CN103342672A

CN103342672A - 取代吡咯烷-2-酮的新合成方法

Info

Publication number: CN103342672A
Application number: CN2013102786527A
Authority: CN
Inventors: 景崤壁; 冯浩; 丁兆兵
Original assignee: Yangzhou University
Current assignee: Yangzhou University
Priority date: 2013-07-02
Filing date: 2013-07-02
Publication date: 2013-10-09
Anticipated expiration: 2033-07-02
Also published as: CN103342672B

Abstract

本发明涉及取代吡咯烷-2-酮的新合成方法。本发明将含1，4-二羰基结构的吲哚-2-酮、醋酸和醋酸铵加入容器中加热搅拌反应至结束后，再将反应液与水混合抽滤出固体，即为合成的多取代吡咯烷-2-酮类化合物。本发明解决了过去存在的后处理时比较繁琐，同时硒和金属的残留往往导致该方法制备的产物难以在医药行业中应用，及双氧水方法因只能合成少量的取代基较为稳定的特殊四氢吡咯化合物而不具备广谱性等缺陷。本发明以醋酸为溶剂，该溶剂无毒易得，并直接以醋酸铵为氮源，该物质能溶解于水，分离容易，后处理极其容易，抽滤出固体即可。

Description

取代吡咯烷-2-酮的新合成方法

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，特别涉及取代吡咯烷-2-酮的新合成方法。

背景技术

吡咯烷-2-酮及其衍生物是一类十分常见的五元含氮化合物，在自然界中广泛存在。吡咯烷衍生物在物体的生长发育，能量转化，信息传递等过程中起着重要的作用。由于该类化合物的生物活性，该类化合物已在医药、农药、生物研究等方面得到了广泛的研究。如吡拉西坦，化学名α-吡咯烷酮乙酰胺，是一种改善中老年记忆衰退、一种延缓衰老、防治血管性痴呆的有效药物。该药物临床中主要用于治疗心血管疾病。

近年来，随着人们对杂环类药物的深入研究，特别是对各种取代的吡咯烷-2-酮类分子的合成以及其生理活性的研究，取代吡咯烷-2-酮在医药方面的应用越来越受到人们的重视。该类分子具有很好的药物开发前景。

在本发明之前，现有的吡咯烷-2-酮类化合物的制备主要是通过四氢吡咯的氧化等方法合成，该方法中一般采取毒性较强的氧化硒或者高价金属氧化物，，这些氧化剂在后处理时比较繁琐，同时硒和金属的残留往往导致该方法制备的产物难以在医药行业中应用。虽然有文献报道双氧水同样可以将四氢吡咯氧化为吡咯烷-2-酮，但是该方法因只能合成少量的取代基较为稳定的特殊四氢吡咯化合物而不具备广谱性。

发明内容

本发明的目的就在于克服现有生产技术的上述缺陷，研制取代吡咯烷-2-酮的新合成方法。

本发明技术方案是：

取代吡咯烷-2-酮的新合成方法，其主要技术特征在于：将含1，4-二羰基结构的吲哚-2-酮、醋酸和醋酸铵加入容器中加热搅拌反应至结束后，再将反应液与水混合抽滤出固体，即为合成的多取代吡咯烷-2-酮类化合物。

本发明的反应通式：

所述含1，4-二羰基结构的吲哚-2-酮和醋酸的投料质量比为1g∶30g～1g∶50g。

在该反应中，醋酸作为酸性溶剂，其作用就是溶解并活化原料，如果醋酸量减少，则由于底物的浓度升高而发生分子间反应，如果醋酸用量增加，则由于醋酸和水互溶而给后处理带来不必要的麻烦，在该配比下，既能保证尽可能少的副反应，又能让后处理时产物能顺利从体系中结晶分离。

所述含1，4-二羰基结构的吲哚-2-酮和醋酸铵的投料质量比为1g∶0.5g。

醋酸铵在该反应中起到提供氮源的作用，如果醋酸铵严格按照等摩尔量投料，在加热过程中由于解离的氨分子挥发而导致氮源的缺失，最终会有大量的原料未发生反应，如果醋酸铵的用量超过该配比，则会导致氮源过量而产生不必要的浪费，实验表明，该配比为醋酸铵的最少用量。在该用量下，产物产率达到最高。

所述水的用量是醋酸用量的三倍。

如果水的用量少于醋酸的三倍，则由于醋酸和水的互溶作用，导致产物不能顺利快速的从体系中结晶分离，如果水的用量超过醋酸的三倍，则产生大量的含酸废水，该配比能在尽可能少产生含酸废水的情况下让产物从体系中分离结晶。

本发明的优点和效果在于：

1、本发明以醋酸为溶剂，该溶剂无毒易得。

2、本发明直接以醋酸铵为氮源，该物质能溶解于水，分离容易。

3、本发明后处理极其容易，抽滤出固体即可。

另外，本发明加热至混合液的温度为100～105℃，保温反应时间30±10分钟。在该温度和时间范围内反应物能较为完全的转化为产物，如果降低温度，则反应不完全，升高温度则能耗上升，反应时间少于20分钟时，反应不完全，超过40分钟，则副产物出现，产品分离提纯难度升高。

本发明的其他具体优点和效果将在下面继续说明。

具体实施方式

一、以合成3-(2-氨基-3，6-二氯苯基)-4，5-二苯基-5-羟基吡咯烷-2-酮为例：

1、将1g原料3-(1，2-二苯基乙酮-2-基)-4，7-二氯吲哚-2-酮、50mL醋酸、0.5g醋酸铵加入到250mL圆底烧瓶中。

2、上述混合物加热至102℃搅拌保温30min。

3、将步骤2反应结束得到的溶液倒入150mL水中析出固体。

4、抽滤出以上固体，无需进一步提纯，即得到最终的化合物——3-(2-氨基-3，6-二氯苯基)-4，5-二苯基-5-羟基吡咯烷-2-酮。

5、反应式：

二、验证：

采用本发明方法得到的产物及其验证如下：

3-(2-氨基-3，6-二氯苯基)-4，5-二苯基-5-羟基吡咯烷-2-酮

白色固体，产率：46％，熔点184-186℃；¹H NMR(600MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.71(d，J＝7.2Hz，2H，ArH)，7.32(q，J＝7.2Hz，2H，ArH)，7.28-7.20(m，4H，ArH)，7.14-6.53(m，4H，ArH)，4.12-4.09(m，3H，NH)，3.51-3.46(m，1H，CH)，3.39-3.81(m，1H，CH)，2.05(s，1H，OH)；¹³C NMR(150MHz，CDCl₃)δ(ppm)：169.6，142.2，138.7，133.3，130.3，128.8，128.6，128.5，128.4，127.9，125.8，125.5，119.6，118.4，117.4，93.1，58.5，18.5；IR(KBr)v：3352(w)，2974(w)，2889(w)，2540(w)，1924(w)，1705(s)，1660(w)，1070(w)，915(w)，766(m)，700(w)cm^-1.

3-(2-氨基-3，6-二氯苯基)-4-苯基-5-羟基-5对氯苯基吡咯烷-2-酮

白色固体，产率：50％，熔点236-238℃；¹H NMR(600MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.82-7.62(m，2H，ArH)，7.50-6.87(m，9H，ArH)，4.25-4.20(m，1H，CH)，4.15-4.03(m，3H，NH)，3.89-3.70(m，1H，CH)，2.03(s，1H，OH)；¹³C NMR(150 MHz，CDCl₃)δ(ppm)：174.7，148.7，148.3，138.8，132.5，128.6，128.5，128.4，128.3，128.2，127.2，126.3，125.8，120.4，118.6，118.4，83.1，48.5，30.8；IR(KBr)v：3294(w)，1703(s)，1664(m)，1262(w)，1038(w)，1014(w)，755(m)cm^-1。

Claims

1.取代吡咯烷-2-酮的新合成方法，其特征在于：将含1，4-二羰基结构的吲哚-2-酮、醋酸和醋酸铵加入容器中加热搅拌反应至结束后，再将反应液与水混合抽滤出固体，即为合成的多取代吡咯烷-2-酮类化合物。

2.根据权利要求1所述的取代吡咯烷-2-酮的新合成方法，其特征在于加热至混合液的温度为100～105℃，保温反应时间30±10分钟。

3.根据权利要求1所述的取代吡咯烷-2-酮的新合成方法，其特征在于所述含1，4-二羰基结构的吲哚-2-酮和醋酸的投料质量比为1g∶30g～1g∶50g。

4.根据权利要求1所述的取代吡咯烷-2-酮的新合成方法，其特征在于所述含1，4-二羰基结构的吲哚-2-酮和醋酸铵的投料质量比为1g∶0.5g。

5.根据权利要求1所述的取代吡咯烷-2-酮的新合成方法，其特征在于所述水的用量是醋酸用量的三倍。