体：

式(VI)代表的化合物也是有用的：

(其中X¹和X²各自独立地代表卤原子；R⁵和R⁶各自独立地代表烷基)。

用于制造化合物(VI-a)的常规方法如下：

上图中所示的日本专利2,612,327报道的制备方法存在着在碱性或酸性条件下发生差向立体异构化的问题，因此旋光性的(R)-NPNB产率降低。

日本专利2,771,871报道的方法是一种微生物还原法，产物的纯化很麻烦，因为产物的物理性质与起始物没有很大差别。

另外，日本专利2,573,269报道的方法作为工业方法还要作很多改进，因为其中使用了昂贵的不对称的酰氧基硼碱金属氢化物作为还原剂。

在JP-B-7-20946(这里所用的术语“JP-B”是指“审查过的日本专利出版物)报道的旋光拆解法中，需要解决无用异构体的重新利用，而这种异构体在理论上将以50％的比率形成。

美国专利5,644,056报道的制备方法涉及外消旋物的反应。因此，为了用这种方法制备左氟沙星，需要将得到的产物旋光拆解，而且无用的异构体应当外消旋化或者转化。此外，该专利说明书未公开旋光性化合物的实验实施例。

中国文献(中国化学快报第6卷10期，857-860(1995))报道的方法存在的问题是，需要一个附加的步骤将作为保护基使用的对甲苯磺酰氧基去保护。

发明内容

本发明涉及可以用来在短时间内经济合算地合成作为制备左氟沙星的中间体的重要化合物(VI-a)的方法，该方法因此是工业上适用的制备方法。作为深入研究的结果，本发明人发现，通过按照以下合成途径制备左氟沙星的中间体可以实现这一目标，从而完成了本发明。下图表示了按照本发明由化合物(I)制备化合物(VI)的方法。

因此，本发明提供了用于工业上有利地制备式(VI-a)化合物的方法，该化合物是用于工业上有利地制备左氟沙星的一种中间体：

也就是说，本发明涉及以下方法。

方法A：

该方法包括使式(I)化合物

与式(II-1-a)化合物在碱存在下反应：

得到式(III-1-a)化合物：

将该化合物还原成式(IV-a)化合物：

使此化合物与下式化合物反应：

得到式(V-a)化合物：

然后在碱存在下处理此化合物；

方法B：

该方法包括使式(I)代表的化合物：

与式(II-2-a)化合物在碱存在下反应：

得到式(III-2-a)化合物：

消除此化合物的羟基保护基(取代基R⁴)，得到式(IV-a)化合物：

使此化合物与下式化合物反应

得到式(V-a)化合物：

然后在碱存在下处理此化合物；

方法C：

该方法包括使式(I)化合物：

与式(II-1-a)化合物在碱存在下反应：

得到式(III-1-a)化合物：

将此化合物还原成式(IV-a)化合物：

在碱存在下处理此化合物，得到式(VII-a)化合物：

使该化合物与下式化合物反应：

方法D：

该方法包括使式(I)化合物：

与式(II-2-a)化合物在碱存在下反应：

得到式(III-2-a)化合物：

消除此化合物的羟基保护基团(取代基R⁴)，得到式(IV-a)化合物：

在碱存在下处理该化合物，得到式(VII-a)化合物：

然后使此化合物与下式化合物反应：

方法E：

该方法包括使式(I)化合物

与式(II-1)化合物在碱存在下反应：

得到式(III-1)化合物：

然后将此化合物按以下方法1或2进行处理；

方法1：

在式(III-1)化合物中的R³不是氢原子的情形，该方法包括用一种能将酯不对称水解的酶，或者用一种微生物的液体培养基、该微生物的细胞或该微生物的加工过的细胞处理该化合物，在处理完成后，由处理过的液体混合物中分离出产物；

方法2：

在式(III-1)化合物中的R³是氢原子的情形，该方法包括利用与旋光性的有机碱反应将该化合物旋光拆解；

从而得到下式代表的羧酸化合物：

将此化合物在下式表示的醇存在下酯化：

R⁷-OH

得到下式代表的酯：

将此化合物还原成式(IV-a)代表的化合物：

使该化合物与下式化合物反应：

得到式(V-a)化合物：

然后在碱存在下处理此化合物；

方法F：

该方法包括使式(I)化合物：

与式(II-1)化合物在碱存在下反应：

得到式(III-1)化合物：

然后对该化合物按以下方法1或2进行处理：

方法1：

在式(III-1)化合物中的R³不是氢原子的情形，该方法包括用一种能将酯不对称水解的酶，或者用一种微生物的液体培养基、该微生物的细胞或该微生物的加工过的细胞处理该化合物，在处理完成后，由处理过的液体混合物中分离出产物；

方法2：

在式(III-1)化合物中的R³是氢原子的情形，该方法包括利用与旋光性的有机碱反应将该化合物旋光拆解；

从而得到下式代表的羧酸化合物：

在下式代表的醇存在下将此化合物酯化：

R⁷-OH

得到下式的酯化合物

将此化合物还原成式(IV-a)化合物：

在碱存在下处理此化合物，得到式(VII-a)化合物：

然后使此化合物与下式化合物反应：

方法G：

该方法包括使下式代表的化合物：

或下式化合物：

在氢气氛和金属催化剂存在下，并可任选地有脱水剂或酸存在，与下式化合物反应：

CH₃COCOOR³

得到式(III-1)化合物：

然后将此化合物按以下方法1或2处理；

方法1：

在式(III-1)化合物中的R³不是氢原子的情形，该方法包括用一种能将酯不对称水解的酶，或者用一种微生物的液体培养基、该微生物的细胞或该微生物的加工过的细胞处理该化合物，在处理完成后，由处理过的液体混合物中分离出产物；

方法2：

在式(III-1)化合物中的R³是氢原子的情形，该方法包括利用与旋光性的有机碱反应将该化合物旋光拆解；

得到下式代表的羧酸化合物：

将此化合物在下式的醇存在下酯化：

R⁷-OH

得到下式的酯化合物：

将该化合物还原成式(IV-a)化合物：

使此化合物与下式化合物反应：

得到式(V-a)表示的化合物：

然后在碱存在下处理此化合物；

方法H：

该方法包括使下式化合物：

或下式化合物：

在氢气氛和金属催化剂存在下，可任选地有脱水剂或酸存在，与下式化合物反应：

CH₃COCOOR³

得到式(III-1)化合物：

然后将此化合物按以下方法1或2处理；

方法1：

在式(III-1)化合物中的R³不是氢原子的情形，该方法包括用一种能将酯不对称水解的酶，或者用一种微生物的液体培养基、该微生物的细胞或该微生物的加工过的细胞处理该化合物，在处理完成后，由处理过的液体混合物中分离出产物；

方法2：

在式(III-1)化合物中的R³是氢原子的情形，该方法包括利用与旋光性的有机碱反应将该化合物旋光拆解；

得到下式的羧酸化合物：

将此化合物在下式的醇存在下酯化：

R⁷-OH

得到下式的酯化合物：

将该化合物还原成式(IV-a)化合物：

在碱存在下处理此化合物，得到式(VII-a)化合物：

随后使此化合物与下式化合物反应：

方法I：

该方法包括使下式化合物：

与化学式CH₃COCOOR³代表的化合物反应，得到下式化合物：

将此化合物不对称还原成式(III-1-a)化合物：

再将式(III-1-a)化合物还原成式(IV-a)化合物：

使此化合物与下式化合物反应：

得到式(V-a)化合物：

然后在碱存在下处理此化合物；

方法J：

此方法包括使下式化合物：

与式CH₃COCOOR³代表的化合物反应，得到下式化合物：

将此化合物不对称还原成式(III-1-a)化合物：

将此化合物还原成式(IV-a)化合物：

在碱存在下处理此化合物，得到式(VII-a)化合物：

然后使此化合物与下式化合物反应：

在以上各式中，X¹、X²和X³各自独立地代表卤原子；R¹代表一个离去基团；R³代表氢原子或羧基保护基团；R⁴代表羟基保护基团；R⁵和R⁶各自独立地代表1-6个碳原子的烷基；R⁷代表羧基保护基团；Y代表1-6个碳原子的烷氧基、卤原子或二烷基氨基(其中烷基可以相同或不同，各自代表1-6个碳原子的烷基)；而且后面要用到的取代基分别具有以上定义的含义。

本发明还涉及构成上述各个方法的以下方法。

关于在方法G和H中制备式(III-a)化合物的方法；

一种制备式(III-1)化合物的方法：

其特征是使式(I-0)化合物：

(其中Z代表硝基或氨基；其它基团的定义同上)与式CH₃COCOOR³

化合物反应，该反应在金属催化剂存在下于氢气氛下进行，可任选地有酸受体或酸存在；

以上制备式(III-1)化合物的方法，其中R³是氢原子；

以上制备式(III-1)化合物的方法，其中R³是甲基；

以上制备式(III-1)化合物的方法，其中R³是乙基；

以上制备式(III-1)化合物的方法，其中Z是氨基；

以上制备式(III-1)化合物的方法，其中Z是硝基；

以上制备式(III-1)化合物的方法，其中Z是氨基，R³是氢原子；

以上制备式(III-1)化合物的方法，其中Z是氨基，R³是甲基；

以上制备式(III-1)化合物的方法，其中Z是氨基，R³是乙基；

以上制备式(III-1)化合物的方法，其中Z是硝基，R³是氢原子；

以上制备式(III-1)化合物的方法，其中Z是硝基，R³是甲基；和

以上制备式(III-1)化合物的方法，其中Z是硝基，R³是乙基。

关于在方法E、F、G和H中涉及分离单种旋光异构体的方法；

一种制备下式羧酸化合物的方法：

其特征在于，用一种能将酯不对称水解的酶或一种微生物的培养基、该微生物的细胞或加工过的细胞处理式(III-1)代表的化合物中的酯化合物：

然后将产物自处理过的液体混合物中分离；

一种制备下式羧酸化合物的方法：

其特征在于，用一种能将酯不对称水解的酶或一种微生物的培养基、该微生物的细胞或加工过的细胞处理式(III-1)代表的化合物中的酯化合物：

然后从处理过的液体混合物中除去式(III-1-b)化合物：

一种制造式(III-1-a)代表的化合物中的酯化合物的方法：

其特征在于，用一种能将酯不对称水解的酶或一种微生物的培养基、该微生物的细胞或加工过的细胞处理式(III-1)代表的化合物中的酯化合物：

然后将产物自处理过的液体混合物中分离；

一种制造式(III-1-a)代表的化合物中的酯化合物的方法：

其特征在于，用一种能将酯不对称水解的酶或一种微生物的培养基、该微生物的细胞或加工过的细胞处理式(III-1)代表的化合物中的酯化合物：

然后从处理过的液体混合物中除去下式代表的羧酸化合物：

上述各个制备方法，其中R³是甲基；

上述各制备方法，其中R³是乙基；

上述各制备方法，其中在处理时用的酶是酯酶、蛋白酶或胰凝乳蛋白酶；

上述各制备方法，其中的微生物是选自属于芽胞杆菌属、微球菌属、放线菌属的细菌的微生物；

上述各制备方法，其中的微生物是选自属于曲霉、根霉、奈尼兹皮真菌和青霉属的真菌的微生物；

上述各制备方法，其中的微生物是选自属于假丝酵母属、酵母菌属和接合子囊酵母属(Zygoascus)等酵母的微生物。

关于方法E、F、G和H中涉及分离单一旋光异构体的方法；

一种制备由单一旋光异构体构成的2-(2，3，4-三卤苯胺基)丙酸的方法，其特征在于，利用旋光性有机碱将下式化合物旋光拆解：

一种制备由单一旋光异构体构成的2-(2，3，4-三卤苯胺基)丙酸的方法，其特征在于，用旋光性有机碱处理下式化合物：

得到2-(2，3，4-三卤苯胺基)丙酸的旋光异构体之一与旋光性有机碱的非对映异构的盐，然后将此非对映异构的盐用酸处理；

上述的制备单一旋光异构体的方法，其中的旋光性有机碱是下式代表的化合物：

其中Ary1代表一个任选带有卤原子、硝基、氰基、氨甲酰基、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基的芳基；

R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立地代表：

(1)苯基，它可任选地带有卤原子、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的卤代烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基、氨甲酰基或氰基；

(2)苄基，它可任选地带有卤原子、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的卤代烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基、氨甲酰基或氰基；

(3)1-6个碳原子的烷基；或

(4)氢原子；

上述制备单一旋光异构体的方法，其中的旋光性有机碱是1-苯基乙胺；

上述制备单一旋光异构体的方法，其中的旋光性有机碱是1-(对甲苯基)乙胺；和

上述的制备单一旋光异构体的方法，其中的旋光性有机碱是1-苯基-2-(甲苯基)乙胺。

关于在方法E、F、G和H中涉及分离单一旋光异构体的制备方法；

一种制备下式代表的酯化合物的方法：

其特征是在式R⁷-OH化合物和酸催化剂存在下处理下式羧酸化合物：

一种制备下式代表的酯化合物的方法：

其特征是在式R⁷-OH化合物和酸催化剂存在下处理下式羧酸化合物：

关于在方法E、F、G和H中涉及分离单一旋光异构体的制备方法；

一种制备式(III-1)表示的外消旋物中的酯化合物的方法：

其特征在于，在碱存在下处理式(III-1-b)化合物中的酯化合物：

上述的制备酯化合物的方法，其中的碱是含氮杂环化合物；

上述的制备酯化合物的方法，其中的碱是1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，8-二氮杂环[4.3.0]十一碳-5-烯(DBN)；

上述的制备酯化合物的方法，其中的碱是碱金属或碱土金属碳酸盐；和

上述的制备酯化合物的方法，其中的碱是碳酸钾。

关于在方法E、F、G和H中涉及分离单一旋光异构体的制备方法；

一种制备下式表示的外消旋羧酸化合物的方法：

其特征在于，通过在碱存在下处理并随后水解，将下式(III-1-b)化合物中的酯化合物外消旋化：

上述的制备外消旋羧酸化合物的方法，其中的碱是金属醇盐；

上述的制备外消旋羧酸化合物的方法，其中的碱是叔丁醇钾；

上述的制备外消旋羧酸化合物的方法，其中的碱是碱金属或碱土金属碳酸盐；

上述的制备外消旋羧酸化合物的方法，其中的碱是碳酸钾。

关于在方法A、B、E、G和I中制备化合物(V-a)的方法；

一种制备式(V-a)化合物的方法：

其特征在于，使式(IV-a)化合物：

与下式化合物在碱性条件下反应：

关于在方法A、B、E、G和I中制备化合物(VI-a)的方法；

一种制备式(VI-a)化合物的方法：

其特征在于，使式(V-a)化合物：

在碱性条件下反应；

上述的制备式(VI-a)化合物的方法，其中的碱性条件是碱与相转移催化剂共存的碱性条件；

上述的制备式(VI-a)化合物的方法，其中的碱是碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物；

上述的制备式(VI-a)化合物的方法，其中的碱是氢氧化钾；

上述的制备式(VI-a)化合物的方法，其中的相转移催化剂是季铵盐或冠醚；

上述的制备式(VI-a)化合物的方法，其中的相转移催化剂是季铵盐；

上述的制备式(VI-a)化合物的方法，其中的季铵盐是氯化四(正己基)铵，氯化三甲基苄基铵，氯化三乙基苄基铵，氯化三甲基苯基铵或硫酸氢化四丁铵。

关于方法A、C、E、F、G、H、I和J中的酯化合物的还原步骤；

一种制备式(IV-a)化合物的方法：

其特征在于，将式(III-1-a)化合物：

或下式化合物：

在非质子溶剂中用金属硼氢化物和醇处理；

如上所述的制备式(IV-a)化合物的方法，其中式(III-1-a)化合物是一种酯化合物；

如上所述的制备式(IV-a)化合物的方法，其中R³和R⁷各为1-6个碳原子的烷基；

如上所述的制备式(IV-a)化合物的方法，其中R³和R⁷各为甲基；

如上所述的制备式(IV-a)化合物的方法，其中R³和R⁷各为乙基；

如上所述的制备式(IV-a)化合物的各个方法，其中非质子溶剂是选自芳烃、烷烃、环烷烃、醚类、卤代烃和乙酸酯类的一种溶剂；

如上所述的制备式(IV-a)化合物的各个方法，其中非质子溶剂是芳烃；

如上所述的制备式(IV-a)化合物的各个方法，其中非质子溶剂是烷烃；

如上所述的制备式(IV-a)化合物的各个方法，其中非质子溶剂是环烷烃；

如上所述的制备式(IV-a)化合物的各个方法，其中非质子溶剂是醚；

如上所述的制备式(IV-a)化合物的各个方法，其中非质子溶剂是卤代烃；

如上所述的制备式(IV-a)化合物的各个方法，其中非质子溶剂是乙酸酯；

如上所述的制备式(IV-a)化合物的各个方法，其中醇是伯醇；

如上所述的制备式(IV-a)化合物的各个方法，其中伯醇是甲醇；

如上所述的制备式(IV-a)化合物的各个方法，其中金属硼氢化物是硼氢化钠；和

如上所述的制备式(IV-a)化合物的各个方法，其中X¹、X²和X³各为氟原子。

关于方法A、B、E、G和I中还原酯化合物的步骤；

一种制备式(VI-a)化合物的方法：

其特征在于，使式(III-1-a)化合物：

或下式化合物：

与金属硼氢化合物在非质子溶剂中于醇存在下反应，得到式(IV-a)表示的化合物：

然后使此化合物在碱性条件下与下式化合物反应：

得到式(V-a)化合物：

并将此化合物在碱性条件下处理。

另外，本发明还涉及与以上方法及步骤有关的以下化合物。

式(III-1)代表的化合物

其中X¹、X²和X³各自独立地代表卤原子，R³代表氢原子或羧基保护基团；

式(III-1-a)代表的化合物：

其中X¹、X²和X³各自独立地代表卤原子，R³代表氢原子或羧基保护基团；

式(III-1-b)代表的化合物：

其中X¹、X²和X³各自独立地代表卤原子，R³代表氢原子或烷基；

式(III-1)、(III-1-a)或(III-1-b)代表的各化合物，其中R³是氢原子；

式(III-1)、(III-1-a)或(III-1-b)代表的各化合物，其中R³是甲基；

式(III-1)、(III-1-a)或(III-1-b)代表的各化合物，其中R³是乙基；

式(V)代表的化合物：

式(V-a)代表的化合物：

式(III-1)、(III-1-a)、(III-1-b)、(V)或(V-a)代表的各化合物，其中X¹、X²和X³各为氟原子；

下式的羧酸化合物与旋光性有机碱形成的盐：

下式化合物与旋光性有机碱形成的盐：

上述的盐，其中的旋光性有机碱是下式化合物：

其中Ary1代表可任选带有卤原子、硝基、氰基、氨甲酰基、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基的芳基；

R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立地代表：

(1)苯基，可任选地带有卤原子、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的卤代烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基、氨甲酰基或氰基；

(2)苄基，可任选地带有卤原子、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的卤代烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基、氨甲酰基或氰基；

(3)1-6个碳原子的烷基；或

(4)氢原子；

上述的盐，其中的旋光性有机碱是1-苯基乙胺；

上述的盐，其中的1-苯基乙胺是(R)-(+)-1-苯基乙胺；

上述的盐，其中旋光性有机碱是1-(对甲苯基)乙胺；

上述的盐，其中的1-(对甲苯基)乙胺是(R)-(+)-1-(对甲苯基)乙胺；

上述的盐，其中的旋光性有机碱是1-苯基-2-(对甲苯基)乙胺；

上述的盐，其中的1-苯基-2-(对甲苯基)乙胺是(S)-(+)-1-苯基-2-(对甲苯基)乙胺；

上述各个盐，其中X¹、X²和X³均为氟原子。

本发明还涉及使用由上述各化合物按照上述各方法制备的式(VI-a)化合物制备下式化合物(左氟沙星)的方法：

其特征在于，该方法的步骤包括用方法A至J中的任一种制备式(VI-a)化合物：

用三氟化硼化合物处理此化合物，将其转化成下式代表的硼螯合物：

此化合物与4-甲基哌嗪反应，得到下式化合物：

然后将此化合物的硼螯合物裂解掉。

本发明还涉及以下制备方法：

上述的制备左氟沙星的方法，其中使用方法A制备式(VI-a)化合物；

上述的制备左氟沙星的方法，其中使用方法B制备(VI-a)化合物；

上述的制备左氟沙星的方法，其中使用方法C制备(VI-a)化合物；

上述的制备左氟沙星的方法，其中使用方法D制备(VI-a)化合物；

上述的制备左氟沙星的方法，其中使用方法E制备(VI-a)化合物；

上述的制备左氟沙星的方法，其中使用方法F制备(VI-a)化合物；

上述的制备左氟沙星的方法，其中使用方法G制备(VI-a)化合物；

上述的制备左氟沙星的方法，其中使用方法H制备(VI-a)化合物；

上述的制备左氟沙星的方法，其中使用方法I制备(VI-a)化合物；

上述的制备左氟沙星的方法，其中使用方法J制备(VI-a)化合物；

上述的制备左氟沙星的方法，其中X¹和X²均为氟原子；

上述的制备左氟沙星的方法，其中三氟化硼化合物是由三氟化硼和一种醚组成的三氟化硼化合物；

上述的制备左氟沙星的方法，其中三氟化硼化合物是三氟化硼乙醚络合物或三氟化硼四氢呋喃络合物；

上述的制备左氟沙星的方法，其中与4-甲基哌嗪的反应是在三烷基胺存在下进行反应；

上述的制备左氟沙星的方法，其中三烷基胺是三乙胺或三丁胺；等。

现在将更详细地说明本发明。首先说明在本发明中使用的取代基。

X¹、X²和X³各自独立地代表卤原子，优选为氟原子。

R¹代表离去基团。作为离去基团，可以提到卤原子、任选取代的烷基磺酰氧基、任选取代的芳基磺酰氧基等。

任选取代的烷基磺酰氧基的实例可以提到甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、丙磺酰氧基、丁磺酰氧基、异丁磺酰氧基、叔丁磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基。

任选取代的芳基磺酰氧基的实例可以提到苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、间甲苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基、间硝基苯磺酰氧基、对甲氧基苯磺酰氧基、对氯苯磺酰氧基、间氯苯磺酰氧基、2，4-二甲基苯磺酰氧基和3，5-二硝基苯磺酰氧基。

作为离去基团，取代的磺酰氧基和卤原子是优选基团，三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、氯原子等是更优选的基团。

R¹代表-COOR³或-CH₂OR⁴。

R³代表氢原子或羧基保护基团。

羧基保护基团可以是本领域通常使用的基团。其具体实例包括芳烷基、烷基等。

芳烷基一词是指由1-6个碳原子的烷基和芳基组成的基团。其具体实例包括苄基、萘甲基等。烷基可以是有1-6个碳原子的直链、支链或环形烷基。其具体实例包括甲基、乙基、丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

作为R³，优选的是有1-6个碳原子的烷基，特别优选甲基、乙基和异丙基。

R⁴代表羟基保护基，作为羟基保护基团，可以提到任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的酰基等。

作为任选取代的烷基，可以提到甲氧基甲基、甲氧基乙基等。

作为任选取代的芳基，可以提到苯基、二甲氧基苯基、对甲氧基苯基等。

作为任选取代的芳烷基，可以提到α-苯乙基、苄基、三苯甲基、甲苯基等。

作为任选取代的酰基，可以提到乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、新戊酰基、甲酰基、苯甲酰基、对甲氧基苄基、对硝基苯甲酰基等。

作为R⁴，优选的是任选取代的酰基，特别优选对硝基苯甲酰基。

R⁵和R⁶独立地代表烷基，优选甲基和乙基。

R⁷代表一个羧基保护基团，它可以与上面对R³提到的基团相同。

Y代表烷氧基、卤原子或二烷基氨基(其中烷基可以相同或不同，但最好是相同，各具有1-6个碳原子)。其中优选的是烷氧基。烷氧基可以有1-6个碳原子的烷基，优选甲氧基和乙氧基。

在上述反应示意图中，仅仅展示了一种异构体的制备方法。但是，其它的异构体可以使用具有与化合物(II-a)相反构型的化合物类似地合成。使用外消旋化合物(II)，也可以得到外消旋形式的化合物(VI)。

现在将详细说明本发明的各个步骤。

由化合物(I)至化合物(III)的步骤

式(III)化合物可以通过化合物(I)与化合物(II)在碱存在下反应得到。此反应通常在溶剂中进行。

化合物(II)以化合物(II-1)或(II-2)的形式存在，这取决于取代基R²的定义。在化合物(II)中，一种旋光活性化合物对于制备LVFX有用。更具体地说，一种异构体，即，化合物(II-a)，是制备LVFX所需要的。这同样适用于化合物(II-1)和化合物(II-2)。也就是说，化合物(II-1-a)和(II-2-a)是制备LVFX所需要的。这些化合物用以下化学式表示：

化合物(II)可以用各种方法制备。它可以通过乳酸酯化合物的转化得到。

例如，化合物(II-1-a)可以通过将D-乳酸酯化合物中的羟基转化成能离去的基团得到。即，通过用乙酸酐或三氟乙酸酐处理该化合物，可以将羟基分别转化成乙酰氧基或三氟乙酰氧基；或者通过该化合物分别与三氟甲磺酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐在碱存在下反应，转化成取代的磺酰氧基，例如三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。

化合物(II-2-a)的制备方法包括，将D-乳酸酯化合物的羟基保护，然后将羧酸酯部分还原成羟甲基，保护这样得到的羟基，消除先前被保护的羟基的保护基团以便恢复该羟基，然后用上述的同样方法将其转化成离去基团。

或者是，化合物(II-2)可以由1，2-丙二醇得到。即，利用伯羟基和仲羟基之间反应活性的差别，先将末端羟基保护。随后将剩下的羟基转化成离去基团。在使用旋光性丙二醇的情形，可以得到化合物(II-2-a)。

化合物(III)可以由化合物(I)和化合物(II)得到。化合物(III-a)是通过与化合物(II-a)反应得到；化合物(III-1)是通过与化合物(II-1)反应得到；化合物(III-2)通过与化合物(II-2)反应得到；化合物(III-1-a)通过与化合物(II-1-a)反应得到；化合物(II-2-a)通过与化合物(II-2-a)反应得到。

化合物(I)与化合物(II-1)或化合物(II-2)的反应可以在几乎相同的条件下进行。现在说明这些反应。

化合物(II)可以以化合物(I)摩尔数的1-2倍，优选0.1-1.1倍的数量使用。

作为碱，无机或有机碱均可使用。无机碱的实例包括碱金属和碱土金属碳酸盐及碳酸氢盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾；以及碱金属和碱土金属卤化物，例如氟化钾、氟化铯和碘化钾。

有机碱的实例包括三烷基胺，例如三乙胺和乙基二异丙基胺；有1-4个碳原子的N，N-二烷基苯胺衍生物，例如N，N-二甲基苯胺和N，N-二乙基苯胺；以及可任选被1-4个碳原子的烷基取代的吡啶衍生物，例如吡啶和2，6-二甲基吡啶。

在R¹是三氟甲磺酰氧基的情形，反应优选在有机碱(优选2，6-二甲基吡啶)存在下进行。在R¹是卤原子、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基的情形，反应优选在碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐存在下进行，更优选碳酸钾。

碱用量可以是化合物(I)摩尔数的1-3倍，优选1.2-2倍。

作为溶剂，可以使用对反应无影响的任何溶剂。其实例包括芳烃溶剂，例如甲苯和二甲苯，醚类溶剂，例如乙醚、四氢呋喃(THF)和1，4-二烷；酮类溶剂，例如丙酮和甲乙酮；酰胺溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和N，N-二甲基乙酰胺；卤代烃溶剂，例如二氟甲烷和氯仿；酯类溶剂，如乙酸甲酯和乙酸乙酯；醇类溶剂，例如甲醇、乙醇和异丙醇(IPA)。

在R¹是三氟甲磺酰氧基的情形，优选使用二氯甲烷、氯仿等。在R¹是卤原子、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基的情形，优选使用N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、丙酮、二氯甲烷等。

溶剂的用量可以是化合物(I)的5倍或更多，优选10-15倍。(每克化合物(I)用1ml溶剂被称为1倍数量)。

在R¹是卤原子、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基的情形，通过使用添加利可以提高产率。添加剂的实例包括相转移催化剂、分子筛等。

相转移催化剂的实例包括季铵盐，例如氯化四(正己)铵和碘化四(正己)铵；以及冠醚，如18-冠-16，15-冠-5。

作为添加剂，优选是相转移催化剂。其中更优选亲脂性季铵盐。

添加剂的用量可以是化合物(I)摩尔数的1-100％，优选5-30％。

在化合物(II-1)起反应的情形，对反应温度无严格限制，只要不超过所用溶剂的沸点。通常，温度范围为-5℃至50℃，优选为-5℃至室温。在化合物(II-2)起反应的情形，反应温度通常为-78℃至50℃，优选-50℃至0℃，更优选-50℃至-30℃。

虽然反应时间与反应温度有关，但反应通常在约30分至5天内完成。

在产物是化合物(III-1)的情形，产物可以不经分离，原样用于下一步骤。即，从化合物(I)至化合物(IV)的步骤可以连续进行。

在由化合物(III)制备化合物(IV)的步骤中，需要根据化合物(III)，即，是化合物(III-1)或化合物(III-2)，来选择不同的方法。

化合物(III)也可以用以下方法制备。

化合物(III-1)可以通过式(I-0)化合物：

(其中X¹、X²和X³各自独立地代表卤原子；Z代表氨基或硝基)；与丙酮酸(或其酯)

CH₃COCOOR³

(其中R³代表氢原子或烷基)在氢气氛和金属催化剂存在下于溶剂中反应得到。

此制备方法中使用的金属催化剂无特别限制，只要它能用于催化加氢反应。在这类催化剂中，优选钯/碳、Raney镍和Raney钴。

在此反应中，可以加入脱水剂以促进反应。对脱水剂无特别限制，只要它对反应没有影响。例如，可以使用无水硫酸镁、无水硫酸钠、分子筛等。在这些脱水剂中，优选无水硫酸镁和无水硫酸钠。

化合物(I-0)和丙酮酸之间的反应可以通过加入催化数量的酸和在高压下进行加氢反应而更顺利地进行。所加之酸可以是有机酸或无机酸。其实例包括无机酸，例如盐酸、硝酸、硫酸和磷酸；以及有机酸，例如取代的羧酸化合物和取代的磺酸化合物。取代的羧酸化合物包括乙酸、三氟乙酸和富马酸。取代的磺酸包括甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸。作为要加入的无机酸，优选盐酸和硫酸。

作为要加入的酸，可以加入上述的酸。或者是，也可以选择丙酮酸本身(CH₃COCOOH)作为当作反应物使用的丙酮酸衍生物，从而使丙酮酸起着反应物和促进反应的酸的双重作用。

酸可以以催化数量加入。在使用丙酮酸之外的酸的情形，其加入量可以是化合物(I-0)摩尔量的1-30％。在使用丙酮酸本身作为反应促进剂时，可以加入与化合物(I-0)摩尔数相等的摩尔量。但是，进一步加入少量过剩的丙酮酸能达到促进反应的作用。为实现此催化作用，可以加入约1-5％摩尔的丙酮酸。

作为溶剂，可以无限制地使用对反应没有影响的任何溶剂。溶剂的实例包括醇溶剂，例如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇；醚类溶剂，例如乙醚、四氢呋喃和1，4-二烷；卤代烃溶剂，例如二氯甲烷和氯仿；酰胺溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；二甲基亚砜、乙腈、丙酮、乙酸酯、水等。也可以使用这些溶剂的混合物。

在这些溶剂之中，优选的是醇类溶剂，更优选甲醇、乙醇和异丙醇。

反应温度根据所用的溶剂而变，但通常是从-78℃至溶剂的沸点，优选从室温至溶剂的沸点。

反应时间为1-24小时。通常，反应在1-16小时内完成。

此方法在氢气氛下进行。氢气压力通常为0.1-10MPa，优选0.1-5MPa。

在使用硝基苯衍生物(Z＝NO₂)进行此反应的情形，首先将硝基还原成氨基(苯胺衍生物)。然后此氨基与丙酮酸内的羰基反应，得到亚胺化合物。

接着，将此亚胺化合物中的亚胺基氢化成氨基。(这里只展示了亚胺化合物的一种几何异构体)因此，不用说，具有还原的硝基的苯胺化合物可作为此反应的起始物使用。得到的亚胺化合物或是几何异构体之一，或是几种异构体的混合物。每种情形均可用于不对称还原。

利用在还原条件下使丙酮酸化合物与化合物(I-0)反应的方法，通常得到的化合物(III-1)是外消旋物。为了得到旋光性化合物(III-1-a)，要将化合物(I-0)与丙酮酸化合物反应形成的亚胺化合物在不对称还原条件下还原。

亚胺的不对称还原反应可以使用以下反应条件进行：

(1)下述文献中报道的使用硼和铝化合物的还原反应：K.Yamada，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.(英国化学会志，Perkin通报)1，265(1983)；S.Ituno.Bull.Chem.Soc.Jpn.(日本化学学会通报)，60，395(1987)；S.Ituno，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1859(1990)；B.T.Cho，Tetrahedron Asymmetry(四面体不对称)，3，1583(1992)；T.Sakai，Synlett.，753(1995)；M.Shimizu，Tetrahedron Lett.(四面体快报)，36，8607(1995)；C.Bolm，Synlett.，655(1994)；J.M.Brunel，Synlett.(合成快报)，177(1996)；R.O.Hutchins，J.Org.Chem.(有机化学杂志)，52，704(1987)，等；

(2)以下文献中报道的氢化硅烷化反应：N.Langlois，TetrahedronLett.，4865(1973)；H.B.Kagan，J.Organomet.Chem.(有机金属化学杂志)，90，353(1975)；X.Verdaguer，J.Am.Chem.Soc.(美国化学会志)，118，6784(1996)，等；

(3)以下文献中报道的催化加氢反应：(Rh催化剂：A.Levi，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.(英国化学会志，化学通讯)，6(1975)；S.Vastag，J.Mol.Catal.(分子催化杂志)，22，283(1984)；G.-K.Kang，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1466(1988)；W.R.Cullen，J.Mol.Catal.，62，243(1990)；A.G.Becalski，Inorg.Chem.(无机化学杂志)，30，5002(1991)；J.Bakos，J.Organomet.Chem.，279，23(1985)；J.Bakos，J.Organomet.Chem.，370，263(1989)；J.Bakos，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1684(1991)；C.Lensink，Tetrahedron Asymmetry，3，235(1992)；C.Lensink，Tetrahedron Asymmetry，4，215(1993)；J.M.Buriak，Organometallics(有机金属化合物)，15，3161(1996)；M.J.Murk，J.Am.Chem.Soc.，114，6266(1992)；M.J.Burk，Tetrahedron(四面体)，50，4399(1994)；Ir catalyst：F.Spindler，Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.(应用化学国际英文版)，29，558(1990)；A.Togni.，Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.，35，1475(1996)；T.Morimoto，Chem.Pharm.Bull.(化学与药学通报)，42，1951(1994)；T.Morimoto，Tetrahedron Asymmetry，6，2661(1995)；T.Morimoro，Synlett.，748(1995)；K.Tani，Chem.Lett.(化学快报)，955(1995)；K.Satoh，Tetrahedron Asymmetry，9，2657(1998)；Y.NgC.Chan，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，869(1990)；Y.Ng C.Chan，J.Am.Chem.Soc.，112，9400(1990)；R.Sablong，Tetrahedron.Lett.，37，4937(1996)；Ti catalyst：C.A.Willoughby，J.Am.Chem.Soc.，114，7562(1992)；C.A.Willoughby，J.Org.Chem.，58，7627(1993)；C.A.Willoughby，J.Am.Chem.Soc.，116，8952(1994)；C.A.Willoughby，J.Am.Chem.Soc.，116，11703(1994)；Ru催化剂：C.Botteghi，Chimia(化学)，29，256(1975)；W.Oppolzer，Tetrahedron Lett.，31，4117(1990)；D.E.Fogg，Inorg.Chim.Acta.(有机化学学报)，222，85(1984)；和

(4)以下文献中报道的氢转移还原反应：S.Hashiguchi，J.Am.Chem.，Soc.，117，7562(1995)；A.Fujii，J.Am.Chem.Soc.，118，2521(1996)；N.Uematsu，J.Am.Chem.Soc.，118，4916(1996)，等。

在旋光性化合物(III-1-a)中，下述的羧酸化合物(见以下结构式)：

可以通过用能够使酯不对称水解的酶或一种微生物的液体培养基、该微生物的细胞或加工过的细胞处理相应化合物的酯化合物来得到。

为实现酯的不对称水解，将化合物(III-1)的酯化合物(外消旋物)悬浮在适当的缓冲液中，然后加入能将酯不对称水解的酶或一种微生物的液体培养基、该微生物的细胞或加工过的细胞，随即搅拌。可用于此反应中的酶等没有特别的限制，只要它能将酯不对称水解。酶的实例包括市售的源自微生物、动物和植物的酶制剂。例如，可以使用各种脂酶、蛋白酶或胰凝乳蛋白酶。作为微生物，可以使用属于芽胞杆菌属、微球菌属和放线菌属的细菌；属于曲霉、根霉、奈尼兹皮真菌和青霉属的真菌；以及属于假丝酵母属、酵母菌属和接合子囊酵母属的酵母。

通过上述的酶、微生物细胞等的处理，化合物(III-1)的异构体(对映体)之一的酯部分被水解成羧酸。进一步将产物转化成羧酸盐，从而溶解在处理液中。此时，用有机溶剂如乙酸乙酯、氯仿、二异丙基醚(IPE)或甲基叔丁基醚萃取该处理液。这样，可以分离和收集作为化合物(III-1-b)的无用异构体(对映体)的酯化合物(见以下结构式)：

在萃取化合物(III-1-b)之前，优选将酶、微生物细胞等除掉，例如用过滤法。在萃取化合物(III-1-b)之后，将处理液酸化，然后用有机溶剂如二异丙基醚、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯萃取。这样可以得到化合物的羧酸化合物(III-1-a)，它是一种游离酸化合物。

用酶、微生物细胞等的处理通常可在5-60℃、优选20-40℃进行。

此处理液的pH值可以是4-9，优选6-8。

用酶、微生物细胞等处理可进行从4小时到7天，优选从8小时到50小时。

处理液中化合物(III-1)的浓度通常为0.1-20％重量，优选为0.5-5％重量。

酶或微生物的液体培养基、该微生物的细胞或加工过的细胞的数量并无特别限制。一般，按干重量的优选用量为化合物(III一1)重量的0.05-0.5倍。

利用对于化合物(III-1-a)的酯裂解和转化成羧基具有反向不对称识别能力的酶或微生物的液体培养基、该微生物的细胞或加工过的细胞，也可以得到化合物(III-1-b)的羧酸化合物。

外消旋化合物(III-1)的羧酸化合物可以通过与旋光性有机碱形成非对映异构的盐并将其结晶，分离各异构体(对映体)后得到。将这样得到的盐用适当的溶剂进一步重结晶，可以得到具有更高的立体异构纯度的盐。

将这样形成的非对映异构的盐用酸处理，可以分离化合物(III-1-a)与化合物(III-1-b)的羧酸化合物。

这里使用的术语“含单一的(旋光)异构体”不仅指其中完全不含其它(旋光)异构体的情形，而且也包括其中的其它异构体的含量对物理常数没有影响的情形。

这里使用的“立体异构上纯的盐”一词具有以下含义。如果构成盐的酸和碱具有立体异构体，即，由只含单一立体异构体的酸与同样只含单一立体异构体的碱所形成的盐被称作立体异构上纯的盐。即，它意味着盐的组成酸及碱均由单一立体异构物组成。这里所用的术语“含单一异构体”可以认为是基本上不合其它异构体的一种状态。

可以用来形成这类盐的旋光活性的有机碱的实例包括下式表示的在1-位上芳基取代的旋光活性乙胺衍生物(1-芳基乙胺衍生物)：

(其中Aryl代表任选带有卤原子、硝基、氰基、氨甲酰基、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基的芳基；

R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立地代表：

(1)苯基，可任选地带有卤原子、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的卤代烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基、氨甲酰基或氰基；

(2)苄基，可任选地带有卤原子、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的卤代烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基、氨甲酰基或氰基；

(3)1-6个碳原子的烷基；或

(4)氢原子。

芳基的实例包括苯基和萘基。这些芳基的芳香环可以有一或多个取代基，例如卤原子、硝基、氰基、氨甲酰基、1-6个碳原子的烷基和1-6个碳原子的烷氧基，或者有一或多种这些取代基。

作为这些旋光性碱的实例，可以提到1-苯基乙胺、1-(对甲苯基)乙胺和1-苯基-2-(对甲苯基)乙胺。

在这些碱中，能有利地与式(III-1-a)羧酸化合物结合成盐的旋光性碱的实例包括(R)-(+)-1-苯基乙胺、(R)-(+)-1-(对甲苯基)乙胺和(S)-(+)-1-苯基-2-(对甲苯基)乙胺。

能有利地与式(III-1-b)的羧酸化合物结合成盐的旋光性碱的实例包括(S)-(+)-1-苯基乙胺、(S)-(+)-1-(对甲苯基)乙胺和(R)-(+)-1-苯基-2-(对甲苯基)乙胺。

另一方面，1-芳基乙胺衍生物的芳香环不限于烃基芳香环，而且还包括含有硫、氮、氧原子等的芳香杂环。其实施例包括噻吩、苯并噻吩、吡啶、喹啉、异喹啉、呋喃、苯并呋喃等。

旋光性碱通常可以以等于或少于羧酸化合物摩尔数的数量使用。

作为结晶或重结晶目标盐的溶剂，可以使用各种溶剂。可以使用的溶剂实例包括脂族或芳族烃类溶剂，例如正己烷、正戊烷、苯、甲苯和二甲苯；醇类溶剂，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；醚类溶剂，如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷和1，4-二烷；酰胺类溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；以及卤代烃溶剂，例如氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷(EDC)。此外，也可以使用水、乙腈、乙酸酯、丙酮等。可以使用这些溶剂中的一种或几类溶剂的混合物。

溶剂的用量可以是1-100倍重量，优选约2-50倍重量。

虽然用于所要盐的结晶或重结晶的温度并不固定，但可以选择通常所用的温度条件。更具体地说，可以在从冰冷却到所用溶剂的沸点的温度范围内进行。

反应时间常为1-24小时。

羧酸盐可以用酸处理，转化成游离的羧酸。即，将羧酸盐用无机酸(如盐酸或硫酸)处理后分离，例如用有机溶剂萃取。

因为在制备左氟沙星中使用的异构体(对映物)是化合物(III-1-a)，所以另一化合物(III-1-b)本身无应用价值。此化合物(III-1-b)的酯化合物可以通过在碱存在下处理实现外消旋。因此，无用的异构体可以用这种方法转化成有用的异构体。

作为能用于异构化反应的溶剂，可以提到各种溶剂。其实例包括脂肪烃或芳烃溶剂，例如正己烷、正戊烷、苯、甲苯和二甲苯；醇类溶剂，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；醚类溶剂，如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷和1，4-二烷；酰胺类溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；以及卤化的烃类溶剂，例如氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷。此外，也可以使用水、乙腈、乙酸酯、丙酮等。可以使用这些溶剂的任何一种或几种溶剂的混合物。

在这些溶剂中，优选芳烃，例如甲苯，以及酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺。

虽然反应温度随所用的溶剂而变，但通常是从-78℃至溶剂的沸点，优选从室温至溶剂的沸点。

反应时间为1-24小时，优选1-16小时。

碱可以是有机碱或无机碱。例如，可以利用碱金属和碱土金属(如钠、钾、锂、镁和钙)的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐和醇盐；金属氢化物，如氢化钠、氢化钾和氢化锂；烷基锂试剂，如正丁基锂、甲基锂和二异丙基氨基化锂；叔胺，如三乙胺和N，N-二异丙基乙胺；含氮杂环化合物，如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和N-甲基吗啉；N，N-二烷基苯胺，如二甲基苯胺和二乙基苯胺；等。

在这些碱中，优选使用含氮杂环化合物，例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；碱金属或碱土金属碳酸盐，如碳酸钾；或者碱金属或碱土金属醇盐，例如叔丁醇钾(t-BuOK)。

碱的用量可以是化合物(III-1-b)的酯化合物摩尔数的0.1-15倍，优选1-5倍。

为促进反应，反应可以在季铵盐(如溴化四丁铵或氯化苄基三乙铵)、碱金属或碱土金属碘化物(如碘化钾或碘化钠)、冠醚等存在下进行。

化合物(III-1-b)可以通过用碱处理后再水解进行外消旋化，转化成化合物(II-1)的羧酸化合物。

作为溶剂，可以使用各式各样的溶剂，例如，脂肪烃或芳烃溶剂，如正己烷、正戊烷、苯、甲苯和二甲苯；醇类溶剂，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；醚类溶剂，如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷和1，4-二烷；酰胺类溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；以及卤代烃类溶剂，如氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷。此外，还可使用水、乙腈、乙酸酯、丙酮等。可以使用这些溶剂中的一种或几种溶剂的混合物。

在这些溶剂中，优选芳烃溶剂，例如甲苯、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺。

虽然反应温度随所用的溶剂而变，但它常处在从-78℃至溶剂沸点之间，优选从室温至溶剂的沸点。

反应时间为1-24小时。通常，反应在1-16小时内完成。

碱可以是无机碱或有机碱。例如，可以使用碱金属和碱土金属(如钠、钾、锂、镁和钙)的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐和醇盐；金属氢化物，如氢化钠、氢化钾和氢化锂；烷基锂试剂，如正丁基锂、甲基锂和二异丙基氨基化锂；叔胺，如三乙胺和N，N-二异丙基乙胺；含氮杂环化合物，如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和N-甲基吗啉；N，N-二烷基苯胺，如二甲基苯胺和二乙基苯胺；等。

在这些碱中，优选使用碱金属醇盐，如叔丁醇钾，或者碱金属或碱土金属碳酸盐，如碳酸钾。

碱的用量可以是化合物(III-1-b)的酯化合物摩尔数的0.1-15倍，优选1-5倍。

为促进反应，反应可以在季铵盐(如溴化四丁铵或氯化苄基三乙胺)、碱金属或碱土金属碘化物(如碘化钾或碘化钠)、冠醚等存在下进行。

酯是用酸或碱水解。在酸性水解时，使用例如盐酸或硫酸。在碱性水解时，使用一种碱，例如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠或氢氧化钾)、碱金属碳酸盐(如碳酸钠或碳酸钾)或碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠或碳酸氢钾)。碱通常以水溶液形式使用。

通过用酶、微生物的液体培养基、微生物细胞或加工过的微生物细胞进行水解，或在酸性或碱性条件下水解所得到的化合物(III-a)中的羧酸化合物，可以按照常规的方式转化成酯化合物。即，它可以在酸催化剂存在下与式R⁷-OH的醇反应。

可用的醇的实例包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和正丁醇。通过使用这样一种醇，发生形成与该醇相应的酯的酯化反应。虽然反应温度随所用的醇而变，但通常是从-78℃至该醇的沸点，优选从室温至醇的沸点。可用的酸的实例包括盐酸、硫酸和磷酸。作为另一种酯化方法，也可以采用制备酰氯后用醇处理的酯化方式。

通过将酯不对称水解或在酸或碱存在水解得到的化合物(III-a)中的羧酸化合物，可以利用与各种胺形成盐来纯化。作为可用于此纯化过程中的胺，优选选择高亲脂性胺，其实例包括环形烷基胺，如环己胺，和芳烷基胺，如苄胺和苯乙胺。在这些胺中，优选环己胺和苄胺，更优选环己胺。这些胺的盐可以按常规方式重结晶纯化。作为纯化条件，可以适当使用上述的旋光拆解条件。这样得到的化合物(III-1)中的羧酸化合物的胺盐可以通过用酸处理转化成游离化合物。随后，可以用上述方法将其酯化。也可以使用按羧酸盐的摩尔数计过量的酸进行酯化，免去得到游离化合物的步骤。

由化合物(III-1)至化合物(IV)的步骤

化合物(IV)可以通过化合物(III-1)还原得到。这一反应可以通过在溶剂中于还原剂存在下处理化合物(III-1)来进行。作为此还原反应中使用的化合物(III-1)，特别优选其中COOR³部分是酯的化合物。

还原剂的实例包括硼氢化物还原剂，例如硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钙、硼氢化锌、硼氢化镁和氰基硼氢化钠氰化物；以及氢化铝还原剂，例如氢化铝锂。作为还原剂，优选硼氢化物还原剂，特别优选硼氢化钠。

还原剂的用量可以是化合物(III-1)摩尔数的1.1-2.5倍，优选1.1-1.5倍。

适用的溶剂没有特别的限制，只要它对反应没有影响。其实例包括醇类溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇；醚类溶剂，例如乙醚和四氢呋喃等。作为溶剂，优选用醇类溶剂，更优选异丙醇。在使用异丙醇的情形，通过加入数量为化合物(III-1)摩尔数的0.5-5倍、优选0.5-2倍的甲醇，可以促进反应。

反应温度可以是对反应无不良影响的某个温度。优选从0至60℃，更优选从室温至50℃。反应时间可以是从1小时至20小时。

根据本发明人对这一还原反应的考察，发现在式(III-1)化合物中的旋光性化合物进行还原反应的情形，最好是选择非醇类溶剂(非质子溶剂)作为溶剂和使用金属氢化物作为反应的还原剂。即，已经清楚，如果本发明方法中还原旋光性化合物的反应是在质子溶剂中进行，则立体结构会部分地倒转，从而使光学纯度降低。

作为金属氢化物，可以使用金属硼氢化物或金属铝氢化物。其具体实例包括金属硼氢化物，如硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钙、硼氢化钾、硼氢化锌、硼氢化镁和氰基硼氢化钠氰化物；金属铝氢化物，如氢化铝锂。在这些化合物中，优选金属硼氢化物，特别优选硼氢化钠。

还原剂的用量可以是化合物(III-1-a)或(III-1-b)摩尔数的1-5倍，优选约1.1-2倍。

在这一步骤中，特别优选使用非质子溶剂。可用的非质子溶剂的实例包括直链和支链的脂族烃类溶剂，例如正己烷、正戊烷、环己烷和环戊烷；芳烃溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醚类溶剂，如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷和1，4-二烷；以及卤代烃类溶剂，例如氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷。此外，也可以使用乙酸酯类等。可以使用这些溶剂中的一种或几种溶剂的混合物。

在这些溶剂中，优选脂族烃类溶剂(例如正己烷和环己烷)、醚类溶剂(例如二异丙基醚和甲基叔丁基醚)和芳烃溶剂(例如甲苯)。

作为加入的醇，优选伯醇，特别优选甲醇。醇的用量可以是化合物(III-1-a)或(III-1-b)的3-20倍，优选约4-15倍。

虽然反应温度随所用的溶剂而变，但通常为-78℃至溶剂的沸点，优选从10℃至溶剂的沸点。

反应时间为1-24小时。通常，反应在约2-16小时内完成。

为了在这一步骤内进行还原反应而又不使旋光化合物异构化，优选将化合物(III-1-a)或(III-1-b)及还原剂加到质子溶剂中，然后向其中加醇(在搅拌下)。

由化合物(III-2)至化合物(IV)的步骤

化合物(IV)可以通过化合物(III-2)去保护得到。

虽然去保护步骤随作为羟基保护基团使用的R⁴的种类而变，但可以用本领域通常用于该类R⁴的适当方法进行。在R⁴是芳烷基(芳甲基)或芳烷氧基羰基的情形，可以利用催化加氢反应。在R⁴是酰基的情形，可以利用酸或碱进行水解反应。在R⁴是烷氧羰基或醚的情形，可以利用加酸分解的反应或在乙酸中用锌处理等。

由化合物(IV)至化合物(V)的步骤

在此步骤中，化合物(V)可以通过向化合物(IV)加入下式表示的亚甲基丙二酸二烷基酯衍生物

(其中R⁵和R⁶各自独立地代表烷基，Y代表烷氧基、卤原子或二烷基氨基)，并随后加热得到；或者将化合物(IV)用亚甲基丙二酸二烷基酯衍生物在溶剂中于碱和相转移催化剂存在下处理得到。

(1)向化合物(IV)中加亚甲基丙二酸二烷基酯衍生物的方法

该亚甲基丙二酸二烷基酯衍生物的用量可以是化合物(IV)的摩尔数的1-3倍，优选1.05-1.2倍。

反应可以不用溶剂或在溶剂中进行。作为溶剂，可以使用对反应无影响的任何溶剂。其实例包括芳烃溶剂，例如甲苯和二甲苯。

最好是在不用溶剂或使用芳烃溶剂(如甲苯或二甲苯)的情况下进行反应。

对于反应温度无特别限制，只要不超过溶剂的沸点。优选从100℃至溶剂的沸点。虽然反应时间随反应温度而变，但通常在1小时至1天内完成。

(2)在溶剂中于碱和相转移催化剂存在下处理化合物(IV)和亚甲基丙二酸二烷基酯衍生物的方法

亚甲基丙二酸二烷基酯衍生物的用量可以是化合物(IV)的摩尔数的1-3倍，优选1.05-2倍。

对于溶剂没有特别的限制，只要它对于反应无不良影响。溶剂的实例包括脂族烃类溶剂，例如正己烷和正戊烷；芳烃溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醚类溶剂，例如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃和1，4-二烷；酮类溶剂，例如丙酮和甲乙酮；酰胺溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；卤代烃溶剂，例如二氯甲烷和氯仿；酯类溶剂，如乙酸甲酯和乙酸乙酯；醇类溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；以及卤代烃类，如氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷。在这些溶剂中，优选芳烃溶剂、酰胺溶剂、酮类溶剂和卤化溶剂，更优选的是甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮和二氯甲烷。其中，更为优选的是酰胺溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺。

碱可以是无机碱或有机碱。无机碱的实例包括碱金属氢化物，例如氯化钠和氢化锂；碱土金属氢化物，例如氢化钙；碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和氢氧化钾；以及碱金属或碱土金属卤化物，例如氟化钾、氯化铯和碘化钾。

有机碱的实例包括碱金属醇盐，例如甲醇钠、甲醇锂、乙醇钠、乙醇锂、叔丁醇钠和叔丁醇钾；三烷基胺，例如三乙胺和乙基二异丙基胺；带有1-4个碳原子的烷基的N，N-二烷基苯胺衍生物，例如N，N-二甲基苯胺和N，N-二乙基苯胺；可任选地带有1-4个碳原子的烷基取代基的吡啶衍生物，例如吡啶和2，6-二甲基吡啶；以及含氮的杂环化合物，例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。

在这些碱中，优选使用碱金属醇盐、含氮的杂环化合物和碱金属或碱土金属氢氧化合物。更优选的是叔丁醇钾、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和碱金属氢氧化物，尤其是氢氧化钾。碱金属氢氧化物，特别是氢氧化钾，很适合使用，因为在这种情况下不发生异构化作用。

碱的用量可以是化合物(IV)的酯化合物摩尔数的1-15倍，优选1-3倍。

在此反应中，通过加入添加剂可以提高产率。添加剂的实例包括相转移催化剂和分子筛。

相转移催化剂的实例包括季铵盐，例如氯化四(正己基)铵、氯化三甲基苄基铵、氯化三乙基苄基铵、氯化三甲基苯基铵和硫酸氢化四丁铵；以及冠醚，如18-冠-6，15-冠-5。

作为添加剂，优选相转移催化剂。其中更优选亲脂性的季铵盐。

在这些相转移催化剂中，优选的是季铵盐，例如氯化四(正己)铵、氯化三甲基苄基铵、氯化三乙基苄基铵、氯化三甲基苯基铵和硫酸氢化四丁铵。

相转移催化剂的用量可以是化合物(II)摩尔数的1-100％，更优选约3-30％。

反应温度随所用的溶剂而变，但通常是从-78℃至溶剂的沸点，优选从室温至60℃，更优选为室温左右。

反应时间为1-24小时。通常，反应在约1-12小时内完成。

所得到的产物化合物(V)，可以不经分离原样用于下一步骤。即，

由化合物(IV)至化合物(VI)的步骤可以连续进行。

由化合物(V)至化合物(VI)的步骤

式(VI)化合物可以通过式(V)化合物的分子内成环得到。这一步骤可以通过在溶剂中于碱和相转移催化剂存在下进行处理来完成。

碱可以是无机碱或有机碱。无机碱的实例包括碱金属氢化物，如氢化钠和氢化锂；碱土金属氢化物，如氢化钙；碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾；以及碱金属和碱土金属卤化物，如氟化钾、氟化铯和碘化钾。

有机碱的实例包括碱金属醇盐，例如甲醇钠、甲醇锂、乙醇钠、乙醇锂、叔丁醇钠和叔丁醇钾；三烷基胺，例如三乙胺和乙基二异丙基胺；带有1-4个碳原子的烷基的N，N-二烷基苯胺衍生物，例如N，N-二甲基苯胺和N，N-二乙基苯胺；可任选地带有1-4个碳原子的烷基取代基的吡啶衍生物，例如吡啶和2，6-二甲基吡啶；以及含氮的杂环化合物，例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。

作为碱，优选使用碱金属或碱土金属氢氧化物或烷基金属醇盐。更优选氢氧化钾和叔丁醇钾，最优选的是氢氧化钾。

碱的用量可以是化合物(V)的酯化合物摩尔数的0.1-15倍，优选1-3倍。

如果有相转移催化剂存在，可以促进此步骤的反应。

相转移催化剂的实例包括季铵盐，例如氯化四(正己基)铵、氯化三甲基苄基铵、氯化三乙基苄基铵、氯化三甲基苯基铵和硫酸氢化四丁铵；以及冠醚，如18-冠-6，15-冠-5。

在这些相转移催化剂中，优选季铵盐，例如氯化四(正己)铵、氯化三甲基苄基铵、氯化三乙基苄基铵、氯化三甲基苯基铵和硫酸氢化四丁铵。

相转移催化剂的用量可以是化合物(IV)的摩尔数的1-100％，更优选为约3-30％。

对于溶剂没有特别的限制，只要它对反应无不良影响。溶剂的实例包括，脂烃溶剂，例如正己烷和正戊烷；芳烃溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；卤代烃溶剂，例如氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷；醚类溶剂，例如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃和1，4-二烷；酮类溶剂，例如丙酮和甲乙酮；酰胺溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；卤代烃溶剂，例如二氯甲烷和氯仿；酯类溶剂，如乙酸甲酯和乙酸乙酯；以及醇类溶剂，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇。此外，也可以使用水、乙腈、乙酸酯、丙酮等。可以使用这些溶剂中的一种或几种溶剂的混合物。

作为溶剂，优选使用芳烃溶剂、酰胺溶剂、酮类溶剂和卤代烃溶剂，更优选的是甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮和二氯甲烷。其中，更为优选的是酰胺溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺。

反应温度随所用的溶剂而变，但通常为-78℃至溶剂的沸点，优选40-80℃，更优选60℃左右。

反应时间为1-24小时。通常反应在约1-16小时内完成。

由化合物(IV)至(VI)的连续步骤

通过将化合物(IV)与亚甲基丙二酸二烷基酯衍生物混合并在碱存在下处理，可以立即得到化合物(VI)。即，利用这种方法，可以无需分离化合物(V)，由化合物(IV)立即合成出化合物(VI)。在这两个步骤中，反应都可以利用相转移催化剂进行。通过在室温下进行得到化合物(V)的步骤和在加热至约60℃下进行化合物(V)的环化步骤，各步骤的产物均可以高产率和高纯度得到。

亚甲基丙二酸二烷基酯衍生物的用量可以是化合物(IV)的摩尔数的1-4倍，优选为1.5-3倍。

对于溶剂无特别限制，只要它对反应无不良影响。溶剂的实例包括芳烃溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醚类溶剂，如乙醚、四氢呋喃和1，4-二烷；酮类溶剂，如丙酮和甲乙酮；酰胺溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；卤化烃溶剂，如二氯甲烷和氯仿；酯类溶剂，如乙酸甲酯和乙酸乙酯；以及醇类溶剂，例如甲醇、乙醇和异丙醇。

作为溶剂，优选使用芳烃溶剂、酰胺溶剂、酮类溶剂和卤代烃溶剂，更优选的是甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮和二氯甲烷。

碱可以是有机碱或无机碱。无机碱的实例包括碱金属氢化物，如氢化钠和氢化锂；碱土金属氢化物，如氢化钙；碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾；以及碱金属和碱土金属卤化物，如氟化钾、氟化铯和碘化钾。

有机碱的实例包括碱金属醇盐，例如甲醇钠、甲醇锂、乙醇钠、乙醇锂、叔丁醇钠和叔丁醇钾；三烷基胺，例如三乙胺和乙基二异丙基胺；带有1-4个碳原子的烷基的N，N-二烷基苯胺衍生物，例如N，N-二甲基苯胺和N，N-二乙基苯胺；可任选地带有1-4个碳原子的烷基取代基的吡啶衍生物，例如吡啶和2，6-二甲基吡啶；以及含氮的杂环化合物，例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。

在这些碱中，优选使用烷基金属醇盐、含氮杂环化合物以及碱金属或碱土金属氢氧化物。更优选的是叔丁醇钾、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和碱金属氢氧化物，最优选氢氧化钾。

碱的用量可以是化合物(IV)的酯化合物摩尔数的2-6倍，优选2-4倍。

在此反应中，通过加入添加剂可使产率提高。添加剂的实例包括相转移催化剂和分子筛。

相转移催化剂的实例包括季铵盐，例如氯化四(正己基)铵、氯化三甲基苄基铵、氯化三乙基苄基铵、氯化三甲基苯基铵和硫酸氢化四丁铵；以及冠醚，如18-冠-6，15-冠-5。

作为添加剂，优选的是相转移催化剂。其中，更优选的是亲脂性季铵盐。

相转移催化剂的用量可以是化合物(IV)摩尔数的1-100％，更优选为约5-30％。

对于反应温度无特别限制，只要它不超过溶剂的沸点，优选为室温至60℃。

反应时间随反应温度而变，可以为1小时至3天。

在两个步骤连续进行的情形，在碱(氢氧化钾等，为化合物(IV)摩尔数的1.5倍)存在下加入相转移催化剂，将混合物在室温下搅拌约1小时。随后将该液体反应混合物加热至60℃，加入与上述相同数量的碱。搅拌约5小时后，可以得到所要的化合物。也就是说，化合物(V)一旦在室温下搅拌形成，随即加碱并将反应温度升高。这样，直至环化反应的反应过程可以立即完成。

由化合物(IV)至化合物(VII)的步骤

化合物(VII)可以通过在碱存在下处理化合物(IV)以进行分子内环化来得到。

这里所用的碱可以是无机碱或有机碱。无机碱的实例包括碱金属氢化物，如氢化钠和氢化锂；碱土金属氢化物，如氢化钙；碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾；以及碱金属和碱土金属卤化物，如氟化钾、氟化铯和碘化钾。

有机碱的实例包括碱金属或碱土金属醇盐，例如甲醇钠、甲醇锂、甲醇镁、乙醇钠、乙醇锂、乙醇镁、叔丁醇钠和叔丁醇钾；烷基锂，如正丁基锂、甲基锂和二异丙基氨基化锂；三烷基胺，如三乙胺和乙基二异丙基胺；带有1-4个碳原子的烷基的苯胺衍生物，如N，N-二甲基苯胺和N，N-二乙基苯胺；可任选地被1-4个碳原子的烷基取代的吡啶衍生物，例如吡啶和2，6-二甲基吡啶；以及含氮的杂环化合物，例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和1，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。

在这些碱中，优选使用碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、烷基金属醇盐和金属氢化物。更具体地说，尤其优选使用碳酸钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠(t-BuONa)和氢化钠。

碱的用量可以是化合物(IV)的酯化合物的1-15倍，优选1-3倍。

在使用碱金属或碱金属碳酸盐或碱金属氢氧化物的情形，优选使用添加剂。添加剂的实例包括相转移催化剂和分子筛。相转移催化剂的实例包括季铵盐，如氯化四(正己基)铵、碘化四(正己基)铵、溴化四丁铵和氯化苄基三乙基铵。也可以在碱金属或碱土金属碘化物(如碘化钾或碘化钠)和冠醚(如18-冠-6，15-冠-5)存在下实施本发明。

作为添加剂，优选相转移催化剂。其中，更优选亲脂性季铵盐。

添加剂的用量可以是化合物(IV)的摩尔数的1-100％，优选5-30％。

对于溶剂无特别限制，只要它对反应无不良影响。溶剂的实例包括芳烃溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；脂烃溶剂，例如正己烷、正戊烷和环己烷；醚类溶剂，如乙醚、二异丙基醚、1，2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚(MTBE)、四氢呋喃和1，4-二烷；酮类溶剂，如丙酮和甲乙酮；酰胺溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；卤代烃溶剂，如二氯甲烷和氯仿；酯类溶剂，如乙酸甲酯和乙酸乙酯；以及醇类溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇。

作为溶剂，优选用酰胺溶剂，更优选N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺。

对于反应温度没有特别限制，但一般是从-78℃至溶剂的沸点。优选从室温至溶剂的沸点。

反应时间要随反应温度而变，但可以是从15分到12小时。

这样得到的化合物(VII)可以通过与下式化合物形成盐来纯化：

R¹¹-SO₃H

[其中R¹¹代表苯基(它可以有选自以下一种或多种基团的一个或多个取代基：卤原子、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的卤代烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基、氨甲酰基和氰基)、樟脑基(它可以有选自以下一种或多种基团的一个或多个取代基：卤原子、硝基、氨甲酰基、氰基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的卤代烷基和1-6个碳原子的烷氧基)、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的卤代烷基]。

因为化合物(VII)的一种旋光异构体是油性物质，所以利用如上所述地形成盐的纯化方法可以提高最终产物左氟沙星的纯度。

在这些磺酸中，优选的是甲磺酸、对甲苯磺酸和樟脑磺酸。

用于形成盐的溶剂的实例包括烃类溶剂，例如正己烷和正戊烷；芳烃溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醇类溶剂，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；醚类溶剂，如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，2-二甲基乙烷和1，4-二烷；酰胺溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；以及卤代烃溶剂，如氯仿、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷。此外，还可使用水、乙腈、乙酸酯、丙酮等。可以使用这些溶剂中的一种或几种溶剂的混合物。

在这些溶剂中，优选的是芳烃溶剂(例如甲苯)、乙酸酯和丙酮。

溶剂的用量一般可以是约1-100倍重量，优选约2-50倍重量。

虽然目标盐的结晶温度不是恒定的，但是可以采用本领域通常使用的温度条件。更具体地说，可以在从冰冷却到所用溶剂的沸点的温度范围内进行。盐可以按下述方法形成。在完成得到化合物(VII)的环化反应之后，将溶剂换成在成盐中要使用的另一溶剂，然后加入磺酸。不用说，环化反应后的液体反应混合物可以按常规方式处理和分离，从而形成盐。

这样形成的盐可以通过用碱处理转化成游离化合物。例如，可以使用的碱包括碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠和氢氧化钾)，碱金属碳酸盐(例如碳酸钠和碳酸钾)和碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠和碳酸氢钾)。这些碱通常以水溶液形式使用，游离化合物可以用萃取法等方法分离。

由化合物(VII)至化合物(VI)

通过化合物(VII)与亚甲基丙二酸二烷基酯衍生物反应，可以得到化合物(VI)。

在此步骤中，化合物(VI)可以通过向化合物(VII)中加入亚甲基丙二酸二烷基酯衍生物并加热，或者在溶剂中于碱存在下处理化合物(VII)和亚甲基丙二酸二烷基酯衍生物得到。

(1)向化合物(VII)中加入亚甲基丙二酸二烷基酯衍生物并随后加热的方法

亚甲基丙二酸二烷基酯衍生物的用量可以是化合物(VII)的摩尔数的1-3倍，优选1.1-1.6倍。

该反应可以在有或无溶剂下进行。作为溶剂，可以使用对反应无影响的任何溶剂。其实例包括芳烃溶剂，如甲苯和二甲苯。

优选在不用溶剂或使用芳烃溶剂(如苯和甲苯)的情形下进行反应。

对于反应温度无特别限制，只要不超过溶剂的沸点。优选为100-160℃。反应时间与反应温度有关，但通常在1小时至1天内完成。

(2)在溶剂中于碱和相转移催化剂存在下处理化合物(VII)和亚甲基丙二酸二烷基酯的方法

亚甲基丙二酸二烷基酯衍生物的用量可以是化合物(VII)摩尔数的1-3倍，优选1.05-2倍。

对于溶剂无特别限制，只要它对反应无不良影响。溶剂的实例包括芳烃溶剂，例如苯、甲苯和二甲苯；醚类溶剂，如乙醚、四氢呋喃和1，4-二烷；酮类溶剂，如丙酮和甲乙酮；酰胺溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；卤代烃溶剂，如二氯甲烷和氯仿；酯类溶剂，如乙酸甲酯和乙酸乙酯；以及醇类溶剂，如甲醇、乙醇和异丙醇。

在这些溶剂中，优选的是芳烃溶剂、酰胺溶剂、酮类溶剂和卤化溶剂，更优选的是甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮和二氯甲烷。

碱可以是有机碱或无机碱。无机碱的实例包括碱金属氢化物，例如氢化钠和氢化锂；碱土金属氢化物，如氢化钙；碱金属醇盐，例如甲醇钠、甲醇锂、乙醇钠、乙醇锂、叔丁醇钠和叔丁醇钾；碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾；以及碱金属或碱土金属卤化物，如氟化钾、氟化铯和碘化钾。

有机碱的实例包括三烷基胺，如三乙胺和乙基二异丙基胺；带有1-4个碳原子的烷基的苯胺衍生物，如N，N-二甲基苯胺和N，N-二乙基苯胺；可任选带有1-4个碳原子的烷基取代基的吡啶衍生物，如吡啶和2，6-二甲基吡啶；以及含氮的杂环化合物，如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。

作为碱，优选碱金属醇盐，更优选的是叔丁醇钾。

碱的用量可以是化合物(VII)的酯化合物摩尔数的1-3倍，优选1-2倍。

虽然反应时间随反应温度而变，但通常是在1小时至1天内完成。

通过进行上述方法，可以由化合物(I)制得化合物(VI)。除了这些方法之外，预期还可使用以下步骤。

这样得到的化合物(VI-a)可以利用已知方法转化成左氟沙星。现在简要说明此方法。即，将化合物(VI-a)与多磷酸或其酯一起加热发生环化反应，得到三环羧酸酯化合物。接着，将此羧酸酯在碱性或酸性条件下水解，得到三环羧酸化合物。再使此三环羧酸化合物与4-甲基哌嗪在碱存在下反应，从而可以得到左氟沙星。碱可以使用无机碱或有机碱。无机碱的实例包括碱金属或碱土金属碳酸盐和碳酸氢盐。有机酸的实例包括三烷基胺和含氮杂环化合物。更具体地说，三乙胺、三丁胺、乙基二异丙基胺等，或者4-甲基吗啉、二甲基氨基吡啶等，或者可以使用过量的4-甲基哌嗪，使它也作为碱起作用。此反应最好是使用溶剂，二甲基亚砜可作为溶剂使用。在4-甲基哌嗪的反应中，更有效的是不用三环羧酸化合物，而是用该羧酸的二卤化硼螯合物。这种二卤化硼螯合物可以通过三环羧酸化合物与三卤化硼化合物反应得到。使用三卤化硼化合物与醚化合物(例如乙醚或四氢呋喃)的络合物会很方便。作为卤原子，优选是氟原子。将这种醚络合物与羧酸在各种醚溶剂中搅拌，可以得到二卤化硼的羧酸螯合物。与4-甲基哌嗪的反应可以在溶剂中于和上述情形相似的碱存在下进行。二卤化硼的羧酸螯合物可以通过将作为二卤化硼化合物(优选与醚的络合物)的式(VI-a)化合物在溶剂(例如乙酸酐)中加热得到。在与4-甲基哌嗪的反应完成后，必需除去(水解)该螯合物。这可以通过在碱存在下于非质子溶剂中加热来完成，使其裂解和消除。例如，可以在三烷基胺存在下于醇中加热。更具体地说，可以在三乙胺存在下于乙醇中加热并搅拌。

实施本发明的最佳方式

现在参照以下实施例更详细地说明本发明。但是应该理解，本发明不受这些实施例的限制。

实施例1：(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯

在冰冷却下，将D-乳酸甲酯(8.5g)和2，6-二甲基吡啶(11.4g)溶于二氯甲烷(100ml)中。滴加无水的三氟甲磺酸(25.4g)后，将混合物加热至室温，搅拌30分。然后再次冷却到0℃，向其中滴加30ml2，3，4-三氟苯胺(12.0g)的二氯甲烷溶液。将该混合物在同一温度下搅拌17小时。向形成的溶液中加入盐酸(0.5mol/l)，混合物用二氯甲烷萃取。萃取液用饱和氯化钠水溶液洗，用硫酸镁干燥，过滤。蒸发溶剂后，将得到的残余物进行硅胶柱色谱分离。这样，得到17.1g(90％)油状的标题化合物。用HPLC测得光学纯度为97％ee。¹H-NMR(CDCl₃，270MHz)δ：1.51(d，J＝6.9Hz，3H)，3.73(s，3H)，4.07-4.13(m，1H)，4.22(brs，1H)，6.22-6.31(m，1H)，6.73-6.85(m，1H)IR(nujol)：3407，2994，2956，1739cm^-1MS；m/z：233(M⁺)

实施例2：(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯

将2，3，4-三氟苯胺(100mg)溶于甲苯(1ml)。加入碳酸钾(188mg)、(2R)-2-[[(4-甲基苯基)磺酰]氧]丙酸甲酯(193mg)和氯化四己铵(40mg)之后，将该混合物在搅拌下加热回流15.5小时。象实施例1中一样处理后，得到的产物用反相HPLC分析，使用实施例1化合物作为样本。结果，产物相应于41mg(26％)标题化合物。

实施例3：(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯

按照实施例2的方法，用2，3，4-三氟苯胺(100mg)、碳酸钾(188mg)、(2R)-2-[(甲磺酰)氧基]丙酸甲酯(78mg)和氯化四己铵(40mg)进行缩合反应，得到油状的标题化合物。以实施例1化合物作为样本的反相HPLC的分析结果表明，产物相应于38mg(24％)标题化合物。

实施例4：(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯

按照实施例2的方法，使用2，3，4-三氟苯胺(100mg)、碳酸钾(188mg)、(2R)-氯丙酸甲酯(92mg)和氯化四己铵(40mg)进行缩合反应。使用实施例1化合物作为样本的反相HPLC的分析结果表明，产物相应于56mg(36％)标题化合物。

实施例5：2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯

将2，3，4-三氟硝基苯(100g)和丙酮酸甲酯(57.6g)溶于甲醇(1000ml)中。加入5％Pd/C(20.0g)和无水硫酸镁(90g)后，

将混合物在氢气氛下于室温搅拌16小时。然后将液体反应混合物经过硅藻土过滤，去掉Pd/C和硫酸镁。将得到的滤液减压浓缩，向残余物中加入Florisil(100g，一种硅酸镁载体)和乙醚(700ml)。搅拌2小时后，将液体反应混合物过滤。将得到的有机层蒸发，滤出沉淀出的晶体并用己烷洗。于是得到标题化合物(128.2g)，为浅黄色晶体。

熔点：41-43℃

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.5 1(d，J＝6.9Hz，3H)，3.74(s，3H)，4.0-4.3(m，2H)，6.2-6.4(m，1H)，6.7-6.9(m，1H)

IR(KBr)：3357，1719，1510cm^-1

元素分析C₁₀H₁₀NO₂F₃，

理论值(％)：C，51.51；H，4.32；N，6.01

实验值(％)：C，51.65；H，4.31；N，5.99

实施例6：2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯

将2，3，4-三氟苯胺(2.94g)和丙酮酸甲酯(2.04g)溶于甲醇(30ml)。加入5％Pd/C(2.0g)和无水硫酸镁(2.65g)后，将混合物在氢气氛下于50℃搅拌16小时。经滤除Pd/C和硫酸镁后，将得到的滤液减压浓缩。滤出这样沉淀的晶体，同时用己烷洗。于是得到浅黄色晶状标题化合物(4.44g)。此产物的各种光谱数据与实施例5中得到的相同。

实施例7：2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸乙酯

将2，3，4-三氟硝基苯(3.54g)和丙酮酸甲酯(2.32g)溶于乙醇(30ml)。加入5％Pd/C(2.0g)和无水硫酸镁(2.65g)后，将混合物在氢气氛下于50℃搅拌16小时。滤除Pd/C和硫酸镁后，将得到的滤液减压浓缩。将这样得到的残余物进行硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)，得到标题化合物(4.84g)，为浅黄色油状物。¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.50(d，J＝7.1Hz，3H)，4.0-4.3(m，2H)，4.19(dd，J＝7.3，10.9Hz，3H)，6.2-6.4(m，1H)，6.7-6.9(m，1H)

IR(cm^-1)：1737，1524，909

实施例8：2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸乙酯

将2，3，4-三氟苯胺(2.94g)和丙酮酸乙酯(2.32g)溶于甲醇(30ml)。加入5％Pd/C(2.0g)和无水硫酸镁(2.65g)后，将混合物在氢气氛下于50℃搅拌16小时。滤除Pd/C和硫酸镁后，得到的滤液在减压下浓缩。将得到的残余物进行硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)，得到标题化合物(4.69g)，为浅黄色油状物。此产物的各种光谱数据与实施例7中得到的相同。

实施例9：2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯

将2，3，4-三氟苯胺(1.01g)和丙酮酸甲酯(0.87g)溶于甲醇(8ml)中。加入5％Pd/C(0.11g)和浓盐酸(0.03g)后，将混合物在2.94MPa(30kgf/cm²)的氢气压下于40℃搅拌2小时。滤除Pd/C后，将得到的滤液减压浓缩。这样得到了浅黄色的晶状标题化合物(1.31g)。此产物的各种光谱数据与实施例5中得到的相同。

实施例10：2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸乙酯

将2，3，4-三氟硝基苯(1.01g)和丙酮酸乙酯(1.15g)溶于乙醇(8ml)。加入5％Pd/C(0.11g)和浓盐酸(0.03g)后，将混合物在氢气压力(2.94MPa)下于40℃搅拌3小时。滤除Pd/C后，将得到的滤液减压浓缩。这样得到了标题化合物(1.38g)，为浅黄色油状物。此产物的各种光谱数据与实施例7中得到的相同。

实施例11：2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯

将2，3，4-三氟苯胺(0.83g)和丙酮酸甲酯(0.87g)溶于甲醇(8ml)中。加入5％Pd/C(0.11g)和浓盐酸(0.03g)后，将混合物在压力为2.94MPa的氢气下于40℃搅拌2小时。滤除Pd/C后，将得到的滤液减压浓缩，得到浅黄色晶状的标题化合物(1.26g)。此产物的各种光谱数据与实施例5中得到的相同。

实施例12：2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸乙酯

将2，3，4-三氟苯胺(0.83g)和丙酮酸乙酯(1.15g)溶于乙醇(8ml)中。加入5％Pd/C(0.11g)和浓盐酸(0.03g)后，将混合物在压力为2.94MPa的氢气下于40℃搅拌2小时。滤除Pd/C后，将得到的滤液减压浓缩，得到浅黄色油状标题化合物(1.32g)。此产物的各种光谱数据与实施例7中得到的相同。

实施例13：2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸

将2，3，4-三氟硝基苯(5.03g)和丙酮酸(2.75g)溶于异丙醇(IPA，40ml)中。加入10％Pd/C(0.21g)后，将混合物在大气压下的氢气氛下于40℃搅拌3小时。滤除Pd/C后，将得到的滤液减压浓缩。这样得到无色晶状的标题化合物(6.11g)。此产物的各种光谱数据与另外合成的样品相同。

实施例14：2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸

将2，3，4-三氟硝基苯(5.03g)和丙酮酸(2.75g)溶于IPA(40ml)中。加入10％Pd/C(0.21g)后，将混合物在压力为2.94MPa的氢气氛下于40℃搅拌3小时。滤除Pd/C后，将得到的滤液减压浓缩。这样得到无色晶状标题化合物(6.09g)。此产物的各种光谱数据与另外合成的样品相同。

实施例15：2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸

将2，3，4-三氟硝基苯(1.01g)和丙酮酸(0.75g)溶于甲醇(8ml)中。加入5％Pd/C(0.11g)后，将混合物在40℃于4.9MPa(50kgf/cm²)的氢气压下搅拌5小时。滤除Pd/C后，将得到的滤液减压浓缩。这样得到无色晶状的标题化合物(1.20g)。此产物的各种数据与另外合成的样品相同。

实施例16：2-(2 3 4-三氟苯胺基)丙酸

将2，3，4-三氟苯胺(4.18g)和丙酮酸(2.75g)溶于IPA(40ml)中。加入10％Pd/C(0.21g)后，将混合物在40℃于大气压力的氢气氛中搅拌3小时。滤除Pd/C后，将得到的滤液减压浓缩。这样得到标题化合物(5.69g)，为无色晶体。此产物的各种光谱数据与另外合成的样品相同。

实施例17：N-(1-甲氧羰基亚乙基)-2，3，4-三氟苯胺

将三氟苯胺(1g)和硫酸镁(1.36g)在室温下于甲醇(5ml)中搅拌。向其中加入丙酮酸甲酯(1.27g)后，将混合物加热至40℃并搅拌20小时。反应完成后，滤除硫酸镁。将得到的滤液减压浓缩，残余物进行硅胶柱色谱分离(己烷/乙醚＝1∶3)，从而得到标题化合物(552mg)，为甲醇化晶体。

¹H-NMR(CDCl₃)d：6.92-6.74(m，2H)，5.09(brs，1H)，3.84(s，3H)，3.24(s，3H)，1.65(s，3H)

实施例18：(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺)丙酸甲酯

将氯-1，5-环辛二烯铱二聚体(12.8mg)和(2S，4S)-BCPM(23.6mg)在氩气流下溶于IPA(2ml)中，在室温下搅拌1小时。向此液体混合物中加入N-(1-甲氧羰基亚乙基)-2，3，4-三氟苯胺-甲醇晶体(50mg)在IPA(2ml)中的溶液。将此液体反应混合物转移到高压釜中，施加压力为50kg/cm²的氢气。然后将此液体反应混合物在10℃搅拌15小时。用高效液相色谱法测得最终液体反应混合物中含有的标题化合物的化学产率和光学纯度分别为70％和50％ee(S型化合物)。

实施例19-22：

通过改变旋光活性配体，用与上述反应同样的方法将亚氨基化合物不对称还原。这些实施例的结果总结在下表中。

表

实施例	旋光活性配体	添加物	反应温度(℃)	反应时间(h)	化学产率(％)	不对称产率(ee％)
							19	(S)-(R)-JOSIPHOS	无	10	15.5	19.4	63.0
20	(2S，4S)-BCPM	KI/SiO2	20	18.5	17.1	71.7
							21	(4R，5R)-MOD-DIOP	无	10	14.5	97.4	20.7
22	(2S，4S)-BCPM	4A分子筛	20	16	79.5	50.5

(2S，4S)-BCPM：

(2S，4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-(二环己基膦基)-2-[(二苯基膦基)甲基]吡咯烷

(S)-(R)-JOSIPHOS：

(S)-1-[(R)-2-(二苯基膦基)三茂铁基]乙基二环己基膦(4R，5R)-MOD-DIOP：

(4R，5R)-4，5-二[[二(4′-甲氧基-3′，5′-二甲基苯基)膦基]甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷

实施例23：2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸

将2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(46.64g)溶于甲醇(130ml)，在0℃下缓慢加入氢氧化锂水溶液(3mol/l，100ml)。在室温下搅拌3小时后，蒸发溶剂。加水后，用氯仿洗残余物。随后向水层中慢慢加入盐酸(6mol/l)，直到pH值达到1。然后用二异丙基醚(IPE)萃取水层。将有机层用无水硫酸镁干燥，随后蒸发溶剂，得到标题化合物(43.7g)，为无色晶体。

熔点：114-119℃。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.57(d，J＝6.9Hz，3H)，4.11(dd，J＝6.9，10.3Hz，1H)，6.2-6.4(m，1H)，6.7-6.9(m，1H)

IR(cm^-1)：3357，1725，1524，1195

元素分析C₉H₈NO₂F₃

理论值(％)：C，49.32；H，3.68；N，6.39

实验值(％)：C，49.33；H，3.65；N，6.34

实施例24：2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸

将2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸乙酯(2.47g)溶于乙醇(40ml)，在0℃下慢慢加入氢氧化钠水溶液(3mol/l，10ml)。在室温下搅拌3小时后，蒸发溶剂。加水后，用氯仿洗残余物。随后向水层中慢慢加入盐酸(6mol/l)，直到pH值达到1。然后用二异丙基醚(IPE)萃取水层。将有机层用无水硫酸镁干燥，随后蒸发溶剂，得到标题化合物(2.19g)，为无色晶体。此产物的各种光谱数据与实施例23中得到的相同。

实施例25：(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸(R)-1-苯基 乙胺盐

将2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸(1.1g)溶于溶剂混合物(15ml，甲醇/IPE，1∶20)中。在室温下慢慢加入(R)-1-苯基乙胺(333.2mg)在溶剂混合物(甲醇/IPE＝1∶20)中的溶液(15ml)。将得到的悬浮液在室温下再搅拌2小时，然后过滤，用IPE洗。这样得到了无色晶体标题化合物(802mg)。此产物的光学纯度为80％ee。随后，向得到的盐加入氯仿，将该混合物在50℃搅拌18小时，然后将悬浮液过滤，用IPE洗，得到703mg标题化合物，为无色晶体。此产物的光学纯度为99％ee。

[α]_D＝5.7°(c＝0.3 86，甲醇)

熔点(分解)：189-197℃

¹H-NMR(CD₃OD)δ：1.41(d，J＝6.9Hz，3H)，1.61(d，J＝6.9Hz，3H)，3.80(dd，J＝6.9，15.4Hz，1H)，4.42(dd，J＝6.9，10.0Hz，1H)，6.3-6.5(m，1H)，6.7-6.9(m，1H)，7.3-7.5(m，5H)

元素分析C₁₇H₁₉NO₂F₃

理论值(％)：C，60.86；H，5.96；N，7.91

实验值(％)：C，61.01；H，5.97；N，7.85

实施例26：(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸(R)-1-三乙 胺盐

将2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸(1.1g)溶于溶剂混合物(15ml，甲醇/IPE＝1∶20)中。在室温下缓慢加入(R)-1-甲苯基乙胺(371.8mg)在溶剂混合物(甲醇/IPE＝1∶20)中的溶液(15ml)。将得到的悬浮液在室温下再搅拌2小时，然后过滤，用IPE洗。这样得到无色晶状标题化合物(860mg)。此产物的光学纯度为52％ee。随后，向得到的盐中加入氯仿，将混合物在50℃搅拌18小时。然后将悬浮液过滤，用IPE洗，得到591g标题化合物，为无色晶体。此产物的光学纯度为99％ee。

[α]_D＝-2.0°(c＝0.197，甲醇)

熔点(分解)：190-197℃

¹H-NMR(CD₃OD)δ：1.41(d，J＝6.9Hz，3H)，1.59(d，J＝6.9Hz，3H)，2.35(s，3H)，3.80(dd，J＝6.9，12.0Hz，1H)，4.38(dd，J＝6.9，12.0Hz，1H)，6.3-6.5(m，1H)，6.7-6.9(m，1H)，7.2-7.3(m，4H)

元素分析C₁₈H₂₁NO₂F₃

理论值(％)；C，59.99；H，5.63；N，8.23

实验值(％)：C，59.96；H，5.67；N，8.16

实施例27：(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸(S)-1-苯基 -2-对三乙基胺盐

将2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸(1.1g)溶于溶剂混合物(15ml，甲醇/IPE＝1∶20)中。在室温下缓慢加入(R)-1-对甲苯基乙胺(581.8mg)在溶剂混合物(甲醇/IPE＝1∶20)中的溶液(15ml)。得到的悬浮液在室温下再搅拌2小时，然后过滤，用IPE洗。这样得到1.1g无色晶体标题化合物。此产物的光学纯度为79％ee。随后，向得到的盐中加入氯仿，将混合物在50℃搅拌18小时。然后将悬浮液过滤，用IPE洗，得到923mg标题化合物，为无色晶体。此产物的光学纯度为99％ee。

[α]_D＝-5.6°(c＝0.386，甲醇)

熔点(分解)：187-193℃

¹H-NMR(CD₃OD)δ：1.41(d，J＝6.9Hz，3H)，2.26(s，3H)，3.0-3.3(m，2H)，3.81(dd，J＝6.9，11.7Hz，1H)，4.43(dd，J＝6.6，8.3Hz)，6.3-6.5(m，1H)，6.7-6.9(m，1H)，7.00(dd，J＝7.9，21.0Hz)，7.2-7.3(m，5H)

元素分析C₂₃H₂₃O₂F₃

理论值(％)：C，66.96；H，5.85；N，6.51

实验值(％)：C，56.85；H，5.89；N，6.44

实施例28：(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸

向(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸(S)-1-苯基乙胺盐(1.0g，99％ee)中加入IPE(20ml)和盐酸(1mol/l)，直到pH值达到1，将形成的混合物在室温下搅拌1小时。将有机层用无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到无色晶体状标题化合物618mg。此产物的光学纯度为99％ee。产物的¹H-NMR和IR光谱数据与实施例23中得到的化合物相同。

实施例29：(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸

向(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸(S)-1-三乙胺盐(1.0g，99％ee)加入IPE(22ml)和盐酸(1mol/l)，直到pH值达到1，将形成的混合物在室温下搅拌1小时。将有机层用无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂后，得到645mg无色晶状的标题化合物。此产物的光学纯度为99％ee。产物的¹H-NMR和IR光谱数据与实施例23中得到的相同。

实施例30：(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸

向(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸(R)-1-苯基-2-对三乙胺盐(1.0g，99％ee)加入IPE(25ml)和盐酸(1mol/l)，直到pH值达到1，将形成的混合物在室温下搅拌1小时。将有机层用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，得到510mg无色晶状的标题化合物。此产物的光学纯度为99％ee。产物的¹H-NMR和IR光谱数据与实施例23中的相同。

实施例31：(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯

将(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸(1.1g，99％ee)溶于甲醇(10ml)，在室温下向其中加入盐酸(5mol/l，1ml)。将此液体反应混合物加热回流6小时，然后蒸发溶剂。向得到的残余物中加入氯仿(10ml)。随后，有机层用饱和NaCl水溶液和水洗，用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，得到的残余物进行硅胶色谱分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)，得到油状的标题化合物(1.17g)。产物的光学纯度为99％ee。此产物的¹H-NMR和IR光谱数据与实施例5中得到的相同。

[α]_D＝-49.9°(c＝0.119，甲醇)

实施例32：(2R)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯

将(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸(1.1g，98％ee)溶于甲醇(10ml)，在室温下向其中加入盐酸(5mol/l，1ml)。将此液体反应混合物加热回流6小时，然后蒸发溶剂。向得到的残余物中加入氯仿(10ml)。随后，有机层用饱和NaCl水溶液和水洗，用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，得到的残余物进行硅胶色谱分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)，得到油状的标题化合物(1.17g)。产物的光学纯度为99％ee。此产物的¹H-NMR和IR光谱数据与实施例5中得到的相同。

实施例33：(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸乙酯

将(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸(219mg，99％ee)溶于乙醇(2ml)，在室温下向其中加入盐酸(5mol/l，0.2ml)。将此液体反应混合物加热回流6小时，然后蒸发溶剂。向得到的残余物中加入氯仿。随后用饱和NaCl水溶液和水洗有机层，用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，得到的残余物进行硅胶色谱分离(乙酸乙酯∶正己烷，1∶4)，得到标题化合物(246mg)，为浅黄色油状物。产物的光学纯度为99％ee。此产物的¹H-NMR和IR光谱与实施例7中得到的相同。

[α]_D＝-57.2°(c＝0.352，甲醇)

实施例34：(2R)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸乙酯

将(2R)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸(219mg，99％ee)溶于乙醇(2ml)，在室温下加入盐酸(5mol/l，0.2ml)。将此液体反应混合物加热回流6小时，然后蒸发溶剂。向得到的残余物中加入氯仿(10ml)。随后用饱和NaCl水溶液和水洗有机层，用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，得到的残余物进行硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)，得到标题化合物(245mg)，为浅黄色油状物。产物的光学纯度为98％ee。此产物的¹H-NMR和IR光谱数据与实施例7中得到的化合物相同。

实施例35：(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸

将2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(2.0g)悬浮于0.1M磷酸盐缓冲液(pH6.5，400ml)中。加入蛋白酶(Amano Seiyaku制造，来源于芽胞杆菌属的细菌，0.4g)，将混合物温和地搅拌。将混合物保持在30℃再搅拌14小时。加入二氯甲烷，将液体反应混合物经硅藻土过滤以除去变性的蛋白质，然后分离。有机层用5％NaHCO₃水溶液和饱和NaCl水溶液洗，然后用无水硫酸镁干燥。随后，将溶剂减压蒸发，得到(2R)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(0.94g)。此产物的光学纯度为98％ee。另一方面，将分离得到的所有水层合并，用10％盐酸调节至pH2，然后用IPE萃取。有机层用无水硫酸镁干燥并蒸发。这样得到标题化合物粗品(0.96g)。此产品的光学纯度为96％ee。再将此粗产物自异丙醚与己烷的溶剂混合物中重结晶。这样得到了100％ee的标题化合物。此产物的¹H-NMR和IR光谱数据与实施例28中得到的化合物相同。

实施例36：(2R)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸

将2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(1.0g)悬浮于0.1M磷酸盐缓冲液(pH 6.5，200ml)中。加入α-胰凝乳蛋白酶(Sigma产品，0.2g)后，将混合物温和地搅拌。在保持30℃下将混合物再搅拌16小时。加入二氯甲烷后，将液体反应混合物经硅藻土过滤以除去变性的蛋白质，然后分离。有机层用5％NaHCO₃水溶液和饱和NaCl水溶液洗，然后用无水硫酸镁干燥。接着，将溶剂减压蒸发，得到(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(0.43g)。此产物的光学纯度为98％。另一方面，将分离得到的所有水层合并，用10％盐酸调节至pH2，随后用IPE萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥和蒸发。这样，得到了标题化合物的粗产物(0.47g)。此产物的光学纯度为92％ee。随后，将此粗产物自异丙醚与己烷的混合溶剂中重结晶。于是得到100％ee的标题化合物。此产物的¹H-NMR和IR光谱与实施例29中得到的化合物相同。

实施例37至42：

象实施例36一样进行反应，得是使用各种不同的底物和催化剂(酶和微生物)进行不对称水解反应。

表

实施例	底物	酶	来源	反应率(％)	光学纯度e.e.(％)
							羧酸	酯
					19	甲酯			蛋白酶	根霉属	47	92(S)	96(R)
20	甲酯	蛋白酶	链霉菌属	53			88(S)	97(R)
					21	乙酯			蛋白酶N	芽胞杆菌属	46	93(S)	99(R)
22	乙酯	α-胰凝乳蛋白酶	牛胰腺	48			86(R)	96(S)
					23	乙酯			蛋白酶	根霉属	52	90(S)	98(R)
24	乙酯	蛋白酶	链霉菌属	48			91(S)	97(R)

实施例43：(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸

将微生物细胞(IAM-1623；枯草芽胞杆菌)在肉汤培养基(pH7.0，50ml)中于30℃培养14小时。从这样得到的培养物中离心除去培养基，将细胞冷冻干燥，得到冷冻干燥的细胞。将2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(2.0g)悬浮在0.1M磷酸盐缓冲液(pH6.5，100ml)中。然后向其中加入上述冷冻干燥的微生物细胞(0.2g)并温和地搅拌。在保持30℃下将混合物再搅拌6小时。加入二氯甲烷，将液体反应混合物经硅藻土过滤以除去变性的蛋白质，然后分离。有机层用5％碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗，用无水硫酸镁干燥。然后经减压蒸发溶剂，得到(2R)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(0.92g)。此产物的光学纯度为97％ee。另一方面，将分离得到的所有水层合并，用10％盐酸调节至pH2，随后用IPE萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，蒸发，得到0.97g标题化合物粗产物，为无色晶体。此产物的光学纯度为96％ee。随后，将粗产物自异丙醚和己烷的溶剂混合物中重结晶，得到100％ee的标题化合物。此产物的¹H-NMR和IR谱与实施例28中得到的化合物相同。

实施例44：(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸

将微生物细胞(IFO-1575，Zygoascus hellenicus)在30℃于MY培养基(pH6.0，50ml)中培养48小时。将2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(1.0g)悬浮在0.1M磷酸盐缓冲液(pH6.5，90ml)中。加入上述的液体培养基(10ml)并温和地搅拌。在保持30℃下再搅拌该混合物16小时。然后如实施例43一样地处理，得到(2R)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(0.39g，光学纯度91％ee)和标题化合物(0.45g，光学纯度84％ee)。

在利用IFO 8306：石膏样奈尼兹皮真菌作为微生物细胞进行上述的同样的不对称反应时，以55％的反应率得到标题化合物(羧酸80％ee(S)，酯80％ee(R))。

类似地，利用IFO-12883：Actinomyces leporis(放线菌)以42％的反应率(羧酸92％ee(S)，酯60％ee(R))得到标题化合物。另外，用NRIC 1271：产黄青霉以37％的反应率得到标题化合物(羧酸91％ee(S)，酯50％ee(R))。各产物的¹H-NMR和IR光谱数据与实施例28中得到的化合物相同。

实施例45：2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯

将(2R)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(100mg，38％ee)溶于甲苯(2ml)，在室温下向其中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，71.8mg)。然后将此液体反应混合物在110℃搅拌16小时。加入盐酸(1mol/l，1ml)，用甲苯萃取水层。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗，用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，得到的残余物进行硅胶色谱分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)，得到无色晶体标题化合物(86.8mg)。此产物的光学纯度为0％ee。产物的¹H-NMR和IR光谱数据与实施例5中得到的化合物相同。

实施例46：2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯

将(2R)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(50mg，57％ee)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF，1ml)中，在室温下向其中加入碳酸钾(63.2mg)。然后在110℃搅拌此液体混合物19小时。向此液体反应混合物中加水，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗，用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，将得到的残余物进行硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)，得到无色晶体标题化合物(42.5mg)。此产物的光学纯度为0％ee。产物的¹H-NMR和IR光谱数据与实施例5中得到的相同。

实施例47：2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯

将(2R)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(200mg，57％ee)溶于二甲基乙酰胺(DMAc，3ml)中，在室温下向其中加入碳酸钾(474.1mg)。然后在95℃搅拌此液体混合物19小时。向此液体反应混合物中加水，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗，用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，将得到的残余物进行硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)，得到无色晶体标题化合物(42.5mg)。此产物的光学纯度为0％ee。产物的¹H-NMR和IR光谱数据与实施例5中得到的相同。

实施例48：2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸

将叔丁醇钾(123.4mg)悬浮于DMAc(2ml)中。在冰冷却下，向其中加入(2R)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(223mg，91％ee)在DMAc(2ml)中的溶液。将液体反应混合物在同一温度下搅拌1小时，然后加入NaOH水溶液(3mol/l，2ml)，搅拌该混合物1小时。用盐酸水溶液(3mol/l)将液体反应混合物调节至pH2，然后用IPE萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥并蒸发。这样得到的粗产物自二氯甲烷与正己烷的溶剂混合物中重结晶，得到无色晶体标题化合物(206mg)。产物的光学纯度为0％ee。此产物的各种光学数据与实施例23中得到的相同。

实施例49：2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸

将(2R)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(223mg，91％ee)溶于DMAc(3ml)中，室温下向其中加入碳酸钾(474.1mg)。将此液体反应混合物在95℃搅拌19小时。加入氢氧化钠水溶液(3mol/l)，将液体反应混合物搅拌1小时，然后用盐酸(3mol/l)调节至pH2，随后用IPE萃取。接着用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，将这样得到的粗产物自二氯甲烷与正己烷的溶剂混合物中重结晶，得到标题化合物(198mg)，为无色晶体。此产物的光学纯度为0％ee。产物的各种光谱数据与实施例23中得到的相同。

实施例50：2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸

将碳酸钾(1.66g)悬浮于DMAc(18ml)中。然后逐滴加入(2R)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(2.33g，54％ee)的DMAc溶液(5ml)。在同一温度下搅拌该液体反应混合物2小时。加入氢氧化钾水溶液(3mol/l，2ml)，将混合物搅拌15分。用盐酸(6mol/l)将液体反应混合物调节至pH2，用甲基叔丁基醚萃取，用无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸发后，将这样得到的粗产物溶于乙酸乙酯(12ml)中，在30分钟内于60℃滴加到环己胺(991.8mg)的乙酸乙酯溶液(10ml)中。然后在同一温度搅拌此液体反应混合物2小时，过滤收集沉淀的2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸环己胺盐(2.74g)。

此2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸环己胺盐的数据如下。

元素分析C₁₅H₂₁F₃N₂O₂

理论值(％)：C，56.59；H，6.65；N，8.80

实验值(％)：C，56.52；H，6.67；N，8.77

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.11-2.05(m，16H)，2.90-3.13(m，1H)，3.73-3.86(m，1H)，6.30-6.47(m，1H)，6.75-6.89(m，1H)

随后，向此环己胺盐中加入盐酸(6mol/l)，混合物用甲基叔丁基醚(MTBE)萃取，用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，得到标题化合物(1.92g)，为无色晶体。其光学纯度为0％ee。

实施例51：(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)-1-丙醇

在冰冷却下，将硼氢化钠(1.2g)溶于IPA(50ml)中。加入甲醇(5ml)后，向其中滴加实施例1中得到的化合物(5.0g)在IPA中的溶液。然后将液体反应混合物加热至50℃，搅拌1小时。随后加入盐酸(1mol/l)，搅拌混合物片刻。然后加入碳酸氢钠饱和水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗，用无水硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂后，将得到的残余物进行硅胶柱色谱分离，得到3.7g(84％)标题化合物，为油状物。

¹H-NMR(CDCl₃，270MHz)δ：1.21(d，J＝6.3Hz，3H)，1.77(brs，1H)，3.55-3.71(m，4H)，6.39-6.48(m，1H)，6.75-6.87(m，1H)IR：3394，2967，2933cm^-1

MS；m/z：205(M⁺)

实施例52：(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇

在室温下将硼氢化钠(35.7mg)悬浮于甲苯(0.2ml)中。随后向该溶液加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(200mg，99.8％ee)的甲苯溶液(0.8ml)。加甲醇(137.4mg)后，将液体反应混合物搅拌6小时。然后向液体反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化铵水溶液洗，用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，得到的残余物进行硅胶柱色谱分离，得到162.9mg(99.8％ee)标题化合物，为油状物质。此产物的¹H-NMR和IR光谱与实施例51中得到的化合物相同。

实施例53：(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇

在室温下将硼氢化钠(35.7mg)悬浮于氯苯(0.2ml)中，然后向其中加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(200mg，99.8％ee)的氯苯溶液(0.8ml)。加甲醇(137.4mg)后，将液体反应混合物搅拌6小时。然后向液体反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化铵水溶液洗，用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，得到的残余物进行硅胶柱色谱分离，得到162.9mg(99.8％ee)标题化合物，为油状物质。此产物的¹H-NMR和IR光谱与实施例51中得到的化合物相同。

实施例54：(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇

在室温下将硼氢化钠(35.7mg)悬浮于己烷(0.2ml)中。然后向溶液中加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(200mg，99.8％ee)的己烷溶液(0.8ml)。加甲醇(137.4mg)后，将液体反应混合物搅拌1小时。向液体反应混合物中加水，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化铵水溶液洗，用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，将得到的残余物进行硅胶柱色谱分离，得到176mg(99.8％ee)标题化合物，为油状物质。此产物的¹H-NMR和IR光谱数据与实施例51中得到的化合物相同。

实施例55：(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇

在室温下将硼氢化钠(35.7mg)溶于环己烷(0.2ml)中，然后向溶液中加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(200mg，99.8％ee)的环己烷溶液(0.8ml)。加甲醇(137.4mg)后，将液体反应混合物搅拌6小时。然后向液体反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化铵水溶液洗，用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，得到的残余物进行硅胶柱色谱分离，得到176mg(99.8％ee)标题化合物，为油状物质。此产物的¹H-NMR和IR光谱与实施例51中得到的化合物相同。

实施例56：(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇

在室温下将硼氢化钠(35.7mg)悬浮于IPE(0.2ml)中，然后向该溶液加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(200mg，99.8％ee)的IPE溶液(0.8ml)。加入甲醇(137.4mg)，将液体混合物搅拌2小时。向液体反应混合物中加水，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化铵水溶液洗，用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，将得到的残余物进行硅胶柱色谱分离，得到176mg(99.8％ee)标题化合物，为油状物质。此产物的¹H-NMR和IR光谱数据与实施例51中得到的化合物相同。

实施例57：(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇

在室温下将硼氢化钠(35.7mg)悬浮于甲基叔丁基醚(0.2ml)中，然后向溶液中加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(200mg，99.8％ee)的甲基叔丁基醚溶液(0.8ml)。加入甲醇(137.4mg)，将液体反应混合物搅拌1小时。向液体反应混合物中加水，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化铵水溶液洗，用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，将得到的残余物进行硅胶柱色谱分离，得到176mg(99.8％ee)标题化合物，为油状物质。此产物的¹H-NMR和IR光谱数据与实施例51中得到的化合物相同。

实施例58：(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇

在室温下将硼氢化钠(35.7mg)悬浮于THF(0.2ml)中，然后向溶液中加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(200mg，99.8％ee)的THF溶液(0.8ml)。加入甲醇(137.4mg)，将液体反应混合物搅拌1小时。向液体反应混合物中加水，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化铵水溶液洗，用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，将得到的残余物进行硅胶柱色谱分离，得到176mg(99.8％ee)标题化合物，为油状物质。此产物的¹H-NMR和IR光谱数据与实施例51中得到的化合物相同。

实施例59：(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇

在室温下将硼氢化钠(35.7mg)悬浮于1，2-二甲氧基乙烷(0.2ml)中，然后向溶液中加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(200mg，99.8％ee)的DME溶液(0.8ml)。加入甲醇(137.4mg)，将液体反应混合物搅拌1小时。向液体反应混合物中加水，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化铵水溶液洗，用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，将得到的残余物进行硅胶柱色谱分离，得到176mg(99.8％ee)标题化合物，为油状物质。此产物的¹H-NMR和IR光谱数据与实施例51中得到的化合物相同。

实施例60：(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇

在室温下将硼氢化钠(35.7mg)悬浮于氯仿(0.2ml)中，然后向溶液中加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(200mg，99.8％ee)的氯仿溶液(0.8ml)。加入甲醇(137.4mg)，将液体反应混合物搅拌6小时。然后向液体反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化铵水溶液洗，用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，将得到的残余物进行硅胶柱色谱分离，得到137.3mg(99.8％ee)标题化合物，为油状物质。此产物的¹H-NMR和IR光谱数据与实施例51中得到的化合物相同。

实施例61：(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇

在室温下将硼氢化钠(35.7mg)悬浮于二氯甲烷(0.2ml)中，然后向溶液中加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(200mg，99.8％ee)的二氯甲烷溶液(0.8ml)。加入甲醇(137.4mg)，将液体反应混合物搅拌1小时，然后加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化铵水溶液洗，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，得到的残余物用硅胶柱色谱分离，得到159.8mg(99.8％ee)标题化合物，为油质物。此产物的¹H-NMR和IR光谱数据与实施例51中得到的化合物相同。

实施例62：(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇

在室温下将硼氢化钠(35.7mg)悬浮于1，2-二氯乙烷(EDC，0.2ml)中，然后向溶液中加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酸甲酯(200mg，99.8％ee)的EDC溶液(0.8ml)。加入甲醇(137.4mg)，将液体反应混合物搅拌1小时，然后加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化铵水溶液洗，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，得到的残余物用硅胶柱色谱分离，得到159.8mg(99.8％ee)标题化合物，为油质物。此产物的¹H-NMR和IR光谱数据与实施例51中得到的化合物相同。

实施例63：[2，3，4-三氟[(1 S)-2-羟基-1-甲基乙基]苯胺基]亚 甲基丙二酸二乙酯

将实施例51得到的化合物(300mg)、乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(632mg)和氯化四己铵(57mg)溶于丙酮(3ml)，加入碳酸钾(445mg)，将混合物在室温下搅拌4.5小时。反应完成后，蒸发溶剂。将这样得到的残余物进行硅胶柱色谱分离，得到338mg(84％)标题化合物，为无色固体。

¹H-NMR(CDCl₃，270MHz)δ：1.13(t，J＝7.26Hz，3H)，1.23(t，J＝7.26Hz，3H)，2.34(brs，1H)，3.62-3.81.(m，5H)，4.16(q，J＝7.26，2H)，6.87-7.11(m，2H)，7.70(s，1H)

IR(KBr)：3451，3093，2989，1706，1678cm^-1

MS；m/z：375(M⁺)

实施例64：[2，3，4-三氟[(1 S)-2-羟基-1-甲基乙基]苯胺基]亚 甲基丙二酸二乙酯

将实施例51得到的化合物(103mg)、乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(108mg)和氯化四己铵(29mg)溶于二氯甲烷(1ml)。加入碳酸钾(138mg)，将混合物在室温下搅拌22小时。反应完成后，将残渣滤除并蒸发溶剂。随后将这样得到的残余物进行硅胶柱色谱分离，得到147mg(78％)标题化合物，为无色固体。此产物的¹H-NMR和IR光谱数据与实施例63中得到的相同。

实施例65：[2，3，4-三氟[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]苯胺基]亚 甲基丙二酸二乙酯

将叔丁醇钾(62mg)加到DMF(2ml)中并冷却到0℃，然后向其中滴加实施例51中得到的化合物(100mg)的DMF(200μl)溶液。搅拌15分钟后，向其中滴加乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯，将形成的混合物在室温下搅拌8小时。按常规方式处理后，进行硅胶柱色谱分离，得到137mg(75％)标题化合物，为无色固体。此产物的¹H-NMR和IR光谱数据与实施例63中得到的相同。

实施例66：[2，3，4-三氟[(1 S)-2-羟基-1-甲基乙基]苯胺基]亚 甲基丙二酸二乙酯

向实施例51中得到的化合物(103mg)加入乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(127mg)，然后将得到的混合物搅拌1小时，同时在大气压下加热至100℃。随后在减压下于同一温度搅拌1.5小时，再在大气压下搅拌16小时。使用实施例63化合物作为样本进行反相HPLC分析，得到的产物相应于142mg(78％)标题化合物。

实施例67：[2，3，4-三氟[(1 S)-2-羟基-1-甲基乙基]苯胺]亚 甲基丙二酸二乙酯

将实施例51得到的化合物(103mg)和乙氧基亚甲基丙二酸二甲酯(87mg)溶于甲苯(3ml)，将混合物加热回流21小时。滤除残渣并蒸发溶剂。得到的残余物进行硅胶柱色谱分离，得到125mg(72％)标题化合物，为无色晶体。

¹H-NMR(CDCl₃，270MHz)δ：1.22-1.25(m，3H)，3.27(s，1H)，3.57-3.82(m，8H)，6.96-7.10(m，2H)，7.76(s，1H)

IR(KBr)：3452，2954，1722cm^-1

MS；m/z：347(M⁺)，316，284

实施例68：[2，3，4-三氟[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]苯胺基]亚 甲基丙二酸二乙酯

在室温下将氢氧化钾(330mg)和氯化四己铵(190.1mg)溶于DMF(15ml)。加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1g，99.8％ee)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(2.09g)在DMF中的溶液(5ml)，将形成的混合物搅拌1小时。加水后，将此液体反应混合物用乙酸乙酯和正己烷(3∶2)的溶剂混合物萃取。有机层用水洗，用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，向得到的残余物中加IPE，将混合物在0℃搅拌1小时。过滤收集沉淀的晶体，将得到的湿产物减压干燥。这样得到了标题化合物(1.65g，99.8％ee)，为无色晶体。此产物的¹H-NMR和IR光谱数据与实施例63中得到的相同。

实施例69：[2，3，4-三氟[(1 S)-2-羟基-1-甲基乙基]苯胺基]亚 甲基丙二酸二乙酯

在室温下将氢氧化钾(330mg)和硫酸氢化四丁铵(82.7mg)溶于DMF(15ml)。加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1g，99.8％ee)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(2.09g)在DMF中的溶液(5ml)，将形成的混合物搅拌1小时。加水后，将此液体反应混合物用乙酸乙酯和正己烷(3∶2)的溶剂混合物萃取。有机层用水洗，用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，向得到的残余物中加IPE，将混合物在0℃搅拌1小时。过滤收集沉淀的晶体，将得到的湿产物减压干燥。这样得到标题化合物(1.7g，99.8％ee)，为无色晶体。此产物的1H-NMR和IR光谱数据与实施例63中得到的相同。

实施例70：[2，3，4-三氟[(1 S)-2-羟基-1-甲基乙基]苯胺基]亚 甲基丙二酸二乙酯

在室温下将氢氧化钾(330mg)和硫酸氢化四丁铵(82.7mg)溶于DMF(15ml)。加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1g，99.8％ee)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(2.09g)在DMF中的溶液(5ml)，将形成的混合物搅拌1小时。加水后，将此液体反应混合物用乙酸乙酯和正己烷(3∶2)的溶剂混合物萃取。有机层用水洗，用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，向得到的残余物中加IPE，将混合物在0℃搅拌1小时。过滤收集沉淀的晶体，将得到的湿产物减压干燥。这样得到标题化合物(1.65g，99.8％ee)，为无色晶体。此产物的1H-NMR和IR光谱数据与实施例63中得到的相同。

实施例71：[(3S)-7，8-二氟-3-甲基-2，3-二氢-4H-[1，4]苯 并嗪-4-基]亚甲基丙二酸二乙酯

在冰冷却下，向DMF(5ml)中加入叔丁醇钾(74mg)。滴加实施例63中得到的化合物(200mg)的DMF(1ml)溶液，将形成的混合物在60℃搅拌18小时。按常规方式处理后，将得到的残余物进行硅胶柱色谱分离，得到149mg(79％)标题化合物。所得化合物的物理常数与日本专利No.2,769,174中所述的相同。

实施例72：[(3S)-7，8-二氟-3-甲基-2，3-二氢-4H-[1，4]苯 并嗪-4-基]亚甲基丙二酸二乙酯

在冰冷却下，向DMF(2ml)中加入叔丁醇钾(226mg)。滴加实施例51中得到的化合物(100mg)和乙氧基亚甲丙二酸二乙酯(293mg)在DMF(0.5ml)中的溶液，将形成的混合物在室温下搅拌18小时。按常规方式处理后，将得到的残余物进行硅胶柱色谱分离，得到113mg(65％)标题化合物。所得化合物的物理常数与日本专利No.2,769,174中所述的相同。

实施例73：(3S)-7，8-二氟-3，4-二氢-3-甲基-2H-[1，4]苯 并嗪-4-基]亚甲基丙二酸二乙酯

将氢氧化钾(180mg)和硫酸氢化四丁铵(90.4mg)在DMF(15ml)中加热至60℃使其溶解，向其中加入[2，3，4-三氟[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]苯胺基]亚甲基丙二酸二乙酯(1g，99.8％ee)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(120mg)在DMF(85ml)中的溶液。得到的混合物在同一温度下搅拌2小时。加水后，用乙酸乙酯萃取该液体反应混合物。将有机层用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，将得到的残余物进行硅胶柱色谱分离。得到852mg(99.8％ee)标题化合物，为黄色油状物。各种光谱数据与日本专利No.2,769,174中所述的相同。

实施例74：(3S)-7，8-二氟-3，4-二氢-3-甲基-2H-[1，4]苯 并嗪-4-基]亚甲基丙二酸二乙酯

将氢氧化钾(180mg)和氯化苄基三甲铵(49.5mg)在DMF(15ml)中加热至70℃使其溶解，向其中加入[2，3，4-三氟[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]苯胺基]亚甲基丙二酸二乙酯(1g，99.8％ee)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(120mg)在DMF(5ml)中的溶液。将得到的混合物在同一温度下搅拌4小时。加水后，用乙酸乙酯萃取该液体反应混合物。有机层用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，将得到的残余物进行硅胶柱色谱分离。得到871mg(99.8％ee)标题化合物，为黄色油状物。各种光谱数据与日本专利No.2,769,174中所述的相同。

实施例75：(3S)-7，8-二氟-3，4-二氢-3-甲基-2H-[1，4]苯 并嗪-4-基]亚甲基丙二酸二乙酯

将氢氧化钾(180mg)和氯化苄基三甲铵(60.7mg)在DMF(15ml)中加热至60℃使其溶解，向其中加入[2，3，4-三氟[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]苯胺基]亚甲基丙二酸二乙酯(1g，99.8％ee)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(120mg)在DMF(5ml)中的溶液。将得到的混合物在同一温度下搅拌7小时。加入水，用乙酸乙酯萃取该液体反应混合物。将有机层用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，得到的残余物用硅胶柱色谱法分离。得到899mg(99.8％ee)标题化合物，为黄色油状物。各种光谱数据与日本专利No.2,769,174中所述的相同。

实施例76：(3S)-7，8-二氟-3，4-二氢-3-甲基-2H-[1，4]苯 并嗪-4-基]亚甲基丙二酸二乙酯

在室温下将氢氧化钾(330mg)和氯化四己铵(190.1mg)溶于DMF(15ml)中，向其中加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1g，99.8％ee)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(2.09g)在DMF中的溶液(5ml)，搅拌1小时。随后将其加热至60℃，加入KOH(330mg)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(120mg)在DMF中的溶液(5ml)。在同一温度下搅拌所形成的混合物5小时。加入水，用乙酸乙酯萃取该液体反应混合物。将有机层用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，将得到的残余物进行硅胶柱色谱分离。得到1.37g(99.8％ee)标题化合物，为黄色油状物。各种光谱数据与日本专利No.2,769,174中所述的相同。

实施例77：(3S)-7，8-二氟-3，4-二氢-3-甲基-2H-[1，4]苯 并嗪-4-基]亚甲基丙二酸二乙酯

在室温下将KOH(330mg)和硫酸氢化四丁铵(82.7mg)溶于DMF(15ml)中。向其中加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1g，99.8％ee)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(2.09g)在DMF中的溶液(5ml)，搅拌1小时。随后将其加热至60℃，加入KOH(330mg)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(120mg)在DMF中的溶液(5ml)。在同一温度下搅拌所形成的混合物5小时。加入水，用乙酸乙酯萃取该液体反应混合物。将有机层用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，将得到的残余物进行硅胶柱色谱分离。得到1.3g(99.8％ee)标题化合物，为黄色油状物。各种光谱数据与日本专利No.2,769,174中所述的相同。

实施例78：(3S)-(+)-7，8-二氟-3，4-二氢-3-甲基-2H -[1，4]苯并嗪

向DMF(2ml)中加入氢化钠(39mg)，将混合物于油浴中加热至60℃。随后向其中滴加实施例51得到的化合物(100mg)在DMF中的溶液并将得到的混合物搅拌1小时。按常规方式处理后，将混合物进行硅胶柱色谱分离，得到60mg(66％)标题化合物。用HPLC测得光学纯度＞94％ee。各种光谱数据与另外合成的样品相同。

实施例79：(3S)-(+)-7，8-二氟-3，4-二氢-3-甲基-2H -[1，4]苯并嗪

在冰冷却下向DMF(2ml)中加入叔丁醇钾(110mg)。随后向其中滴加实施例51得到的化合物(100mg)的DMF溶液，将得到的混合物搅拌30分。按常规方式处理后，将混合物进行硅胶柱色谱分离，得到72mg(79％)标题化合物。用HPLC测定光学纯度＞94％ee。各种光谱数据与另外合成的样品相同。

实施例80：(3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]苯 并嗪对甲苯磺酸盐

向叔丁醇钠(t-BuONa，748mg)中加入DMAc(8ml)。加热至80℃溶解后，在同一温度下加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1.0g，99.8％ee)的DMAc(2ml)溶液。搅拌30分钟后并放置冷却后，室温下加水(30ml)。所形成的混合物用乙酸乙酯(AcOEt，20ml)萃取三次。将萃取过的有机层减压浓缩。将得到的溶液滴入对甲苯磺酸一水合物(927.5mg)的AcOEt(10ml)溶液。在室温下再搅拌1小时后，过滤收集晶体，用AcOEt(7ml)洗。将这样得到的湿产物减压干燥，得到无色晶状标题化合物(1.6g)。

¹H-NMR(CD₃OD)δ：1.43(d，3H，J＝5.7Hz)，2.34(d，3H，J＝12.2Hz)，3.85-3.89(m，1H)，4.09-4.17(m，1H)，7.22-7.32(m，1H)，6.77-6.89(m，1H)

熔点：131至133℃(分解)

元素分析C₁₆H₁₇NO₄S

理论值(％)：C，53.77；H，4.79；N，3.92％

实验值(％)：C，53.80；H，4.81；N，3.86％

实施例81：(3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]苯 并嗪对甲苯磺酸盐

向叔丁醇钾(t-BuOK，1.24g)中加入DMF(18ml)。在80℃加热溶解后，在同一温度下加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1.0g，99.8％ee)的DMF(2ml)溶液。搅拌30分钟并放置冷却后，在室温下加水(40ml)。所形成的混合物用AcOEt(20ml)萃取三次。将萃取过的有机层减压浓缩。将得到的溶液滴加到对甲苯磺酸一水合物(927.5mg)的AcOEt(10ml)溶液中。在室温下再搅拌1小时后，过滤收集晶体，用AcOEt(7ml)洗。将得到的晶体减压干燥，得到标题化合物(1.39g)，为无色晶体。各种光谱数据与实施例80中得到的相同。

实施例82：(3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]苯 并嗪对甲苯磺酸盐

向氢化钠(NaH，262mg)中加入DMF(18ml)。在80℃下加热溶解后，在同一温度向其中加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1.0g，99.8％ee)的DMF(2ml)溶液。搅拌30分钟并放置冷却后，室温下加水(40ml)。所形成的混合物用AcOEt(20ml)萃取3次。将萃取过的有机层减压浓缩，所得溶液滴加到对甲苯磺酸一水合物(927.5 mg)的AcOEt(10ml)溶液中。在室温下再搅拌1小时后，过滤收集晶体，用AcOEt(7ml)洗。将得到的晶体减压干燥，得到标题化合物(1.14g)，为无色晶体。各种光谱数据与实施例80中得到的相同。

实施例83：(3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]苯 并嗪

将(3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]苯并嗪对甲苯磺酸盐(1g)悬浮于AcOEt(10ml)中，然后加入碳酸氢钠水溶液(NaHCO₃，10ml)。室温下搅拌1小时后，将混合物用AcOEt萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物(516mg，99.8％ee)，为黄色油状物。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ：2.16(s，3H)，4.60(s，2H)，6.28(ddd，1H，J＝2.3，4.7，8.9Hz)，6.50-6.80(m，1H)

实施例84：(3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]苯 并嗪甲磺酸盐

向t-BuONa(748mg)中加入DMAc(8ml)。加热至80℃溶解后，在同一温度下加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1.0g，99.8％ee)的DMAc(2ml)溶液。搅拌30分并放置冷却后，在室温下加水(30ml)。形成的混合物用AcOEt(20ml)萃取3次。将有机层合并，减压浓缩。将得到的溶液滴加到甲磺酸(468.4mg)在AcOEt(5ml)中的溶液中。室温下再搅拌1小时后，过滤收集晶体，用AcOEt(5ml)洗。将得到的湿产物干燥，得到标题化合物(960.4mg)，为无色晶体。

¹H-NMR(270MHz，CD₃OD)δ：1.45(d，3H，J＝6.8Hz)，2.68(s，3H)，3.89-3.93(m，1H)，4.17(dd，1H，J＝8.9，12.2Hz)，4.57(dd，1H，J＝2.7，11.9Hz)，6.96-7.15(m，2H)

熔点：131至133℃(分解)

元素分析C₁₀H₁₃F₂NO₄S

理论值(％)：C，42.70；H，4.66％；N，4.98％

实验值(％)：C，42.70；H，4.66％；N，4.92％

实施例85：(2S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]苯 并嗪甲磺酸盐

向t-BuOK(1.24g)中加入DMF(18ml)。加热至80℃溶解后，在同一温度下加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1.0g，99.8％ee)的DMF(2ml)溶液。搅拌30分并放置冷却后，在室温下加水(30ml)。形成的混合物用AcOEt(20ml)萃取3次。将有机层合并，减压浓缩。将得到的溶液滴加到甲磺酸(468.4mg)在AcOEt(5ml)中的溶液中。室温下再搅拌1小时后，过滤收集晶体，用AcOEt(5ml)洗。将得到的湿产物干燥，得到标题化合物(875mg)，为无色晶体。各种光谱数据与实施例84中得到的相同。

实施例86：(3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]苯 并嗪甲磺酸盐

向NaH(262mg)中加入DMF(18ml)。加热至80℃溶解后，在同一温度下加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1.0g，99.8％ee)的DMF(2ml)溶液。搅拌30分并放置冷却后，在室温下加水(30ml)。形成的混合物用AcOEt(20ml)萃取3次。将有机层合并，减压浓缩。将得到的溶液滴加到甲磺酸(468.4mg)在AcOEt(5ml)中的溶液中。室温下再搅拌1小时后，过滤收集晶体，用AcOEt(5ml)洗。将得到的湿产物干燥，得到标题化合物(894mg)，为无色晶体。各种光谱数据与实施例84中得到的相同。

实施例87：(3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]苯 并嗪

将(3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]苯并嗪对甲苯磺酸盐(1g)悬浮于AcOEt(10ml)中，然后加入碳酸氢钠水溶液(NaHCO₃，10ml)。室温下搅拌1小时后，将混合物用AcOEt萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物(645.2mg，99.8％ee)，为黄色油状物。各种光谱数据与实施例83中得到的相同。

实施例88：(3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]苯 并嗪·(±)-樟脑磺酸盐

向t-BuONa(748mg)中加入DMAc(8ml)。在80℃加热溶解后，在同一温度下加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1.0g，99.8％ee)的DMAc(2ml)溶液。搅拌30分钟并放置冷却后，在室温下加水(30ml)。形成的混合物用乙酸乙酯(20ml)萃取。将有机层合并，减压浓缩。将得到的溶液滴加到(±)-樟脑磺酸(1.137g)在5％EtOH(乙醇)/AcOEt(7ml)中的溶液里。室温下再搅拌1小时后，过滤收集晶体，用AcOEt(7ml)洗。将得到的湿产物减压干燥，得到标题化合物(1.8g)，为无色晶体。

¹H-NMR(270MHz，CD₃OD)：0.613(s，3H)，0.847(s，3H)，1.36-1.46(m，1H)，1.45(d，3H，J＝6.5Hz)，1.55-1.65(m，1H)，1.88(d，1H，J＝18.4Hz)，1.98-2.06(m，2H)，2.76(d，1H，J＝14.6Hz)，3.27(d，1H，J＝14.6Hz)，3.85-3.97(m，1H)，4.18(dd，1H，J＝8.6，12.2Hz)，4.57(dd，1H，J＝2.7，11.9Hz)，6.49-7.19(m，2H)

熔点：232-236℃(分解)

元素分析C₁₉H₂₅NO₅S

理论值(％)：C，54.66；H，6.04；N，3.36％

实验值(％)：C，54.63；H，6.04；N，3.29％

实施例89：(3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]苯 并嗪·(±)-樟脑磺酸盐

向t-BuOK(1.24g)中加DMF(18ml)。在80℃加热溶解后，在同一温度下加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1.0g，99.8％ee)的DMF(2ml)溶液。搅拌30分钟并放置冷却后，在室温下加水(30ml)。形成的混合物用乙酸乙酯(20ml)萃取。将有机层合并，减压浓缩。将得到的溶液滴加到(±)-樟脑磺酸(1.137g)在5％EtOH(乙醇)/AcOEt(7ml)中的溶液里。室温下再搅拌1小时后，过滤收集晶体，用AcOEt(7ml)洗。将得到的湿产物减压干燥，得到标题化合物(1.72g)，为无色晶体。各种光谱数据与实施例88中得到的相同。

实施例90：(3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]苯 并嗪·(±)-樟脑磺酸盐

向NaH(242mg)中加DMF(18ml)。在80℃加热溶解后，在同一温度下加入(2S)-2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇(1.0g，99.8％ee)的DMF(2ml)溶液。搅拌30分钟并放置冷却后，在室温下加水(30ml)。形成的混合物用乙酸乙酯(20ml)萃取。将有机层合并，减压浓缩。将得到的溶液滴加到(±)-樟脑磺酸(1.137g)在5％EtOH(乙醇)/AcOEt(7ml)中的溶液里。室温下再搅拌1小时后，过滤收集晶体，用AcOEt(7ml)洗。将得到的湿产物减压干燥，得到标题化合物(1.41g)，为无色晶体。各种光谱数据与实施例88中得到的相同。

实施例91：(3 S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]苯 并嗪

将(3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]苯并嗪对甲苯磺酸盐(1g)悬浮于AcOEt(10ml)中，然后加入碳酸氢钠水溶液(NaHCO₃，10ml)。室温下搅拌1小时后，将混合物用AcOEt萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物(438.9mg，99.8％ee)，为黄色油状物。各种光谱数据与实施例83中得到的相同。

实施例92：[(3S)-7，8-二氟-3-甲基-2，3-二氢-4H-[1，4]苯 并嗪-4-基]亚甲基丙二酸二乙酯

在冰冷却下向DMF(2.5ml)中加入叔丁醇钾(75ml)。滴加实施例78中得到的化合物(100mg)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(223mg)在DMF(0.5ml)中的溶液，将形成的混合物搅拌2小时。按常规方式处理处，将得到的残余物进行硅胶柱色谱分离，得到153mg(88％)标题化合物，为油状产物。所得化合物的物理常数与日本专利2,769,174中所述的相同。

实施例93：[(3S)-7，8-二氟-3-甲基-2，3-二氢-4H-[1，4]苯 并嗪-4-基]亚甲基丙二酸二乙酯

将1.20g(99.8％ee)(3S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]苯并嗪溶于甲苯(0.5ml)。加入乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(1.92g)，将混合物在120℃搅拌30分，然后在140℃于减压下搅拌30分。残余物进行硅胶柱色谱分离。这样得到2.19g(99.8％ee)标题化合物，为黄色油状产物。所得化合物的物理常数与日本专利No.2,769,174中所述的相同。

实施例94：4-硝基苯甲酸2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酯

将4-硝基苯甲酸2-羟基丙酯(225mg)于搅拌下溶于二氯甲烷(1ml)中。在-50℃，向其中加入溶于二氯甲烷(1ml)中的三氟甲磺酸酐(339mg)溶液。在同一温度下搅拌30分后，在0℃下减压蒸除二氯甲烷。将残余物溶在1ml二氯甲烷中，在0℃下滴加2，3，4-三氟苯胺(147.1mg)的二氯甲烷(1ml)溶液，所形成的混合物在同一温度下搅拌30分。随后向溶液中加入二氯甲烷(10ml)，用水(10ml)洗。减压浓缩二氯甲烷层，用硅胶柱色谱法将得到的残余物分离和纯化，得到159.4mg(45％)标题化合物，为黄色晶体。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ：1.38(d，6.6Hz，3H)，3.76-3.92(m，2H)，4.30(dd，J＝5.3，11.2Hz，1H)，4.49(dd，J＝5.3，11.2Hz，1H)，6.46-6.55(m，1H)，6.77-6.88(m，1H)，8.17(dd，J＝2.0，6.9Hz，2H)，8.29(dd，J＝2.0，6.9Hz，1H)

实施例95：2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙醇

将4-硝基苯甲酸2-(2，3，4-三氟苯胺基)丙酯(50mg)和氢氧化钾(11.8mg)加到甲醇(2ml)中，并搅拌溶解。随后在室温下搅拌该混合物18小时。减压蒸发甲醇后，加氯仿(5ml)和水(5ml)，将得到的混合物分离。将氯仿层浓缩并用硅胶柱色谱法纯化，得到19.8mg(69.1％)标题化合物，为无色油状产物。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)：δ：1.22(d，J＝5.9Hz，3H)，3.55-3.74(m，4H)，6.3-6.5(m，1H)，6.76-6.87(m，1H)。

实施例96：4-硝基苯甲酸2-羟基丙酯

将2-羟基丙醇(4.57g)在搅拌下溶于甲苯(80ml)，在0℃下向其中滴加三乙胺(6.68g)。在同一温度下搅拌30分钟后，慢慢加入对硝基苯甲酰氯(11.4g)的甲苯(12ml)溶液。将形成的混合物加热至室温并搅拌2小时。随后加入二氯甲烷(50ml)，使沉淀出的晶体溶解。该溶液用碳酸氢钠烯水溶液(100ml)洗，然后用盐酸水溶液(0.5mol/l)洗。将得到的有机层浓缩，残余物在加热下溶于甲苯(45ml)中。然后在室温下放置冷却使之结晶。过滤收集沉淀的晶体，减压干燥，得到6.90g(51％)标题化合物，为黄色晶体。

¹H-NMR(270MHz，CDCl₃)δ：1.32(d，3.6Hz，3H)，4.24-4.42(m，3H)，8.22-8.33(m，4H)

实施例97：(3S)-(-)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3 -二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并嗪-6-羧酸乙酯

向S-(-)-7，8-二氟-3-甲基-2，3-二氢-4H-[1，4]苯并嗪(15.8g)加入乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(24.0g)，将混合物在减压下于130-140℃搅拌1小时。冷却后，将液体反应混合物溶于乙酸酐(50ml)。在冰冷却和搅拌下，向其中分批加入乙酸酐与浓硫酸(2∶1，v/v)的液体混合物(80ml)。在室温下搅拌1小时后，在50-60℃的浴温下搅拌30分。加入冰水后，加入碳酸钾粉末中和该液体反应混合物，用氯仿萃取。萃取液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗，用芒硝干燥。蒸除氯仿后，向残余物中加乙醚。过滤收集晶体，得到20.0g标题化合物。

熔点：257-258℃

[α]_D＝-68.1°(c＝0.250，乙酸)

实施例98：：(3S)-(-)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3 -二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并嗪-6-羧酸

将以上得到的酯化合物(19.5g)溶于乙酸(150ml)中。加入浓盐酸(400ml)，将混合物回流3小时。冷却后，过滤收集沉淀的晶体，依次用水、乙醇和乙醚洗，随后干燥，得到16.2g标题化合物羧酸。

熔点＞300℃。

[α]_D＝-65.6°(c＝0.985，DMSO)

实施例99：(3S)-(-)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1- 哌嗪基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并 嗪-6-羧酸(左氟沙星)

将以上得到的羧酸(14.3g)悬浮于乙醚(600ml)中。加入三氟化硼乙醚络合物(70ml)，将混合物在室温搅拌5小时。倾倒掉上清液后，加入乙醚，过滤收集残余物并用乙醚洗，随后干燥。然后将其溶在二甲基亚砜(100ml)中。加入三乙胺(14.2ml)和N-甲基哌嗪(7.3ml)，将混合物在室温下搅拌18小时。减压蒸除溶剂后，向残余物中加乙醚。将过滤收集到的黄色粉末悬浮于95％乙醇(400ml)中，加入三乙胺(25ml)。加热回流25小时后，将溶剂减压蒸发。残余物溶在10％盐酸(500ml)中，用氯仿洗三次，然后用氢氧化钠水溶液(4mol/l)调节至pH11。随后，再用盐酸(1mol/l)调节至pH7.3，用氯仿萃取(2000ml×3)，用芒硝干燥。蒸除氯仿后，得到的晶态固体自乙醇/乙醚中重结晶，得到12.0g标题化合物(左氟沙星)。

熔点：226-230℃(分解)

[α]_D＝-76.9°(c＝0.655，NaOH(0.05mol/l))

实施例100：(3S)-(-)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1 -哌嗪基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并 嗪-6-羧酸(左氟沙星)

将(S)-(-)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de] [1，4]苯并嗪-6-羧酸(281mg)溶于乙醚(30ml)。在室温和搅拌下，向其中加入大量过量的三氟化硼乙醚络合物，使混合物反应45分钟。过滤收集沉淀物，用乙醚洗，减压干燥，得到硼螯合化合物。

分解温度＞300℃

[α]_D＝-9.4°(c＝0.490，DMSO)

元素分析C₁₃H₈BF₄NO₄

理论值(％)：C，47.46；H，2.46；N，4.26

实验值(％)：C，47.68；H，2.59；N，4.32

将此螯合物(310mg)溶于二甲基亚砜(6ml)中，向其中加入三乙胺(0.32ml)和N-甲基哌嗪(0.13ml)。形成的混合物在室温下搅拌17小时，然后在减压下固化至干。残余物用乙醚洗，溶于含三乙胺(0.5ml)的95％乙醇(20ml)中，随后加热回流8小时。冷却后，将固化至干得到的残余物溶于稀盐酸(5％)中，与氯仿一起摇动分离。用氢氧化钠(1mol/l)将水层调节至pH11，然后用盐酸(1mol/l)调节至pH7.4。随后用氯仿(50ml×3)萃取，用芒硝干燥。蒸除氯仿后，将得到的粉末自乙醇/乙醚中重结晶，得到120mg标题化合物，为透明的细小针形物。

熔点：225-227℃(分解)

元素分析C₁₈H₂₀FN₃O₄

理论值(％)：C，58.37；H，5.72；N，11.35

实验值(％)：C，58.17；H，5.58；N，11.27

实施例101：(3S)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢- 7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并嗪-6-羧酸二氟化硼螯合络合物

将(S)-二乙基(7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氢-2H-[1，4]苯并嗪-4-基)亚甲基丙二酸酯(2g)与乙酸酐(2ml)混合。在140℃向其中加入47％三氟化硼/四氢呋喃络合物(0.8ml)，将得到的混合物在同一温度下搅拌1小时。蒸除形成的低沸点物，将液体反应混合物冷却至室温。加入10ml丙酮，将液体反应混合物在同一温度搅拌30分。收集沉淀出的晶体，用丙酮洗，得到1.55g标题化合物。

实施例102：(3S)-(-)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1 -哌嗪基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并 嗪-6-羧酸(左氟沙星)

将(S)-(-)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并嗪-6-羧酸(21mg)和N-甲基哌嗪(30mg)溶于无水二甲基亚砜(3ml)中，在130-140℃搅拌1小时。蒸发溶剂后，向残余物中加乙醇(2ml)。过滤收集沉淀的固体，依次用少量乙醇和乙醚洗。将得到的14mg粉末进行硅胶柱色谱分离，使用5g硅胶，用氯仿/甲醇/水(7∶3∶1)的下层溶液洗脱，得到(S)-(-)-9-氟-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶基[1，2，3-de][1，4]苯并嗪-6-羧酸。将上述的过滤母液分级并进行薄层色谱分离(硅胶，20×20cm，0.5mm)，通过用氯仿/甲醇/水(15∶3∶1)的下层溶液展开进行纯化。将产物合并，得到14mg目标化合物晶体。熔点：220-228℃(分解)。元素分析C₁₈H₂₀FN₃O₄

理论值(％)：C，59.82；H，5.58；N，11.63

实验值(％)：C，60.01；H，5.69；N，11.53MS(m/e)；361(M⁺)

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm)：1.63(3H，d，J＝7Hz)，2.38(3H，s)，2.54-2.60(4H，m)，3.40-3.44(4H，m)，4.35-4.52(3H，m)，7.76(1H，d)，8.64(1H，s)

Claims (16)

1.一种制备式(IV-a)化合物的方法：

该方法包括，在非质子溶剂中用金属硼氢化物和醇处理式(III-1-a)化合物：

或下式化合物：

其中X¹、X²和X³各自独立地代表卤原子，R³代表氢原子或羧基保护基团，R⁷代表羧基保护基团。

2.权利要求1的方法，其中式(III-1-a)化合物是一种酯化合物。

3.权利要求2的方法，其中R³和R⁷均为有1-6个碳原子的烷基。

4.权利要求1-3中任一项的方法，其中R³和R⁷各为甲基。

5.权利要求1至3中任一项的方法，其中R³和R⁷各为乙基。

6.权利要求1至5中任一项的方法，其中的非质子溶剂是选自芳烃、烷烃、环烷烃、醚类、卤代烃和乙酸酯化合物的溶剂。

7.权利要求1至5中任一项的方法，其中的非质子溶剂是芳烃。

8.权利要求1至5中任一项的方法，其中的非质子溶剂是烷烃。

9.权利要求1至5中任一项的方法，其中的非质子溶剂是环烷烃。

10.权利要求1至5中任一项的方法，其中的非质子溶剂是醚。

11.权利要求1至5中任一项的方法，其中的非质子溶剂是卤代烃。

12.权利要求1至5中任一项的方法，其中的非质子溶剂是乙酸酯。

13.权利要求1至12中任一项的方法，其中的醇是伯醇。

14.权利要求1至12中任一项的方法，其中的伯醇是甲醇。

15.权利要求1至14中任一项的方法，其中的金属硼氢化物是硼氢化钠。

16.权利要求1至6中任一项的方法，其中X¹、X²和X³均为氟原子。