CN103338799B - 药物递送装置 - Google Patents

Abstract

一种具有剂量限制系统的药物递送装置。该药物递送装置包括可操作地耦接到保持第一药剂（214）的主贮存器（212）的第一剂量设定机构（205）。该第一剂量设定机构包括第一剂量设定器（208），并且是可变剂量设定机构。该装置进一步包括可操作地连接到保持第二药剂的次贮存器（216）的第二剂量设定机构（204），并且第二剂量设定机构包括第二剂量设定器（230）。更进一步地，该装置包括剂量限制系统（206）。该剂量限制系统可操作地耦接可变剂量设定机构和固定剂量设定机构。而且，该剂量限制系统配置为根据使用者使用第一剂量设定器设定的可变剂量的量，限制使用者可使用第二剂量设定器设定的第二药剂剂量的可设定量。

Description

药物递送装置

技术领域

本专利申请涉及使用具有仅单配给接口的装置递送来自分开的贮存器的至少两种药物制剂的医疗装置和方法。所述药物制剂被容纳在两个或更多个多剂量贮存器、容器或封装中，每一个容纳独立的（一种药物化合物）或预先混合的（共同配制的多药物化合物）药物制剂。所述公开的方法和系统在治疗反应对于特定目标患者群可通过治疗方案的限定和控制得以优化的情况下，具有特别的益处。

背景技术

一定的疾病状态要求治疗采用一种或多种不同的药剂。为了递送最佳的疗效剂量，一些药物化合物需要彼此以特定关系被递送。所述公开的方法和系统在期望组合疗法但是由于但不限于例如稳定性、折衷的疗效性能和毒理性等多种原因，在单配方中是不可能的情况下，具有特别的益处。

例如，在一些情形中，利用长效胰岛素和利用衍生自胰高糖素原基因（proglucagongene）的转译产品的胰高糖素样肽-1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）治疗糖尿病可能是有利的。GLP-1在体内被发现并且被肠L细胞作为胃肠激素而分泌。GLP-1具有多种生理学特性，使得它（和它的类似物）作为糖尿病（diabetesmellitus）的一种可能的疗法而成为深入研究的主题。

当同时递送两种活性药剂或“制剂”时，存在多个潜在的问题。所述两种活性制剂可能在该配方的长期的存储保质期期间彼此相互作用。因此，有利的是，将活性成分单独存放并且仅在递送例如注射、无针式注射、泵入或吸入的时刻组合它们。然而，用于组合两种制剂的过程，需要对使用者是简单且方便的，以便可靠地、重复地且安全地执行。

另一问题是，构成组合治疗的各活性制剂的量和/或比例，对每位使用者或者在他们的治疗的不同阶段可能需要被改变。例如一种或多种活性剂可能要求一段滴定期，以逐渐注入患者达到“维持”剂量。另一示例将是，如果一种活性剂要求非可调节的固定剂量，而另一种活性剂响应于患者的症状或身体状态而被改变。此问题意味着多种活性剂的预先混合的配方可能是不适合的，因为这些预先混合的配方可能具有活性成分的固定比值，而所述比值无法被保健专业人员或使用者改变。

另外的问题出现在要求多种药物化合物治疗的情况中，因为许多使用者不能应付下述情况，即不得不使用多于一个药物递送系统或对所需的剂量组合进行必要的精确计算的情况。这对于在灵巧度或计算方面有困难的使用者而言尤其如此。

因此，强烈需要提供一种装置和方法，所述装置和方法用于在对使用者而言执行简单的单次注射或递送步骤中递送两种或更多种药剂。所述公开的方法和系统通过下述手段克服了以上提到的问题，所述手段即为两种或更多种活性药物制剂提供分开的存放容器，所述两种或更多种活性药物制剂然后仅在单次递送程序的过程中被组合和/或被递送给患者。设定一种药剂的剂量自动地控制（例如限制）使用者可设定的第二药剂的剂量。所述公开的方法和系统还可赋予用于改变一种或两种药剂的量的机会。例如，一流体量可通过变更注射装置的特性（例如调拨使用者可改变的剂量或变化装置的“固定”剂量）而得以改变。第二流体量的可设定量可通过改变第二固定剂量机构的性能来变更。所述公开的系统和方法可因此实现多种目标治疗方案。

这些和其它优点将从以下本发明的更加详细的描述变得明显。

发明内容

所述公开的系统和方法容许单个装置内多种药物化合物的复杂组合。特别地，所述公开的系统和方法容许使用者经由第一和第二剂量设定机构和单配给接口设定和配给多药物化合物装置。剂量限制系统可根据使用者使用第一剂量设定机构设定的第一药剂的量，控制使用者可使用第二药剂设定机构设定的第二药剂的量。在设定第一和第二药剂之后，第一和第二药剂则可通过单配给接口配给。虽然在本申请中主要作为注射装置进行了描述，但是所述基本原理可应用于其它形式的药物递送，例如但不限于吸入用的、鼻用的、眼用的、口用的、局部用的等装置。

通过限定/控制各种药物化合物之间的治疗关系，申请人的递送装置可帮助确保患者/使用者接收来自多药物化合物装置的最优的治疗组合剂量，而无与多次全部单独的输入相关联的固有风险，在所述多次全部单独输入的情况下，使用者每当他们使用装置时都需要计算和设定正确的剂量组合。所述药剂可以是流体，所述流体在此定义为能够流动并且当受到旨在改变它的形状的力作用时以稳定的速率改变形状的液体、气体或粉末。或者，药剂之一可以是携载的、溶解的或者与另一流体药剂一起被配给的固体。

该公开的系统对于在灵巧度或计算方面有困难的使用者具有特别的益处，因为第一可变输入和第二控制/限制输入（及相关联的受控治疗方案）为他们消除了每当他们使用该装置时计算他们的规定剂量的这种需要，并且该布置容许组合的化合物的颇为更容易的设定和配给。

在提出的系统的实施例中，主药物化合物，例如胰岛素，被容纳在主贮存器中，并且次药剂被容纳在次贮存器中。虽然申请人的本专利申请具体地提及胰岛素、胰岛素类似物或胰岛素衍生物和GLP-1或GLP-1类似物作为两种可能的药物组合，但是其它的药物或药物组合，例如镇痛剂（analgesics）、激素、β激动剂（betaagonists）或皮质甾类（corticosteroids）或任何以上所提到的药物的组合可与申请人提出的系统和方法一起使用。

就申请人的系统和方法而言，术语“胰岛素”应意指胰岛素、胰岛素类似物、胰岛素衍生物或其混合物，包括人胰岛素和人胰岛素类似物或衍生物。胰岛素类似物的示例为，但不限于，Gly(A21)，Arg(B31)，Arg(B32)人胰岛素；Lys(B3)，Glu(B29)人胰岛素；Lys(B28)，Pro(B29)人胰岛素；Asp(B28)人胰岛素；人胰岛素，其中B28位的脯氨酸由Asp、Lys、Leu、Val或Ala替代，并且其中B29位的Lys可以由Pro替代；Ala(B26)人胰岛素；Des(B28-B30)人胰岛素；Des(B27)人胰岛素或Des(B30)人胰岛素。胰岛素衍生物的示例为，但不限于，B29-N-肉豆蔻酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-棕榈酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-肉豆蔻酰人胰岛素；B29-N-棕榈酰人胰岛素；B28-N-肉豆蔻酰LysB28ProB29人胰岛素；B28-N-棕榈酰-LysB28ProB29人胰岛素；B30-N-肉豆蔻酰-ThrB29LysB30人胰岛素；B30-N-棕榈酰-ThrB29LysB30人胰岛素；B29-N-(N-棕榈酰-Y-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(N-石胆酰-Y-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(ω-羧基十七烷酰)-des(B30)人胰岛素和B29-N-(ω-羧基十七烷酰)人胰岛素。

如在本文所使用的，术语“GLP-1”应意指GLP-1、GLP-1类似物、或其混合物，包括但不限于，依克那肽(Exenatide)(Exendin-4(1-39)，一种具有序列

H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2的肽)，Exendin-3，利拉鲁肽(Liraglutide)，或AVE0010(H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2)。

β激动剂的示例为，但不限于，沙丁氨醇(salbutamol)、左旋沙丁胺醇(levosalbutamol)、特布他林(terbutaline)、吡布特罗(pirbuterol)、丙卡特罗(procaterol)、奥西那林(metaproterenol)、非诺特罗(fenoterol)、双甲苯喘定甲磺酸盐(bitolterolmesylate)、沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(formoterol)、班布特罗(bambuterol)、克仑特罗(clenbuterol)、茚达特罗(indacaterol)。

激素例如是垂体激素或丘脑激素或调节活性肽和它们的拮抗剂，如促性腺激素(Gonadotropine)(促卵泡激素(Follitropin)、促黄体素(Lutropin)、绒毛膜促性腺激素(Choriongonadotropin)、促配子成熟激素(Menotropin))，生长激素(Somatropine)(促生长素(Somatropin))，去氨加压素(Desmopressin)，特利加压素(Terlipressin)，戈那瑞林(Gonadorelin)，曲普瑞林(Triptorelin)，亮丙瑞林(Leuprorelin)，布舍瑞林(Buserelin)，那法瑞林(Nafarelin)，戈舍瑞林(Goserelin)。

申请人的公开的一个实施例涉及一种用于经由单配设接口递送两种或更多种药剂的药物递送系统，其中该装置包括壳体，所述壳体容纳第一使用者可操作的剂量设定器，所述设定器可操作地连接到容纳至少一种药物制剂的多个剂量的第一药剂的主贮存器。该装置还包括第二药剂设定机构，其可操作地连接到包含多个剂量的至少一种药物制剂的第二药剂的第二贮存器。剂量按钮可操作地连接到药剂的主贮存器，并且单配给接口配置用于与主贮存器流体连通。包含多个剂量的至少一种药物制剂的第二药剂的第二贮存器配置用于与单配给接口流体连通。

该剂量按钮可以是触发递送程序的任何类型的机构，无论被机械地驱动或经由电子和机械的组合而被驱动。所述按钮可运动或是触敏虚拟按钮，例如触敏屏幕。申请人的系统具有被配置用于与包含至少一种药物制剂的药剂的次贮存器和主贮存器流体连通的单配给接口。所述药物配给接口可以是容许两种或更多种药剂离开系统并且被递送到患者的任何类型的出口。接口的类型包括：中空的针、导管（catheter）、喷雾器（atomizer）、气动注射器（pneumaticinjector）或无针式注射器、管嘴（mouth-piece）、鼻部施用器（nasal-applicator）等类似接口。

次贮存器容纳药剂的多个剂量。该系统被设计成使得，剂量按钮的单次致动让来自主贮存器的使用者设定剂量的药剂和来自次贮存器的限制/控制设定剂量的药剂经由单配给接口被排出。使用者可设定的剂量是指，使用者（患者或保健护理者）可物理地操纵该装置以设定期望的剂量。另外，使用者可设定的剂量可以通过使用无线通信（蓝牙、WiFi、卫星等）而被远程地设定，或者该剂量可在执行治疗处理算法之后通过另一个一体化的装置，例如血液葡萄糖监测器而被设定。过限制/控制设定剂量，意味着使用者（或任何其他输入）可设定或选择来自第二贮存器的药剂的剂量；但是该可设定的量根据使用者设定的使用者可设定剂量的量来限制或控制。

在申请人提出的系统的示例中，药物递送装置包括第一剂量设定机构，其可操作地耦接到保持第一药剂的主贮存器。该第一剂量设定机构包括第一剂量设定器，并且为可变剂量设定机构。药物递送装置还包括可操作地耦接到保持第二药剂的次贮存器的第二剂量设定机构。该第二剂量设定机构包括第二剂量设定器。而且，药物递送装置包括剂量限制系统，其中剂量限制系统可操作地耦接可变剂量设定机构和固定剂量设定机构。另外，该剂量限制系统配置为根据使用第一可变剂量设定器设定的可变剂量的量，限制使用者可使用第二剂量设定器设定的第二药剂剂量的可设定量。在替代实施例中，第一剂量设定器可以是任何类型的剂量设定器，例如，第一剂量设定器可以是固定剂量设定器或可调节固定剂量设定器。

申请人的本公开还覆盖壳体，所述壳体包括主体和联接机构。所述主体的内侧包括第一主体部分和第二主体部分，其中，所述第一主体部分配置用于牢固地保持第一药物递送装置，并且其中，所述第二主体部分配置用于牢固地保持第二药物递送装置。另外，联接机构可操作地将第一药物递送装置联接到第二药物递送装置。

申请人的本公开还包括一种配给来自分开的贮存器的固定剂量的一种药剂和可变剂量的第二药剂的方法，该方法涉及以下步骤：首先，设定容纳在具有第一剂量设定器的药物递送装置的主贮存器中的第一药剂的剂量。接下来，使用者可致动第二剂量设定器，以设定第二药剂的剂量。可设定的第二药剂的量可取决于使用者设定的第一药剂的量。接下来，致动剂量按钮，其使来自主贮存器的第一药剂的设定剂量和来自次贮存器的限制或控制剂量运动通过单配给接口。

作为分立的单元或作为混合的单元的化合物组合可通过一体的针而被递送到客体。这可提供一种组合药物注射系统，该组合药物注射系统从使用者的观点来看，可以以一种与当前可获得的使用标准针的注射装置非常相匹配的方式实现。一种可能的递送程序将涉及以下步骤：

1、将单配给接口，例如针座，附接到注射装置的远端，以使单配给接口的近端与主化合物和次化合物两者流体连通。

2、调拨（即设定）注射装置，使得它准备好配给期望剂量的主化合物。

3、设定注射装置，使得它准备好配给控制/限制剂量的第二药剂。

4、将单配给接口的远端插入或施加到期望给送位置处或中。通过致动单剂量按钮给送主化合物，这还使次化合物自动配给。

申请人的公开的药物递送系统可以这样的方式设计：通过应用专用或具有编码的结构，将它的使用限制于专用的主贮存器和次贮存器。

申请人所提出的系统和方法的特定的益处是，两个多剂量贮存器的使用使得其可在需要时修改剂量规则，特别在滴定期对于特定药物是必需的情况下。在一个示例中，可提供一组药物递送装置，其包括具有不同性能的第二剂量设定机构和/或贮存器，并且因而导致不同的第二药剂的固定剂量。该药物递送装置可通过明显的区别特征以多个滴定等级来补给，所述明显区别特征例如但不限于特征的美学设计或图形、数字等，使得使用者可被引导来按特定的顺序使用所提供的药物递送装置，以便于滴定。或者，处方医师可为患者提供若干“等级一”滴定的药物递送装置，然后当这些用完的时候，医师可接着开具下一个等级的处方。

在申请人提出的系统和方法的一个示例中，所述药物递送装置被使用多于一次，因此是多次使用型的。这种装置可以具有或者不具有可更换的主药物化合物的贮存器，但申请人公开的方法和系统等同地可应用于这两种情形。针对已经使用标准药物递送装置的患者可能被嘱咐采用可抛弃型的（one-off）额外施药的各种情况，可能具有一套不同的次贮存器。如果使用者意图再次使用空的次贮存器，则申请人的系统可包括可以提醒使用者注意此情形的结构。

申请人提出的系统和方法的示例的另一特征是，两种药剂都经由一支注射针并且在一次注射步骤中被递送。相比于施用两次独立的注射，这在减少使用者步骤方面给使用者提供了方便的益处。该方便的益处还可导致与嘱咐采用的疗法的提高的顺应性，特别是对于讨厌注射或在灵巧性或计算方面有困难的使用者。采用一次注射而不是两次，减小了使用者错误的可能性，并因此可增加患者安全性。

如所提到的，在广义范围中，这些药剂可经由多种施用途径而被递送，例如基于针的注射（如所述）、无针式注射、吸入等。例如申请人的系统的吸入器形式可具有连接到MDI或DPI吸入器的容纳液体、固体或气体形式的第二药剂的次贮存器。管嘴将是单配给接口的一部分。使用者将经由管嘴吸气，从而如通常地致动MDI或DPI吸入器。随着空气和药剂经过第二贮存器，第二药剂将被夹带在空气流中并且被递送到患者。

对本领域普通技术人员，通过阅读以下详细描述和适当参考附图，本发明的各方面的这些以及其它优点将变得明显。

附图说明

示例性实施例在此参考附图进行描述，在附图中：

图1示出示例性药物递送系统，该药物递送系统具有并排设定的两个多剂量贮存器，分别容纳主药剂和次药剂；

图2示出根据申请人的公开的一个示例的药物递送系统；

图3A、3B、3C示出了图2的药物递送装置处在装置操作的各个阶段；

图4示出可通过图2中示出的药物递送系统获得的示例性的可能剂量方案；

图5示出用于根据申请人的公开的一个示例的药物递送系统的示例性壳体；和

图6A、6B、6C示出用于可容纳在图5的壳体中的药物递送装置的另外的示例性的可能剂量方案。

具体实施方式

本公开的药物递送系统经由单输出或药物配给接口给送可变剂量的第一药剂（主药物化合物）和限制/控制剂量的第二药剂（次药剂化合物）。使用者对主药剂剂量的设定自动控制/限制可设定的第二药剂的剂量。在一个示例中，药物配给接口是针套管（中空的针）。图1大体示出多剂量注射剂装置，其能够通过单剂量设定器和单配给接口设定和递送第一药剂剂量和第二药剂剂量两者。这样的注射装置可改进为使其能够容许使用者设定第二药剂的剂量，其中，第二药剂的可设定剂量根据第一药剂的设定剂量的量控制。图2示出这样的改进的药物递送装置的示例。

特别地，图1示出药物递送系统的一个可能示例，其中，多用途注射装置10具有两个贮存器，所述两个贮存器并排设定，一个容纳第一药剂1，另一个容纳第二药剂2。这些贮存器可容纳每一种药剂的多种剂量。各贮存器是自包含式的（self-contained），并且作为密封的且无菌的药筒提供。这些药筒可具有不同的容积，并且在排空时可更换，或其可固定（不可移除）在系统中。其还可具有可刺穿密封件或隔片，以接收针套管。

药筒可收容在药筒保持器5和6中，药筒保持器5和6具有与可去除的可抛弃型针座（hub）或壳体4相容的附接装置，所述可抛弃型针座或壳体4包括单配给接口。在该示例中，单配给接口显示为输出针3。针座可具有任何设计，只要其允许主和次药剂以及单配给接口或针3之间的流体连通。针座4的示例性设计将包括被本领域称为“2合1”针的配置。虽然未显示，但是针座4可容纳在保护和无菌膜盒或容器中由制造商提供，其中使用者将剥开或撕开密封件，或容器本身，以取用无菌单配给接口。在一些情形中，可能期望为所述针座的各端提供两个或更多个密封件。该密封件可容许显示标示管理要求所要求的信息。当针用于递送药剂时，优选针座设计成经济的且安全的，以用于容许使用者为每次注射附接新针座。针座4到多次使用型装置10的附接在输出针3和药剂1和2之间形成流体连接。

图1中的实施例使用旋转耦接器7来机械地联接（link）两个剂量递送组件8和9，使得单剂量设定器12的旋转容许使用者选择主药剂1的剂量，并且自动设定次药剂2的固定剂量或预定的非使用者可设定剂量。在示出的示例中，旋转耦接器7实现为齿轮系，其中单剂量设定器的逆时针旋转使剂量递送组件8和9内的剂量调拨部件（未示出）顺时针旋转。旋转耦接器7可配置为使其在与两个调拨部件相同的速率下竖直运动。这允许其在装置的整个完整的操作范围设定和配给两种药物化合物。

如本领域技术人员完全理解的，使用导螺杆或轴（spindle）推压在容纳在药剂药筒内的活塞或塞很方便。因此，优选在每一个剂量递送组件中使用轴。通过改变轴节距（pitch），可能相对于彼此改变剂量大小（和剂量比）。具体地，这允许通过提供具有不同剂量比率的装置，改变治疗方案，以适合特定的治疗或患者需求。图1中所示的装置可进行如下操作：

a.剂量设定器12的逆时针旋转使旋转耦接器7中的驱动齿轮逆时针旋转，并且使两个从动齿轮都顺时针旋转。两个从动齿轮的顺时针旋转迫使剂量递送组件8和9中的两个调拨部件沿相同的方向旋转，并且沿着螺旋路径从装置的主体出来。该操作允许使用者设定药剂1而不是药剂2的目标剂量，药剂2的目标剂量通过选择用于药剂1的任何剂量而自动设定。

b.给药阶段的启动通过由使用者致动配给或剂量按钮13而开始。这使调拨部件独立于剂量设定器旋转。

c.在给药阶段期间，单剂量设定器以及两个装置机构的内部部件的旋转方反向。当两个调拨部件沿其相应的螺旋路径旋绕回到该机构中时，旋转耦接器7朝向该装置的主体移动返回。通过内部驱动套筒（未示出）与轴的内部牵拉（overhauling）相耦接的两个机构的反向旋转使得按照使用者设定药剂1的目标剂量时所限定的固定比率方案以同时的方式配给两种药剂。

除了通过改变剂量调拨部件的螺纹布置变换药剂的固定比率关系，改变各个装置机构相对于彼此的轴节距也可变换药剂的固定比率关系。对于设定过程中指定的旋转量，轴节距的改变变更配给过程中轴的前进量。两个机构之间的不同的前进量具有在该机构之间形成不同配给比例的作用。轴节距的改变可能具有在可实现的固定比例范围方面，延伸递送装置10的操作窗口的作用。这还可次助将轴节距保持在允许重新设定的范围内，如果该装置需要被重新使用的话。这意味着可能制造每一个具有不同治疗方案的多个笔式注射器。具体地，这允许改变治疗方案来适合特定的滴定规程以及非常个体化的患者需求。

针座4和药筒保持器5和6之间的附接装置可以是本领域中技术人员所知的任何装置，包括螺纹、卡扣锁、卡扣配合、鲁尔（luer）锁、卡口（bayonet）、卡扣环、键槽以及这样的连接的组合。针座与药筒保持器之间的连接或附接也可包含附加的结构（未示出），比如连接器、塞子、花键、肋、槽、突点（pip）、卡夹等设计结构，所述附加的结构确保具体的针座仅对于匹配的药物递送装置是可附接的。这种附加的结构将防止不适当的次药筒插入到非匹配的注射装置中。

包括针座4的配给装置10的形状可大体为卵形和/或圆柱形或适用于由使用者手动操纵的任何其他几何形状。另外，针座4可包括安全罩装置，该安全罩装置将防止意外的针刺和减小患恐针症的使用者的焦虑感。安全罩的确切设计对于申请人的药物递送装置不是关键的，然而，一种示例性设计是可操作地连接到第一和/或第二贮存器的安全罩。在这种设计中，安全罩的致动可解锁药物递送系统或引起贮存器之间的流体连通，并且在一些情况下，在致动剂量按钮以配给来自第一贮存器的主药剂之前，配给第二药剂。另一示例性设计将是，物理防止用过的药物配给接口插入患者（例如单次使用的针护罩型布置）。

如所提到的，申请人的药物递送装置的示例性设计将包括药筒，用于容纳药剂。药筒通常形状为圆柱状，并且通常以玻璃制造，在一端处使用橡胶塞（活塞）密封，并且在另一端处使用金属箍由橡胶隔片密封。剂量递送组件通常以使用者的手动动作提供动力，然而，注射机构也可由其它机构例如弹簧、压缩空气或电能等提供动力。

如上面提到的，例如装置10等多次注射型药剂递送装置可改进为使其能够容许使用者设定第二药剂的剂量，其中，第二药剂的可设定剂量根据第一药剂的设定剂量的量控制。根据申请人的公开的一个实施例的这样的药物递送装置显示在图2中。如图2中可见，药物递送装置200包括第一轴式可变剂量设定机构202和第二轴式剂量设定机构204，所述第一轴式可变剂量设定机构202，其联接到第二轴式剂量设定机构204。所述装置通过剂量限制系统206联接在一起。剂量限制系统206用作机械耦接器，以可操作地耦接可变剂量设定机构202和固定剂量设定机构204。可变剂量设定机构202可操作地耦接到保持第一药剂214的主贮存器212，并且第二药剂设定机构204可操作地耦接到保持第二药剂218的次贮存器216。而且，可变剂量设定机构202包括第一剂量设定器，例如剂量调拨装置208，并且第二剂量设定机构204包括第二剂量设定器，例如剂量按钮230。药物递送装置200还可包括单配给接口219。在该示例中，单配给接口219为“二合一针”，但是，在另一个示例中，也可使用两个标准针。

第一剂量设定器208可由使用者致动来设定第一药剂214的剂量，并且第二剂量设定器230可由使用者致动来设定第二药剂的剂量。在图2中所示的示例中，第一剂量调拨装置208可由使用者旋转来设定第一药剂的剂量。而且，剂量按钮230可由使用者轴向移动来设定第二药剂的剂量。但是，按钮230的轴向行程（并且因此第二剂量可设定的水平）由剂量限制系统206限制/控制。

特别地，剂量限制系统206配置为根据使用第一剂量设定器208设定的可变剂量的量，控制/限制使用者可使用第二剂量设定器230设定第二药剂218的剂量的可设定量。第二剂量设定器230配置为轴向运动，以设定第二药剂218的剂量。为了限制使用者可使用第二剂量设定器230设定的第二药剂218的剂量的可设定量，剂量限制系统206根据使用第一剂量设定器208设定的可变剂量的量，限制第二剂量设定器可移动的最大轴向距离。

可变剂量设定机构202可包括调拨套筒，例如调拨套筒220，所述调拨套筒耦接到剂量限制系统206。剂量限制系统206包括彼此耦接的驱动齿轮222和从动齿轮224。从动齿轮224具有内螺纹（未示出）。剂量限制系统还包括轴226，所述轴226螺纹接合到从动齿轮的内螺纹。而且，剂量限制系统206包括塞子228，所述塞子228螺纹接合到轴226。彼此组合，剂量限制系统206的这些元件有助于根据由使用者设定的第一药剂的量限制第二药剂的可设定剂量。

剂量设定期间，第一剂量设定器208的致动使驱动齿轮222沿第一旋转方向215旋转。驱动齿轮222耦接到调拨套筒220，使得调拨套筒220的旋转引起驱动齿轮222旋转。驱动齿轮222的该旋转继而使从动齿轮224沿与第一旋转方向相反的第二旋转方向217旋转。虽然驱动齿轮222和从动齿轮224都被容许旋转，但是其被轴向约束。剂量设定机构可以是能够在其整个轴向行程上（即，随着其进一步移出主体外）将扭矩传递到驱动齿轮的。在一个示例中，第一旋转方向215是顺时针方向，第二旋转方向是逆时针方向。从动齿轮224的旋转通过从动齿轮224的内螺纹迫使轴226沿近侧方向221轴向移动。轴226的轴向移动沿方向221提升塞子228相应量，并且这增大塞子228和第二剂量设定器230之间的间隙232的间隙长度240。增大的间隙232允许第二剂量设定器进一步沿轴向朝向塞子运动，可能设定第二药剂218。

在该示例中，第一可变剂量设定机构202为旋转设定和配给机构，其沿着螺旋路径从装置壳体出来（并且返回到装置壳体中）。这样的旋转设定和配给机构在本领域中是公知的。药物递送装置200的操作包括下面的一般阶段：（i）设定第一药剂214和第二药剂218，（ii）启动配给，（iii）配给第一药剂214，和（iv）与第一药剂214的剩余部分一起配给第二药剂218。下面参照图3A、3B、3C更详细描述这些步骤或阶段。

在剂量设定期间（其图示在图3a-b中），剂量设定器208的旋转设定第一药剂216的可变剂量。该剂量设定器208的旋转（通过剂量限制系统206的机械连接器）迫使具有一体的塞子228的轴226攀爬从动齿轮224的内侧上的内螺纹。当轴226攀爬从动齿轮224的螺纹时，按钮230的顶部和塞子228之间的间隙232的长度240增大。

药物的剂量体积根据两种药剂之间的台阶式固定剂量-可变剂量关系（例如图4中所示的方案100）设定。塞子228的预定固定量的轴向提升（即按钮230和塞子228之间的间隙长度240中的一定的增大）容许使用者通过控制使用者可将剂量机构按钮230拉出多远来设定固定剂量（例如最大允许固定剂量或该最大剂量的预定分数）。在该示例中，固定剂量机构由使用者使用剂量按钮230手动设定。如果该间隙232没有达到预定阈值，则使用者可能试图设定固定剂量机构204，但是由于由塞子228提供的受限制的运动，将被阻止完成剂量设定。

在一个示例中，使用者必须在第二剂量机构达到其可设定点之前，设定第一药剂214的最小量。低于该阈值，第二剂量机构不可能被设定，但是第一剂量设定机构202可被设定，并且可配给第一药剂。

固定剂量机构204中的棘轮间距可能有助于实现最小可设定固定剂量和台阶式固定剂量关系。因此，固定剂量机构可包括多个棘轮间距。每一个间距可能限定完整的剂量或剂量的固定部分。这样，“剂量”根据该机构是否已经达到下一个棘齿间距而被设定或不被设定。该机构可能移动的量由剂量限制系统约束。在一个示例中，（i）如果达到棘齿间距所需的距离（固定剂量或剂量的固定部分）是例如5毫米（mm）行程，并且（ii）剂量限制系统将固定剂量机构的行程约束为3mm，则固定剂量机构204将不能设定该剂量。在该示例中，直到剂量限制系统允许5mm行程，否则不能设定和递送固定剂量。但是，如果剂量限制系统允许大于5mm的行程（例如5.1mm的行程），则由于固定剂量可被设定和配给，所以方案中的第一台阶被实现。如果固定剂量机构允许设定由棘齿间距限定的固定分数，并且如果剂量限制系统允许假定15.1mm行程（由使用者通过可变剂量设定限定），则固定剂量机构可达到第三棘齿（即方案上的第三有效台阶）。

在设定第一药剂的剂量和第二药剂的固定剂量（假设允许设定固定剂量的该阈值已经被满足）之后，使用者可启动配给过程。该配给过程图示在图3C中。使用者可通过致动剂量按钮210启动配给过程。剂量注射按钮210的致动容许驱动套筒（未示出）沿轴向运动回到该装置中，使调拨套筒220旋转回到该装置中。如上面提到的，具有以该方式操作的驱动套筒和调拨套筒的这样的剂量设定机构在本领域中是公知的。驱动套筒的旋转使驱动齿轮222旋转，并且因此使从动齿轮224沿相反方向旋转。该动作使轴226和塞子228沿轴向方向234向下朝向第二剂量设定机构204的按钮230运动。

在该阶段期间，驱动套筒沿轴向运动返回到该装置中使得第一药剂214被通过单配给接口219配给。特别地，可变剂量部件202的轴236被驱动套筒牵拉，并且被迫使前进，因而配给第一药剂214。在配给阶段期间，调拨套筒220沿与调拨相反的方向旋转（返回到装置的壳体中）。第二药剂218没有被配给，直到轴226和塞子228已经充分向下运动来闭合固定剂量部件204的按钮230和塞子228之间的任何间隙232。但是，在配给期间的指定点处，塞子228与按钮230接触。如上面关于可变剂量设定机构202的配给提到的，调拨套筒220返回到装置的壳体中的旋转还使驱动齿轮222旋转，并且因此使从动齿轮224沿相反方向旋转。这迫使轴226和塞子228进一步逆着按钮230向下运动，并且这使第二药剂218被配给（假设固定剂量设定阈值已经被满足）。如果该阈值没有被满足，并且按钮230部分出来，则塞子228会将按钮230推回进入，但是不配给剂量。如果已经满足该阈值，则塞子228将接合固定剂量机构204，并且配给剂量。但是，如果该阈值没有被满足，并且固定剂量机构204没有被设定（即按钮没有被移出），则塞子228将简单地返回到开始位置，并且仅在结束处（即原始开始位置）接合固定剂量机构204。

在申请人提出的概念的示例中，第二药剂的可设定剂量可被分割为较小的剂量，以在需要较低的可变第一药剂的量的情况下，可设定成比例地更低的量的第二药剂。在该情况下，塞子将移动更小的量；但是，这将仍允许使用者升高按钮到成比例地更小的设定位置。

第二剂量设定机构204可被设定的该阈值点可通过改变机械耦接器和剂量限制系统206的参数来变更。例如，改变驱动齿轮和从动齿轮之间的相对直径，可变更第二药剂的可设定剂量体积。作为另一个示例，相同的效果可通过变更从动齿轮224（和/或轴226）的内螺纹的节距来实现。

作为又一个示例，第二药剂的可设定剂量体积可根据固定剂量机构实施方式，使用棘齿节距或轴节距变更。这意味着可制造每一个具有不同治疗方案的多个笔式注射器。具体地，这允许改变治疗方案来适合特定的滴定规程或非常个体化的患者需求。这两个设计变量可被独立或组合使用，以获得期望的固定剂量设定点。组合使用，则这两个设计变量可能具有在可实现的固定比例范围方面，延伸该装置的操作窗口的作用。这意味着可制造每一个具有不同治疗方案的多个笔式注射器。具体地，这允许改变治疗方案来适合特定的治疗或患者需求。

药物递送装置200可用于某些治疗，其中有利的是，当第一药剂的相应剂量增大时，第二药剂的剂量以固定的剂量台阶式增量增大。示例性的方案100显示在图4中。该方案对于某些治疗是有利的，其中有利的是，在第一药剂102的相应剂量增大时，第二药剂104的剂量以固定台阶式增量增大。这些台阶式增大中的每一个仅在已经超过第一药剂的特定预定阈值剂量时出现。在该示例中，第一台阶106在第一药剂102的阈值剂量108被设定时出现。该第一台阶106导致第二药剂104的剂量110被设定。第二台阶112在第一药剂102的阈值剂量114被设定时出现。第二台阶112导致第二药剂104的剂量116（这可以是例如最大剂量）被设定。

第一药剂的这些阈值之间的相对"间隔"可以是规则或者不规则的。该类型的方案不是能够由被共同配制到单个主包装（例如但不限于标准3ml玻璃药筒）中的组合药物实现的，在该单个主包装中，各组成组分的浓度是恒定的（xmg/ml,ymg/ml）。剂量限制方案，例如方案100，在其中两种药物化合物在单次注射中被给送的情况下，对降低药剂中的一种超剂量的可能性是有利的。

另外，虽然显示为“2合1”针，但是该注射部件可实现为两个单独的针。将为每一个单独的药剂提供单独的针。另外，所公开的药物递送系统可以容许来自多于两个主包装的药物化合物被注射的方式实现。这将涉及添加另外的驱动机构和相关的联接机构的延伸。

所公开的药物递送系统在药物废物管理方面可适于模块可抛弃型或可再使用型平台。这是因为存在一种药剂在另一种之前用完的风险，除非两种药剂之间为严格的1:1比率。但是，在每一侧可设定的情况下，新的主包装可被插入，并且该装置可继续被使用。用于模块可抛弃型平台的可能的实施例可能但不限于涉及与新主包装装配的整个剂量特定的装置机构的更换。适当的再接合结构可一体化到装置平台中，以便于各个装置机构一起以结实并且使用者友好的方式对准和紧固。可以使这样的特征布置为自己限定两个单独的元件的所允许功能。

可能的可再使用型平台将具有轴，所述轴可在其已经到达行程极限时，返回旋绕到其相应装置中。除了该功能，该平台将具有在一个或两个轴复位之后更换两个主包装的装置。

在一个示例中，药物递送装置，例如药物递送装置200，可被保持在壳体中，例如图5中图示的壳体300中。有利的是，壳体可容许两个药物递送装置部件之间的联接，并且给使用者提供单一整体药物递送装置的外观和感觉。壳体300包括主体302。主体内侧包括第一主体部分304和第二主体部分306。第一主体部分304配置用于牢固地保持第一药物递送装置308，并且第二主体部分306配置用于牢固地保持第二药物递送装置310。如图5中可见，每一个主体部分模制成匹配所希望的药物递送装置的形状。

壳体300还包括联接机构312。联接机构312可操作地将第一药物递送装置308联接到第二药物递送装置310。在一个示例中，联接机构312可附接到（i）第一药物递送装置的第一药剂设定机构，和（ii）第二药物递送装置的第二剂量设定机构。很多类型的联接机构是可能的。通常，联接机构可以是任何机械连接，其可操作地联接两个装置，以使两个装置可彼此结合使用，从而递送第一药剂和第二药剂。例如，上面关于图2所述的联接机构和药物递送装置是可能的。但是，其他联接机构和药物递送装置也是可能的。所希望与壳体一起使用的药物递送装置可配置为连接到壳体的联接机构，并且与壳体的联接机构一起操作。

在一个示例中，壳体300可以是模块化可再使用型壳体。当插入的药物递送装置中的一个的药剂用尽时，使用者可打开壳体，移除用尽的装置，并且使用新的装置代替用尽的装置。类似地，相同的过程可在其他药物递送装置被用尽时进行。应可理解，该装置可在相同的时间或不同的时间用尽。在一个示例中，主体关于轴线314铰接。使用者可打开主体来插入和移除两个装置。为了移除用尽的装置，使用者可打开铰接的壳体（例如图5中所示的位置）。使用者可然后移除适当的用尽的装置，并且插入新的装置。应意识到，当主体闭合时，壳体提供单一整体药物递送装置的外观和感觉。

在一个示例中，壳体可以是可再使用型壳体，用于与可再使用型药物递送装置一起使用。在该实施例中，当插入的药物递送装置用尽时，使用者可移除药物递送装置。使用者可然后重新设定药物递送装置，并且插入新的药筒。使用者可然后将可再使用型药物递送装置重新插入壳体中。在两种情况下，优点是提供彼此互锁的两个装置，以用于受控的组合递送。

在另一个示例中，壳体可以是可抛弃型壳体（即不希望再使用的壳体）。在该示例中，当插入的药物递送装置中的一个用尽时，壳体（和所容纳的药物递送装置）可被扔掉。

另外，在一个示例中，在联接机构或壳体中可能具有互锁装置，以使该组合的装置不起作用，除非两个固定在位的装置具有足够的药物余量来提供所希望的治疗方案。例如，互锁装置可以是机械或电子的，以使仅当两个机构在壳体内时，该装置组合可被使用。例如，互锁装置可以是销，其将该装置机构锁定到壳体，从而使得不可进行任何设定或配给，直到另一个装置被插入。插入第二装置或使用存在的另一个装置闭合壳体的动作可释放所述销，并且容许所述机构自由运动。

可与壳体300一起使用的双装置系统的所希望的剂量方案可以是用于递送两种药剂的任何可能治疗方案（例如同时、依次、间隔开地递送两种药剂）。示例性剂量方案包括但不限于多水平固定剂量/可变剂量方案（例如图4中所示的方案100）、延迟固定剂量治疗方案（例如图6A中所示的方案350）、固定比率治疗方案（例如图6B中所示的方案352）或可变剂量（第一药剂的）/固定剂量（第二药剂的）治疗方案（例如图6C中所示的方案354）。

本发明的示例实施例已做描述。然而，本领域技术人员应理解，在不背离由权利要求所确定的本发明的真实范围和精神的情况下，可对这些实施例进行改变和变型。

附图标记列表

1第一药剂

2第二药剂

3输出针

4壳体

5药筒保持器

6药筒保持器

7旋转耦接器

8剂量递送组件

9剂量递送组件

10多次使用注射装置

12单剂量设定器

13剂量按钮

100方案

102第一药剂

104第二药剂

106第一步骤

108阈值剂量

110剂量

112第二步骤

114阈值剂量

116剂量

200药物递送系统

202第一轴式可变剂量设定机构

204第二轴式可变剂量设定机构

206剂量限制系统

208剂量调拨装置

210剂量按钮

212主贮存器

214第一药剂

215第一旋转方向

216次贮存器

217第二旋转方向

218第二药剂

219单配给接口

220调拨套筒

221近侧方向

222驱动齿轮

224从动齿轮

226轴

228塞子

230剂量按钮

232间隙

234轴向方向

236轴

240间隙长度

300壳体

302主体

304第一主体部分

306第二主体部分

308第一药物递送装置

310第二药物递送装置

312联接机构

314轴线

350延后的固定剂量治疗方案

352固定比率的治疗方案

354方案

Claims (6)

1.一种药物递送装置，包括：

第一剂量设定机构(202)，可操作地耦接到保持第一药剂(214)的主贮存器(212)，第一剂量设定机构(202)包括第一剂量设定器(208)；

第二剂量设定机构(204)，可操作地耦接到保持第二药剂(218)的次贮存器(216)，所述第二剂量设定机构(204)包括第二剂量设定器(230)，其中所述第二剂量设定器(230)配置为轴向运动来设定第二药剂的剂量；

单配给接口(219)，配置为与所述主贮存器(212)以及与次贮存器(216)流体连通；

单剂量按钮(210)，其中对所述单剂量按钮(210)的单次致动使得设定量的第一药剂(214)和设定量的第二药剂(218)经由所述单配给接口(219)被配给；

剂量限制系统(206)，其中，所述剂量限制系统(206)可操作地耦接所述第一剂量设定机构(202)和第二剂量设定机构(204)，并且包括：

驱动齿轮(222)；

从动齿轮(224)，具有内螺纹，其中，所述从动齿轮(224)耦接到所述驱动齿轮(222)；

轴(226)，螺纹接合到所述从动齿轮(224)的内螺纹；和

塞子(228)，接合到所述轴(226)，

其中，所述第二剂量设定器(230)可在所述第二剂量设定机构(204)的一部分和所述剂量限制系统的塞子(228)之间轴向运动，

其中，所述剂量限制系统(206)配置为在剂量设定期间，通过限制所述第二剂量设定器(230)能够行进的最大轴向距离来根据第一药剂的设定剂量的量限制第二药剂的剂量的可设定量，使得在剂量设定期间，对所述第一剂量设定器(208)的致动使所述驱动齿轮(222)沿第一旋转方向(215)旋转，其中，所述驱动齿轮(222)的旋转使所述从动齿轮(224)沿与第一旋转方向(215)相反的第二旋转方向(217)旋转，其中所述从动齿轮(224)的旋转通过所述从动齿轮(224)的内螺纹迫使所述轴(226)轴向移动，并且其中所述轴(226)的轴向移动提升所述塞子(228)并增加所述塞子(228)与所述第二剂量设定器(230)之间的间隔长度(240)，从而允许所述第二剂量设定器(230)能够朝向所述塞子(228)进一步轴向移动，以便设定第二药剂(218)的剂量。

2.根据权利要求1所述的药物递送装置，其中，所述第一剂量设定机构(202)必须在所述第二剂量设定机构(204)能够被用于设定第二药剂(218)的剂量之前被设定最小量。

3.根据权利要求1或2所述的药物递送装置，配置为在第一药剂(214)的最小剂量被设定时，设定第二药剂(218)的剂量。

4.根据权利要求1或2所述的药物递送装置，其中，所述第一剂量设定器(208)为剂量调拨装置，并且其中，所述第二剂量设定器(230)为轴向可动的按钮。

5.根据权利要求1或2所述的药物递送装置，进一步包括外部壳体(300)，其中，所述外部壳体(300)容纳所述第一剂量设定机构(202)和第二剂量设定机构(204)。

6.根据权利要求1或2所述的药物递送装置，其中，所述第一剂量设定机构(202)是可变剂量设定机构。