CN103333125A - 一种喹唑啉胺盐酸盐稳定多晶型物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种喹唑啉胺盐酸盐稳定多晶型物的制备方法，即一种适于工业化制备高纯度[6，7-双（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺盐酸盐多晶型E的方法，该方法具有成本较低，操作简单，适合工业化生产的特点。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，更具体地说，涉及一种喹唑啉胺盐酸盐稳定多晶型物的制备方法。
背景技术
同一种元素或化合物在不同的条件下生成结构、形态、物性完全不同晶体的现象，称为多晶型现象。多晶型现象在有机药物中广泛存在，多晶型药物的结晶多属于分子晶格，因为工艺条件的不同而产生不同的晶型。同一种药物由于晶型的类型和纯度的差异，使得药物的物理性质（如溶解度，溶出速率、熔点等）及稳定性（晶型及化学稳定性）可能存在显著差异，因而对药物的安全、有效性会产生影响。
对于存在多晶型的原料药，制备工艺的重点是目的晶型的制备及晶型的重现性。因此，需要在工艺中考察不同的结晶条件下药品的晶型差异。在不同的条件下，晶型易发生转型，由此可见，工艺条件的选择对制备纯的、稳定的晶型是非常重要的，也存在十分大的难度，具体过程需要考虑工艺的难易、成本的高低以及工艺的稳定性和可行性。
式（1）化合物[6，7-双（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺及其可药用的盐适用于治疗哺乳动物中的过度增殖性疾病，例如癌症。
中国专利申请CN9610299.7公开了[6，7-双（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺盐酸盐的制备以及该化合物的应用，其全文在此引入作为参考。特别是，该化合物是酪氨酸激酶例如表皮生长因子受体的抑制剂并可用来治疗和预防相关的疾病，如癌症，特别是非小细胞肺癌，如结肠直肠癌、顽固性非小细胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、神经胶质瘤、脑癌或颈部癌症。
中国专利申请CN200480004381.5公开了一种新晶型E以及该晶型的制备方法，根据文献，晶型E在热力学上比多晶型A更加稳定且有比已知多晶型B更好的溶解度和溶解速率，同晶型A和晶型B相比，在药理上也有了改进。该文献在此引入作为参考。
晶型E[6，7-双（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺盐酸盐，在多数溶剂中都比较难溶，非常难以重结晶。而在极性较大的溶剂中，又极易转晶。根据中国专利申请CN200480004381.5公开的晶型E的制备方法，制备得到的反应产物不能重结晶，很难制备纯度较高的盐；不利于大规模工业化生产。
发明内容
本发明人发现了一种适于工业化制备高纯度喹唑啉胺盐酸盐稳定多晶型物即[6，7-双（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺盐酸盐多晶型E的方法，该方法具有成本较低，操作简单，适合工业化生产的特点。
本发明的目的是提供一种制备高纯度[6，7-双（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺盐酸盐多晶型E的方法。
具体地说，本发明提供了一种高纯度的[6，7-双（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺盐酸盐多晶型E的制备方法，包括如下步骤：
a)将[6，7-双（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺在加热的条件下溶于沸点为60-154℃的有机溶剂；
b)加热搅拌下向步骤a)所得到的溶液中加入HCl；
c)加热搅拌；
d)趁热过滤或冷却后过滤，分离并干燥沉淀出的结晶固体。
在本发明的实施方案中，制备高纯度盐酸盐所用的[6，7-双（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺是游离碱的形式，更优选地，采用的游离碱纯度高于99.5%。
在本发明的实施方案中，步骤b)和c)中加热的温度分别为60-154℃，优选为70-120℃，进一步优选为75-110℃，最优选为80-110℃。
在本发明的实施方案中，步骤b)中加入的HCl可以选择滴加氯化氢溶液或者通氯化氢气体。
在本发明的实施方案中，步骤c)中加热时间为0-7小时，优选为0.5-5小时，最优选为1-3小时。
在本发明的实施方案中，[6，7-双（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺与HCl的投料摩尔比为1：1.0-2.0，优选为1：1.2-1.5；或者通入氯化氢的量需保证反应体系的pH值不大于4。
在本发明的实施方案中，所述沸点为60-154℃的有机溶剂选自甲苯、三氟甲基苯、二甲苯、异丙苯、四氢呋喃、1，4-二氧六环、苯甲醚、或叔丁醇中的一种或者两种以上的混合物，优选为甲苯、四氢呋喃、或苯甲醚或者它们的混合物。
在本发明的实施方案中，所述的氯化氢溶液是指HCl溶于下列有机溶剂所得到的溶液：四氢呋喃、苯甲醚、或1，4-二氧六环。
根据已有的文献报道和我们实际的实验结果，[6，7-双（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺的盐酸盐只能溶于极少数极性较大的溶剂中，如果用此类溶剂进行重结晶，纯度虽然可以提高，但晶型已经改变，所以制备高纯度而且晶型较稳定的上述化合物的多晶型E的方法就尤显重要。本发明提供了制备上述化合物的多晶型E的方法，用游离碱制得高纯度的优质的多晶型E产品。该方法工艺稳定，收率高，成本低，操作简单，适合工业化生产。
本发明中[6，7-双（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺盐酸盐高纯度是指HPLC归一化含量不小于99.5%，单个杂质的HPLC含量小于0.1%。
附图说明
图1表示的是实施例1中得到的产品的粉末X-射线衍射谱图（晶型E）。
图2表示的是实施例2中得到的产品的粉末X-射线衍射谱图（晶型E）。
图3表示的是实施例3中得到的产品的粉末X-射线衍射谱图（晶型E）。
图4表示的是实施例4中得到的产品的粉末X-射线衍射谱图（晶型E）。
图5表示的是实施例5中得到的产品的粉末X-射线衍射谱图（晶型E）。
图6表示的是实施例6中得到的产品的粉末X-射线衍射谱图（晶型E）。
图7表示的是实施例7中得到的产品的粉末X-射线衍射谱图（晶型E）。
图8表示的是对比实施例1中得到的产品的粉末X-射线衍射谱图（晶型E）。
图9表示的是对比实施例2中得到的产品的粉末X-射线衍射谱图（晶型B）。
图10表示的是实施例1中得到的产品的液相色谱图。
图11表示的是对比实施例1中得到的产品的液相色谱图。
具体实施方式
下述实施例进一步举例说明本发明的两种制备方法。应当理解的是，本发明的范围包括但不仅限于下述实施例。
实施例1
将60克[6，7-双（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺（HPLC大于99.6%），投入反应瓶中，加入1500毫升苯甲醚，升温到80℃搅拌至溶液澄清，滴加入0.73mol/l的苯甲醚盐酸溶液300毫升，保持80℃搅拌2小时，自然搅拌冷却至室温，过滤，洗涤，40℃真空干燥得白色晶体63克。收率96%，HPLC纯度99.79%（见附图10）。所得到产物的粉末X-射线衍射谱图请参见附图1，说明所得产物即为目标化合物[6，7-双（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺盐酸盐多晶型E。
实施例2
将10克[6，7-双（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺（HPLC大于99.5%），投入反应瓶中，加入5000毫升三氟甲苯，升温到90℃搅拌至溶液澄清，通入HCl气体，至反应液的pH为3-4，保持90℃搅拌2小时，搅拌自然冷却至室温，过滤，三氟甲基苯洗，甲醇洗，40℃真空干燥得白色晶体10克。收率92%，HPLC纯度99.6%。所得到产物的粉末X-射线衍射谱图请参见附图2，说明所得产物即为目标化合物[6，7-双（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺盐酸盐多晶型E。
实施例3
将1克[6，7-双（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺，投入反应瓶中，加入50毫升甲苯，升温到100℃搅拌至溶液澄清，滴加入0.73mol/l的苯甲醚盐酸溶液5毫升，恒温100℃搅拌2小时，趁热过滤，甲苯洗，40℃真空干燥得白色晶体1.04克。收率96%，HPLC纯度99.8%。所得到产物的粉末X-射线衍射谱图请参见附图3，说明所得产物即为目标化合物[6，7-双（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺盐酸盐多晶型E。
实施例4
将10克[6，7-双（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺（HPLC大于99.6%），投入反应瓶中，加入100毫升四氢呋喃，升温到60℃搅拌至溶液澄清，于30分钟内滴加入2.1mol/L四氢呋喃的盐酸溶液16毫升，搅拌回流2小时，搅拌自然冷却至室温，过滤、干燥得白色晶体10克。收率92%，HPLC纯度99.7%。所得到产物的粉末X-射线衍射谱图请参见附图4，说明所得产物即为目标化合物[6，7-双（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺盐酸盐多晶型E。
实施例5
将10克[6，7-双（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺（HPLC大于99.5%），投入反应瓶中，加入50毫升四氢呋喃和50毫异丙醚的混合液，升温到60℃搅拌至溶液澄清，于30分钟内滴加入2.1mol/L四氢呋喃的盐酸溶液16毫升，搅拌回流2小时，搅拌自然冷却至室温，过滤、干燥得白色晶体10克。收率92%，HPLC纯度99.6%。所得到产物的粉末X-射线衍射谱图请参见附图5，说明所得产物即为目标化合物[6，7-双（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺盐酸盐多晶型E。
实施例6
将10克[6，7-双（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺（HPLC大于99.5%），投入反应瓶中，加入800毫异丙醚溶液，升温到搅拌至溶液澄清，于30分钟内滴加入2mol/L异丙醚的盐酸溶液16毫升，搅拌回流2小时，搅拌自然冷却至室温，过滤、干燥得白色晶体10克。收率92%。HPLC纯度99.7%。所得到产物的粉末X-射线衍射谱图请参见附图6，说明所得产物即为目标化合物[6，7-双（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺盐酸盐多晶型E。
实施例7
将6克[6，7-双（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺的（HPLC纯度大于99.5%），投入反应瓶中，加入150毫升叔丁醇，升温到80℃搅拌至溶液澄清，滴加入1mol/l的苯甲醚盐酸溶液21毫升，自然搅拌冷却至室温，过滤，甲醇洗，40℃真空干燥得白色晶体6克。收率95%，HPLC纯度99.6%。所得到产物的粉末X-射线衍射谱图请参见附图7，说明所得产物即为目标化合物[6，7-双（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺盐酸盐多晶型E。
对比实施例1
在干净的3L三口烧瓶中，加入4-氯-6，7-双（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉30克和130克三氟甲苯，搅拌，再加入间乙炔基苯胺12.6克溶于180克三氯甲苯的溶液。加入0.18克盐酸（37%）后，将该反应混合物在室温下继续搅拌15分钟，然后开始升温回流反应至TLC检测原料反应完全。停止加热，自然冷却至室温。过滤，乙醇洗，40℃真空干燥得白色晶体32克。收率80%，HPLC纯度98.54%，HPLC图参见附图11。所得到产物的粉末X-射线衍射谱图请参见附图8。说明所述方法无法得到高纯度[6，7-双（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺盐酸盐多晶型E。
对比实施例2
取实施例8中得到的产品2克，加入40毫升乙醇和10毫水，加热回流至固体全部溶解，停止加热，加入少量晶型E样品做晶种，自然冷却析晶5小时。过滤，干燥得1.8克白色晶体，收率90%，纯度99.8%。所得到产物的粉末X-射线衍射谱图请参见附图9，由图可知，应用此重结晶方法无法获得高纯度的多晶型E，而是得到多晶型B。
本申请包括但不限于以上实施例，凡是在本申请精神的原则下进行的任何等同替代或局部改进，都将视为在本申请的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种[6，7-双（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺盐酸盐多晶型E的制备方法，包括如下步骤：
a)将[6，7-双（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺在加热的条件下溶于沸点为60-154℃的有机溶剂；
b)加热搅拌下向步骤a)所得到的溶液中加入HCl；
c)加热搅拌；
d)趁热过滤或冷却后过滤，分离并干燥沉淀出的结晶固体。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述沸点为60-154℃的有机溶剂选自甲苯、三氟甲基苯、二甲苯、异丙苯、四氢呋喃、1，4-二氧六环、苯甲醚、异丙醚，甲基叔丁醚，或叔丁醇中的一种，或它们的混合物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其中，所述有机溶剂为甲苯、三氟甲基苯、苯甲醚，四氢呋喃，或叔丁醇中的一种，或它们的混合物。
4.权利要求1-3中任一权利要求所述的制备方法，其中，步骤b)中加入的HCl为滴加氯化氢溶液或者通氯化氢气体。
5.权利要求4所述的制备方法，其中，氯化氢溶液是指HCl溶于下列有机溶剂所得到的溶液：四氢呋喃、苯甲醚、或1，4-二氧六环。
6.权利要求1-3中任一权利要求所述的制备方法，其中，步骤b)和c)中加热的温度分别为60-154℃，优选为70-120℃，进一步优选为75-110℃，最优选为80-110℃。
7.权利要求1-3中任一权利要求所述的制备方法，其中，步骤c)中加热时间为0-7小时，优选为0.5-5小时，最优选为1-3小时。
8.权利要求4所述的制备方法，其中，[6，7-双（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺与HCl的投料摩尔比为1：1.0-2.0，优选为1：1.2-1.5；或者通入氯化氢的量需保证反应体系的pH值不大于4。
9.权利要求1-3中任一权利要求所述的制备方法，其中，[6，7-双（2-甲氧基-乙氧基）-喹唑啉-4基]-(3-乙炔基-苯基)胺是游离碱的形式，其HPLC归一化纯度为99.5%以上。
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