CN103349657A - 利培酮膜状制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种利培酮膜状制剂，包括条状膜带和负载在其上的治疗有效量的活性药物利培酮；所述条状膜带，包括酸性条状膜带和碱性条状膜带，所述酸性条状膜带和碱性条状膜带连成一体，所述酸性条状膜带，以高水溶性高分子成膜材料为主体，以膜带重量计，含有1～20%的酸性剂；所述碱性条状膜带，以高水溶性高分子成膜材料为主体，以膜带重量计，含有1～20%碱性剂。本发明遇水后成为泡腾膜，产生大量气泡，麻痹嗅觉而掩味，并可加速溶出。

Description

利培酮膜状制剂

技术领域

本发明涉及利培酮制剂，具体涉及含有利培酮的药膜制剂。

背景技术

利培酮为苯并异恶唑衍生物，是新一代的抗精神病药。它是一种具有独特性质的选择性单胺能拮抗剂，与5-羟色胺能的5-HT₂受体和多巴胺的D₂受体有很高的亲和力。用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状（如幻觉、幻想、思维紊乱、敌视、怀疑）和明显的阴性症状（如反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语）。也可减轻与精神分裂症有关的情感症状（如：抑郁、负罪感、焦虑）。对于急性期治疗有效的患者，在维持期治疗中，可继续发挥其临床疗效。将利培酮制备成为药膜制剂，不需用水送服，放在舌上即溶，可提高患者顺应性，受到患者欢迎；且其生产工艺简单，耗能少，成本较低。

药膜制剂早在二十世纪七十年代即已有许多研究，如安定药膜（中国医药工业杂志，1976,12（19）），苯乙哌啶药膜（中国医药工业杂志，1976,12（22）），外用避孕药膜（中国医药工业杂志，1977,4-5（45）），硝酸甘油药膜（中国医药工业杂志，1977,12（5）），万年青甙膜（中国医药工业杂志，1980,4（18）），可乐定缓释膜剂（中国医药工业杂志，1981,3（141））等。中国药典也把膜剂作为法定制剂加以收载（中华人民共和国药典1995版、2000版、2005版、2010版）。

然而，膜剂薄、轻、小，易吸潮，因而对包装的要求较高，既要使用方便，又应能保证药品的质量，而国内目前的包装形式使用不便、不美观；膜剂的载药量不高（一般30～60mg以下），且要进行掩味。这些都制约了膜剂的发展和应用。

近年来，膜剂发展迅猛，2001年Pfizer公司推出了和

产品，用于预防口臭。Novartis公司也推出了一系列有效成分为苯海拉明、去氧肾上腺素及右美沙芬的单方或复方口腔膜剂，用于感冒、咳嗽或鼻炎的预防及治疗。随后有更多的口腔膜剂产品出现。Biofilm公司将口腔膜剂技术用于增强体力、补充维生素、增进性欲及抑制食欲的产品。MonosolRx公司开发的昂丹司琼（ondansetron）膜剂与其口腔速崩片（Zofran

）生物等效，于2010年7月获得FDA的批准。Passion for Life Healthcare公司研制并上市了一种独特的预防打鼾的产品

日本救急药品工业株式会社研制的伏格列波糖（voglibose）膜剂，于2006年8月推出，用于改善糖尿病患者餐后高血糖。

关于膜剂的专利也层出不穷，有含有抗泡沫调味剂的可食用水溶性膜（CN101516331A）、用于经粘膜给予活性组分的薄膜绷带（CN101389309A）、高剂量膜组合物及其制备方法（CN101616660A）、聚合物基薄膜以及由其制备的药物递送系统（CN101668519A）、食用膜的制备方法（CN101744791A）、用于活性剂递送的已调节pH的膜（CN101346135A）、用于经粘膜给予活性组分的薄膜绷带（CN101389309A）、非粘膜粘着性膜剂型（CN101626756A）、可崩解口腔膜剂（CN101384249A）、可口服施用的膜剂（CN101621990A）、用于精神安定药的、不能被吐出的口服速崩膜（CN101287445A）、速溶性膜剂（CN100396332C）等。本发明人也已申请了膜剂的生产机器、膜剂的包装机器、膜剂的新的包装形式的专利，以推动膜剂在国内的发展。

本发明人在膜剂的研发过程中，常常遇到以下两个问题：

1）药物活性成分常常有苦味，需要矫味。加入泡腾剂是一种公知的较为有效的矫味方法，泡腾剂由酸性剂（如柠檬酸、酒石酸、富马酸、己二酸和苹果酸等）和碱性剂（如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾和碳酸钙等）组成，入水后两者发生反应，产生大量的二氧化碳，其能暂时麻痹味蕾而掩味。但是在制备膜剂的过程中，通常是将辅料与药物活性成分一起分散于水性溶剂中，再涂布干燥成膜。泡腾剂中的酸性剂与碱性剂在配浆过程中发生反应，无法同时存留于膜中。2）制备复方膜剂时，由于复方中的活性成分的理化性质不同，适合的处方和工艺有所不同，有时会相互影响。例如由A和B组成的复方，酸性辅料可增强A物质的稳定性，却影响了B物质的溶解度，使B在制浆过程中不易分散均匀。

发明内容

本发明的目的是提供一种利培酮膜状制剂，以克服现有技术存在的缺陷，满足临床的需要。

所述利培酮膜状制剂，包括条状膜带和负载在其上的治疗有效量的活性药物利培酮；

所述条状膜带，包括酸性条状膜带和碱性条状膜带，所述酸性条状膜带和碱性条状膜带连成一体，并相互间隔设置；所述相互间隔设置，指的是当设有多条酸性条状膜带和碱性条状膜带时，酸性条状膜带和碱性条状膜带相互间隔设置；

所述酸性条状膜带，以高水溶性高分子成膜材料为主体，以膜带重量计，含有1～20%、优选2～10%的酸性剂，所述酸性剂选自柠檬酸、酒石酸、富马酸、马来酸、己二酸或苹果酸；

所述碱性条状膜带，以高水溶性高分子成膜材料为主体，以膜带重量计，含有1～20%、优选2～10%的碱性剂，所述碱性剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸钙；

所述利培酮负载在酸性条状膜带上，也可以负载在碱性条状膜带上，也可以同时负载在酸性条状膜带和碱性条状膜带上；

优选的，所述酸性条状膜带和碱性条状膜带，还包括增塑剂、矫味剂、着色剂或稳定剂中的一种以上；

优选的，所述酸性条状膜带包括如下重量百分比的组分：

所述碱性条状膜带包括如下重量百分比的组分：

以所述的膜状制剂的总重量计，所述的利培酮的含量为1～30%，优选5～30%；

所述膜状制剂厚度为0.04～0.20mm，优选0.06～0.10mm；

本发明还涉及另一种设有空白带的利培酮膜状制剂，所述设有空白带的利培酮膜状制剂，还包括空白带，所述空白带设置在所述酸性条状膜带和碱性条状膜带之间，并分别与所述酸性条状膜带和碱性条状膜带连成一体，所述空白带包括高水溶性高分子成膜材料；

所述利培酮负载在酸性条状膜带、空白带或碱性条状膜带中的一种以上；

优选的，所述的空白带还包括利增塑剂、矫味剂、着色剂或稳定剂中的一种以上；

所述水溶性高分子成膜材料包括聚乙烯醇（PVA）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、海藻酸钠、CMC-Na、聚氧乙烯（PEO）、白芨胶、麦芽糊精、玉米淀粉或卡拉胶中的一种以上；

所述酸性剂选自柠檬酸、酒石酸、富马酸、马来酸、己二酸或苹果酸；

所述碱性剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸钙；

所述增塑剂包括聚乙二醇（PEG）、丙三醇或吐温80中的一种以上；

所述矫味剂包括甜味剂、酸味剂、芳香剂、树脂高分子材料、卵磷脂、脑磷脂或磷脂酸等中的一种以上；

所述稳定剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、EDTA-2Na、BHA、BHT或维生素E等；

所述着色剂选自二氧化钛、各种天然色素或人工色素等；

优选的：

所述酸性条状膜带包括如下重量百分比的组分：

所述碱性条状膜带包括如下重量百分比的组分：

所述空白带包括如下重量百分比的组分：

以所述的膜状制剂的总重量计，所述的利培酮的含量为1～30%。

所述利培酮膜状制剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）将利培酮、酸性剂和其他辅料与水混合，获得重量浓度为15～35%的水料浆，制得酸性浆液A；

（2）将利培酮、碱性剂和其他辅料与水混合，获得重量浓度为15～35%的水料浆，制得碱性浆液B；

（3）将浆液A和浆液B依次间隔涂覆在平板上，由于溶剂扩展效应，复合为一体，获得载药薄膜；

术语“依次间隔涂覆”，指的是，一条为浆液A，另外一条为浆液B；

（4）将步骤（3）获得的载药薄膜，在50～90℃的温度下干燥5～30min，获得所述的膜状制剂。

进一步，包括空白带的利培酮膜状制剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）将利培酮、酸性剂和其他辅料与水混合，获得重量浓度为15～35%的水料浆，制得酸性浆液A；

（2）将利培酮、碱性剂和其他辅料与水混合，获得重量浓度为15～35%的水料浆，制得碱性浆液B；

（3）将利培酮和其他辅料与水混合，获得重量浓度为15～35%的水料浆，制得空白浆液C；

（3）将浆液A、浆液B和空白浆液C依次间隔涂覆在平板上，由于溶剂扩展效应，复合为一体，获得载药薄膜；

（4）将步骤（3）获得的载药薄膜，在50～90℃的温度下干燥5～30min，获得所述的复合膜状制剂。

需要说明的是，当某一组分的含量为0时，制备时，即不加入。

本发明所述的膜状制剂的使用方法与常规的膜剂相同。

本发明所述的膜状制剂的有益效果是：

本发明人通过大量的实验积累，在涂布时同时涂两条或两条以上，最终形成一个多条复合膜剂。多条膜可以实现以下几个特殊目的：制成泡腾膜：一条膜中含柠檬酸、酒石酸等酸性剂，一条膜中含碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钙等碱性剂，遇水后成为泡腾膜，产生大量气泡，麻痹嗅觉而掩味，并可加速溶出。多条膜还可呈现为双色或多色膜，特别是用于儿童制剂时，增加药物的美感，提高儿童服药的兴趣。

附图说明

图1为利培酮膜状制剂结构示意图。

图2为具有空白带的利培酮膜状制剂结构示意图。

图3为实施例1的利培酮膜溶出曲线。

图4为实施例2的利培酮膜溶出曲线。

图5为实施例5的利培酮膜溶出曲线。

图6为实施例6的利培酮膜溶出曲线。

具体实施方式

参见图1，所述的利培酮膜状制剂，包括酸性条状膜带1和碱性条状膜带2，所述酸性条状膜带1和碱性条状膜带2连成一体，并相互间隔设置。

参见图2，优选的，所述利培酮膜状制剂，还包括空白带3，所述空白带3设置在所述酸性条状膜带1和碱性条状膜带2之间，并分别与所述酸性条状膜带1和碱性条状膜带2连成一体。

实施例1

1）取利培酮30g加蒸馏水600ml，搅拌，分散均匀，再边搅拌边依次加入柠檬酸20g、三氯蔗糖20g和亮蓝0.2g，最后加入PEO130g，搅拌均匀，过80目筛，除去不溶物，真空脱泡。得浆液A。

2）取利培酮30g加蒸馏水600ml，搅拌，分散均匀，再边搅拌边依次加入碳酸钠20g、三氯蔗糖20g和亮蓝0.2g，最后加入PEO130g，搅拌均匀，过80目筛，除去不溶物，真空脱泡。得浆液B。

将浆液A和浆液B加入加药槽中，该加药槽由两个平行的小槽组成，宽度均为1.2cm，小槽间的隔板宽度为0.1cm。开动涂布干燥机，用涂布刮刀涂布，膜液展延于不锈钢带上，50℃干燥15min，由于溶剂扩展效应，2个浆液复合为一体，获得载药薄膜；再采用压花辊压花，根据含量测定结果，切割成一定的尺寸后，从不锈钢带上剥离，密封包装即得。其结构如图1所示。

获得的药膜制剂，厚度为0.06mm，可制得3个规格：每片含利培酮1mg、2mg或3mg。成人每日1次或每日2次。推荐起始剂量为一次1mg，一日2次，第二天增加到一次2mg，一日2次；如能耐受，第三天可增加到一次3mg，一日2次。此后，可维持此剂量不变或根据个人情况进一步调整。

该药膜制剂外型美观。遇水后成为泡腾膜，产生大量气泡，溶出迅速，味感较好。

取本品6片，各剪取成1cm×1cm大小的薄膜，分别用两层筛孔内径为2.0mm的不锈钢丝夹，照崩解时限检查法片剂项下的方法（中国药典2010年版二部附录ⅩA）检查，观察并记录膜剂全部溶化、并通过筛网的时间。本品溶化时限较快，为33±3s。

取本品6片，分别用回形针夹住，采用溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第三法）装置，以水100ml为溶出介质，转速为每分钟50转，自供试品接触溶出介质起，立即计时，分别经30秒、1、2、3、5和10分钟时，取溶液1ml，滤过，取续滤液，照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定并计算每片的溶出量。其体外溶出曲线见图3。从图3可见，本发明的利培酮膜的体外溶出很快，2min时溶解完全。

实施例2

1）取利培酮20g加蒸馏水600ml，搅拌，分散均匀，再边搅拌边依次加入PEG400010g、富马酸10g、BHT0.2g、糖精钠10g和二氧化钛10g，最后加入PVP40g和HPMC100g，搅拌均匀，过80目筛，除去不溶物，真空脱泡。得浆液A。

2）取利培酮20g加蒸馏水600ml，搅拌，分散均匀，再边搅拌边依次加入PEG400010g、碳酸氢钾10g、BHT0.2g、糖精钠10g和二氧化钛10g，最后加入PVP40g和HPMC100g，搅拌均匀，过80目筛，除去不溶物，真空脱泡。得浆液B。

将浆液A和浆液B加入加药槽中，该加药槽由两个平行的小槽组成，宽度均为1.2cm，小槽间的隔板宽度为0.1cm。开动涂布干燥机，用涂布刮刀涂布，膜液展延于不锈钢带上，90℃干燥5min，由于溶剂扩展效应，2个浆液复合为一体，获得载药薄膜；再采用压花辊压花，根据含量测定结果，切割成一定的尺寸后，从不锈钢带上剥离，密封包装即得。其结构如图1所示。

获得的药膜制剂，厚度为0.07mm，可制得3个规格：每片含利培酮1mg、2mg或3mg。成人每日1次或每日2次。推荐起始剂量为一次1mg，一日2次，第二天增加到一次2mg，一日2次；如能耐受，第三天可增加到一次3mg，一日2次。此后，可维持此剂量不变或根据个人情况进一步调整。

该药膜制剂外型美观。遇水后成为泡腾膜，产生大量气泡，溶出迅速，味感较好。

取本品6片，各剪取成1cm×1cm大小的薄膜，分别用两层筛孔内径为2.0mm的不锈钢丝夹，照崩解时限检查法片剂项下的方法（中国药典2010年版二部附录ⅩA）检查，观察并记录膜剂全部溶化、并通过筛网的时间。本品溶化时限较快，为39±4s。

取本品6片，分别用回形针夹住，采用溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第三法）装置，以水100ml为溶出介质，转速为每分钟50转，自供试品接触溶出介质起，立即计时，分别经30秒、1、2、3、5和10分钟时，取溶液1ml，滤过，取续滤液，照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定并计算每片的溶出量。其体外溶出曲线见图4。从图4可见，本发明的利培酮膜的体外溶出很快，2min时溶解完全。

实施例3

1）取利培酮10g加蒸馏水500ml，搅拌分散均匀，再边搅拌边加入阿斯巴坦10g、甜蜜素20g、甘油6g、EDTA0.2g、柠檬黄0.2g和酒石酸4g，最后加入HPC100g和麦芽糊精50g，搅拌均匀，过80目筛，除去不溶物，真空脱泡。得浆液A。

2）取利培酮10g加蒸馏水500ml，搅拌分散均匀，再边搅拌边加入阿斯巴坦10g、甜蜜素20g、甘油6g、EDTA0.2g、柠檬黄0.2g和碳酸钾4g，最后加入HPC100g和麦芽糊精50g，搅拌均匀，过80目筛，除去不溶物，真空脱泡。得浆液B。

将浆液A和浆液B加入加药槽中，该加药槽由两个平行的小槽组成，宽度均为1.2cm，小槽间的隔板宽度为0.1cm。开动涂布干燥机，用涂布刮刀涂布，膜液展延于不锈钢带上，70℃干燥30min，由于溶剂扩展效应，2个浆液复合为一体，获得载药薄膜；再采用压花辊压花，根据含量测定结果，切割成一定的尺寸后，从不锈钢带上剥离，密封包装即得。其结构如图1所示。

获得的药膜制剂，厚度为0.09mm，可制得3个规格：每片含利培酮1mg、2mg或3mg。成人每日1次或每日2次。推荐起始剂量为一次1mg，一日2次，第二天增加到一次2mg，一日2次；如能耐受，第三天可增加到一次3mg，一日2次。此后，可维持此剂量不变或根据个人情况进一步调整。

该药膜制剂外型美观。遇水后成为泡腾膜，产生大量气泡，溶出迅速，味感较好。

取本品6片，各剪取成1cm×1cm大小的薄膜，分别用两层筛孔内径为2.0mm的不锈钢丝夹，照崩解时限检查法片剂项下的方法（中国药典2010年版二部附录ⅩA）检查，观察并记录膜剂全部溶化、并通过筛网的时间。本品溶化时限较快，为45±4s。

实施例4

1）取利培酮60g加蒸馏水600ml，搅拌，分散均匀，再边搅拌边加入阿斯巴坦15g、二氧化钛10g、EDTA0.1g和和马来酸15g，最后加入PVA100g，搅拌均匀，过80目筛，除去不溶物，真空脱泡。得浆液A。

2）取利培酮60g加蒸馏水600ml，搅拌，分散均匀，再边搅拌边加入阿斯巴坦15g、二氧化钛10g、EDTA0.1g和和碳酸氢钠15g，最后加入PVA100g，搅拌均匀，过80目筛，除去不溶物，真空脱泡。得浆液B。

将浆液A和浆液B加入加药槽中，该加药槽由两个平行的小槽组成，宽度均为1.2cm，小槽间的隔板宽度为0.1cm。开动涂布干燥机，用涂布刮刀涂布，膜液展延于不锈钢带上，80℃干燥20min，由于溶剂扩展效应，2个浆液复合为一体，获得载药薄膜；再采用压花辊压花，根据含量测定结果，切割成一定的尺寸后，从不锈钢带上剥离，密封包装即得。其结构如图1所示。

获得的药膜制剂，厚度为0.06mm，可制得3个规格：每片含利培酮1mg、2mg或3mg。成人每日1次或每日2次。推荐起始剂量为一次1mg，一日2次，第二天增加到一次2mg，一日2次；如能耐受，第三天可增加到一次3mg，一日2次。此后，可维持此剂量不变或根据个人情况进一步调整。

该药膜制剂外型美观。遇水后成为泡腾膜，产生大量气泡，溶出迅速，味感较好。

取本品6片，各剪取成1cm×1cm大小的薄膜，分别用两层筛孔内径为2.0mm的不锈钢丝夹，照崩解时限检查法片剂项下的方法（中国药典2010年版二部附录ⅩA）检查，观察并记录膜剂全部溶化、并通过筛网的时间。本品溶化时限较快，为32±3s。

实施例5

利培酮膜

1）取利培酮30g加蒸馏水600ml，搅拌，分散均匀，再边搅拌边加入PEG40010g、苹果酸20g、三氯蔗糖10g和赤藓红色素0.3g，最后加入PVA100g和玉米淀粉30g，过80目筛，除去不溶物，真空脱泡。得浆液A。

2）取利培酮2g，加蒸馏水100ml，分散均匀，再加入诱惑红色素0.3g和日落黄色素0.6g，最后加入PVA31g，搅拌均匀，过80目筛，除去不溶物，真空脱泡。得浆液B。

3）取利培酮30g加蒸馏水600ml，搅拌，分散均匀，再边搅拌边加入PEG40010g、碳酸钙20g、三氯蔗糖10g和赤藓红色素0.3g，最后加入PVA100g和玉米淀粉30g，过80目筛，除去不溶物，真空脱泡。得浆液C。

将浆液A、B和C加入加药槽中，该加药槽由三个平行的小槽组成，宽度分别为1.2、0.2、1.2cm，小槽间的隔板宽度为0.1cm。开动涂布干燥机，用涂布刮刀涂布，膜液展延于不锈钢带上，60℃干燥10min，由于溶剂扩展效应，3个浆液复合为一体，获得载药薄膜；再采用压花辊压花，根据含量测定结果，切割成一定的尺寸后，从不锈钢带上剥离，密封包装即得。其结构如图2所示。

获得的药膜制剂，厚度为0.06mm，可制得3个规格：每片含利培酮1mg、2mg或3mg。成人每日1次或每日2次。推荐起始剂量为一次1mg，一日2次，第二天增加到一次2mg，一日2次；如能耐受，第三天可增加到一次3mg，一日2次。此后，可维持此剂量不变或根据个人情况进一步调整。

该膜制剂由三色组成，外型美观，遇水后成为泡腾膜，产生大量气泡，溶出迅速，味感较好。

取本品6片，各剪取成1cm×1cm大小的薄膜，分别用两层筛孔内径为2.0mm的不锈钢丝夹，照崩解时限检查法片剂项下的方法（中国药典2010年版二部附录ⅩA）检查，观察并记录膜剂全部溶化、并通过筛网的时间。本发明的利培酮膜的溶解时限较快，为31±3s。

取本品6片，分别用回形针夹住，采用溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第三法）装置，以水100ml为溶出介质，转速为每分钟50转，自供试品接触溶出介质起，立即计时，分别经30秒、1、2、3、5和10分钟时，取溶液1ml，滤过，取续滤液，照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定并计算每片的溶出量。其体外溶出曲线见图5。从图5可见，本发明的利培酮膜的体外溶出很快，2min时溶解完全。

实施例6

利培酮膜

1）取利培酮20g加蒸馏水600ml，搅拌，分散均匀，再边搅拌边加入PEG20004g、柠檬酸10g、甜叶菊苷10g和诱惑红色素0.3g，最后加入HPC156g，搅拌均匀，过80目筛，除去不溶物，真空脱泡。得浆液A；

2）取HPC33g加蒸馏水100ml，搅拌均匀，再加入诱惑红色素0.1g和日落黄色素0.2g，搅拌均匀，过80目筛，除去不溶物，真空脱泡。得浆液B；

3）取利培酮20g加蒸馏水600ml，搅拌，分散均匀，再边搅拌边加入PEG20004g、碳酸氢钠10g、甜叶菊苷10g和诱惑红色素0.3g，最后加入HPC156g，过80目筛，除去不溶物，真空脱泡。得浆液C。

将浆液A、B和C加入加药槽中，该加药槽由三个平行的小槽组成，宽度分别为1.2、0.2、1.2cm，小槽间的隔板宽度为0.1cm。开动涂布干燥机，用涂布刮刀涂布，膜液展延于不锈钢带上，80℃干燥10min，由于溶剂扩展效应，3个浆液复合为一体，获得载药薄膜；再采用压花辊压花，根据含量测定结果，切割成一定的尺寸后，从不锈钢带上剥离，密封包装即得。其结构如图2所示。

获得的药膜制剂，厚度为0.07mm，可制得3个规格：每片含利培酮1mg、2mg或3mg。成人每日1次或每日2次。推荐起始剂量为一次1mg，一日2次，第二天增加到一次2mg，一日2次；如能耐受，第三天可增加到一次3mg，一日2次。此后，可维持此剂量不变或根据个人情况进一步调整。

该膜制剂由三色组成，外型美观，遇水后成为泡腾膜，产生大量气泡，溶出迅速，味感较好。

取本品6片，各剪取成1cm×1cm大小的薄膜，分别用两层筛孔内径为2.0mm的不锈钢丝夹，照崩解时限检查法片剂项下的方法（中国药典2010年版二部附录ⅩA）检查，观察并记录膜剂全部溶化、并通过筛网的时间。本发明的利培酮膜的溶解时限较快，为38±4s。

取本品6片，分别用回形针夹住，采用溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第三法）装置，以水100ml为溶出介质，转速为每分钟50转，自供试品接触溶出介质起，立即计时，分别经30秒、1、2、3、5和10分钟时，取溶液1ml，滤过，取续滤液，照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定并计算每片的溶出量。其体外溶出曲线见图6。从图6可见，本发明的利培酮膜的体外溶出很快，2min时溶解完全。

实施例7

1）取利培酮40g加蒸馏水600ml，搅拌，分散均匀，再边搅拌边加入木糖醇18g、亮蓝0.2g、酒石酸20g、和维生素E2g，最后加入HPMC120g，搅拌均匀，过80目筛，除去不溶物，真空脱泡。得浆液A。

2）取利培酮5g加蒸馏水100ml，搅拌，分散均匀，再边搅拌边加入木糖醇5g和亮蓝0.03g，最后加入HPMC18g和麦芽糊精5g，搅拌均匀，过80目筛，除去不溶物，真空脱泡。得浆液B。

3）取HPMC60g和CMC-Na20g加蒸馏水300ml，搅拌均匀，再加入碳酸钾20g和赤藓红0.1g，搅拌均匀，过80目筛，除去不溶物，真空脱泡。得浆液C。

将浆液A、B、C加入加药槽中，该加药槽由三个平行的小槽组成，宽度分别为1.2cm、0.2cm和0.6cm，小槽间的隔板宽度为0.1cm。开动涂布干燥机，用涂布刮刀涂布，膜液展延于不锈钢带上，60℃干燥10min，由于溶剂扩展效应，2个浆液复合为一体，获得载药薄膜；再采用压花辊压花，根据含量测定结果，切割成一定的尺寸后，从不锈钢带上剥离，密封包装即得。其结构如图2所示。

获得的药膜制剂，厚度为0.06mm，可制得3个规格：每片含利培酮1mg、2mg或3mg。成人每日1次或每日2次。推荐起始剂量为一次1mg，一日2次，第二天增加到一次2mg，一日2次；如能耐受，第三天可增加到一次3mg，一日2次。此后，可维持此剂量不变或根据个人情况进一步调整。

该药膜制剂外型美观。遇水后成为泡腾膜，产生大量气泡，溶出迅速，味感较好。

取本品6片，各剪取成1cm×1cm大小的薄膜，分别用两层筛孔内径为2.0mm的不锈钢丝夹，照崩解时限检查法片剂项下的方法（中国药典2010年版二部附录ⅩA）检查，观察并记录膜剂全部溶化、并通过筛网的时间。本品溶化时限较快，为32±3s。

实施例8稳定性研究

取实施例1和实施例5的膜，进行高温、高湿和光照试验，考察样品的稳定性。

高温试验：将膜去除包装置培养皿中，在60℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测膜中利培酮的含量、有关物质和溶出度。

高湿试验：将膜去除包装置培养皿中，在25℃于相对湿度75%条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测膜中利培酮的含量、有关物质和溶出度。

光照试验：将膜去除包装置培养皿中，在照度为4500Lx±500Lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测膜中利培酮的含量、有关物质和溶出度。

检测结果见表1～表2。

表1实施例1稳定性样品质量检验结果

高温试验（60℃）样品质量检验结果

高湿试验（25℃，75％RH）样品质量检验结果

光照试验（4500Lx）样品质量检验结果

由表1可知，该处方和工艺制备的利培酮膜在高温、高湿和光照条件下均稳定。

表2实施例5稳定性样品质量检验结果

高温试验（60℃）样品质量检验结果

高湿试验（25℃，75％RH）样品质量检验结果

光照试验（4500Lx）样品质量检验结果

由表2可知，该处方和工艺制备的利培酮膜在高温、高湿和光照条件下均稳定。

Claims (12)

1.利培酮膜状制剂，其特征在于，包括条状膜带和负载在其上的治疗有效量的活性药物利培酮；

所述条状膜带，包括酸性条状膜带和碱性条状膜带，所述酸性条状膜带和碱性条状膜带连成一体；

所述酸性条状膜带，以高水溶性高分子成膜材料为主体，以膜带重量计，含有1～20%的酸性剂；

所述碱性条状膜带，以高水溶性高分子成膜材料为主体，以膜带重量计，含有1～20%碱性剂。

2.根据权利要求1所述的利培酮膜状制剂，其特征在于，所述酸性条状膜带和碱性条状膜带，还包括增塑剂、矫味剂、着色剂或稳定剂中的一种以上。

3.根据权利要求1所述的利培酮膜状制剂，其特征在于，所述酸性剂选自柠檬酸、酒石酸、富马酸、马来酸、己二酸或苹果酸；所述碱性剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸钙。

4.根据权利要求1所述的利培酮膜状制剂，其特征在于，所述利培酮负载在酸性条状膜带上，或者负载在碱性条状膜带上，或者同时负载在酸性条状膜带和碱性条状膜带上。

5.根据权利要求1所述的利培酮膜状制剂，其特征在于，所述酸性条状膜带包括如下重量百分比的组分：

所述碱性条状膜带包括如下重量百分比的组分：

以所述的膜状制剂的总重量计，所述的利培酮的含量为1～30%。

6.根据权利要求1所述的利培酮膜状制剂，其特征在于，所述酸性条状膜带包括如下重量百分比的组分：

所述碱性条状膜带包括如下重量百分比的组分：

以所述的膜状制剂的总重量计，所述的利培酮的含量为5～30%。

7.利培酮膜状制剂，其特征在于，包括条状膜带和负载在其上的治疗有效量的活性药物利培酮；

所述条状膜带，包括酸性条状膜带、空白带和碱性条状膜带，所述空白带设置在所述酸性条状膜带和碱性条状膜带之间，并分别与所述酸性条状膜带和碱性条状膜带连成一体，所述空白带包括高水溶性高分子成膜材料；

所述酸性条状膜带，以高水溶性高分子成膜材料为主体，以膜带重量计，含有1～20%的酸性剂；

所述碱性条状膜带，以高水溶性高分子成膜材料为主体，以膜带重量计，含有1～20%碱性剂。

8.根据权利要求7所述的利培酮膜状制剂，其特征在于，所述酸性剂选自柠檬酸、酒石酸、富马酸、马来酸、己二酸或苹果酸；所述碱性剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸钙。

9.根据权利要求7所述的利培酮膜状制剂，其特征在于，所述的酸性条状膜带、空白带和碱性条状膜带还包括增塑剂、矫味剂、着色剂或稳定剂中的一种以上。

10.根据权利要求9所述的利培酮膜状制剂，其特征在于，所述利培酮负载在酸性条状膜带、空白带或碱性条状膜带中的一种以上。

11.根据权利要求7所述的利培酮膜状制剂，其特征在于，所述酸性条状膜带包括如下重量百分比的组分：

所述碱性条状膜带包括如下重量百分比的组分：

所述空白带包括如下重量百分比的组分：

以所述的膜状制剂的总重量计，所述的利培酮的含量为1～30%。

12.根据权利要求1～11任一项所述的利培酮膜状制剂，其特征在于，所述水溶性高分子成膜材料包括聚乙烯醇（PVA）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、海藻酸钠、CMC-Na、聚氧乙烯（PEO）、白芨胶、麦芽糊精、玉米淀粉或卡拉胶中的一种以上。

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