CN103304513A - 一类1, 2-苯并噻嗪类化合物、制备方法及其应用 - Google Patents

一类1, 2-苯并噻嗪类化合物、制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药领域，具体涉及一类用于肿瘤治疗的1,2-苯并噻嗪类化合物（I）、制备方法，以及含有它们的药物组合物。其中R和Ar的定义同说明书。药效学试验证明，本发明的化合物具有显著的抗肿瘤作用，其可用于治疗的肿瘤优选小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌、皮肤癌或前列腺癌。

Description

一类1, 2-苯并噻嗪类化合物、制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一类用于肿瘤治疗的1，2-苯并噻嗪类化合物、制备方法，以及含有它们的药物组合物。 
背景技术
1，2-苯并噻嗪类药物是一类具有苯噻嗪环的非甾体抗炎药，代表药物有美洛昔康、吡罗昔康等。临床发现此类药物具有多种药理活性，例如抗炎、抗分支杆菌、免疫调节、抑制PGs合成、抗肿瘤等。近年来，1，2-苯并噻嗪类化合物的抗肿瘤活性逐渐被人们关注，美洛昔康、吡罗昔康都表现出较强的抗肿瘤活性，特别是对结肠癌、胃癌等。研究发现美洛昔康与大肠癌的早期发病及发生发展，包括肿瘤生成有着密切的关系，并在分子水平上阐述了其与VEGF和Ang-2的关系(参见陶凯雄，张宁，王国斌，等.美洛昔康对结肠癌细胞VEGF和Angiopoietin-2表达的影响.世界华人消化杂志，2006，14(13)：1277-1282)。临床研究发现，美洛昔康联用艾迪可明显改善中晚期肝癌患者的治疗效果并提高患者的生存质量，说明美洛昔康对肝癌具有一定的治疗及改善作用。1，2苯并噻嗪类的衍生物具有较强的抗肿瘤活性，如化合物1(参见Lorenzo MG，Schapira CB，Perillo IA.et al.3-Benzoyl-4-hydroxy-2H-1，2-benzothiazine-1，1-dioxide.Spectrosc Lett.1994，27，387-395)。苯并异噻唑类化合物2也具有较强的抗肿瘤活性(参见Ahmad M，Siddiqui HL，Rizvi UF，et al.3-Benzoyl-4-hydroxy-2H-1，2-benzothiazine-1，1-dioxide.Acta Crystallogr Sect E Struct Rep Online，2010，17(66)：862-865.)，在此基础上通过进一步设计及活性筛选，得到了化合物3，发现其对恶性肿瘤具有较强的抑制作用(参见Ahmad I，Abdullah G.Al-Sehemi.DFT investigations of the ground and excited state geometries of the benzothiazine and benzisothiazol based anticancer drugs.J Saudi Chem Soc，2012，12：1103-1106.)。 
在此基础上设计与合成具有更强抗肿瘤活性的非甾体抗炎药物具有十分重要的意义。 
发明内容
本发明公开了通式(I)的化合物： 
Figure BDA00003424281200021
其中R代表CH3或CH2Ph； 
Ar代表3-氟苯基、2-吡啶基或3-吡啶基。 
通式(I)化合物还可以与钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、精氨酸盐、赖氨酸盐、鸟氨酸盐、乙二胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、葡甲胺盐形成药学上可接受的盐。当通式(I)化合物中Ar为吡啶基时，其药学上可接受盐的优选盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐。它们具有与通式(I)化合物同样的药效活性。 
本发明的化合物可按如下方法制备： 
Figure BDA00003424281200022
其中R和Ar的定义同前。 
化合物(I)或其药学上可接受的盐可以通过添加药学上可接受的载体制成各种制剂。在临床用于口服、注射等。 
本发明的化合物临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。 
药效学试验证明，本发明化合物或其药学上可接受盐具有显著的抗肿瘤作用，其可用于治疗的肿瘤优选小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌、皮肤癌或前列腺癌。 
下面是本发明部分化合物的药效学试验及结果，采用MTT法测定所合成化合物的抗肿瘤活性。其中化合物编号对应的结构同实施例。 
取对数生长期的人A549和MCF-7肿瘤细胞，分别以2×104个/mL细胞密度接种于96孔培养板中，100μL/孔，每种细胞各种4块板。置37℃，5％CO2孵箱内培养12h。吸弃上清，然后分别加入200μL不同浓度的待测化合物，同时设阳性对照药组和空白细胞对照组，每组设4个复孔。培养72h后，再加入5mg/mL的MTT20μL/孔，继续培养4h后弃上清，加入DMSO150μL/孔，微振荡器上振荡10min，将试剂对照调零，用自动酶标仪在550nm波长处测出细胞对照组和各药物组的OD值，取各组均值，重复实验3次。以下面的公式计算各组药物对细胞的抑制率IR＝(1-药物组OD值/细胞对照组OD值)×100％，同时计算IC50值。结果见表1. 
表1部分受试化合物对人肿瘤细胞的72小时增殖抑制作用 
Figure BDA00003424281200031
由表2可知，本发明化合物对两株人肿瘤细胞增殖均具有较好的抑制作用，其抑制活性均强于阳性对照药吉非替尼，显示出作为抗肿瘤药的应用前景。 
具体实施方式
实施例1 
2-甲基-4-羟基-N-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物合成 
1.13-氧代-1，2-苯并异噻唑-2-乙酸乙酯1，1-二氧化物的合成 
Figure BDA00003424281200032
在三颈瓶中依次加入糖精钠(40.0g，0.17mol)，氯乙酸乙酯(21.0g，0.17mol)，DMF100mL。反应缓慢升温至120℃，反应3h。TLC[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝1∶1为展开剂]检测显示 反应基本完全。冷却至室温，搅拌下将反应混合物加到冷水(300mL)中，立即析出白色固体，抽滤，滤饼用50mL水洗涤三次。用80％乙醇(100mL)重结晶，冷却、过滤，真空干燥(60℃)后得3-氧代-1，2-苯并异噻唑-2-乙酸乙酯1，1-二氧化物白色晶体38.8g，收率86.9％，m.p.103～105℃。 
1.24-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸乙酯1，1-二氧化物的合成 
Figure BDA00003424281200041
在三颈瓶中加入60mL无水乙醇，将金属钠(2.6g，0.11mol)切成小块后分批加入，搅拌至钠块完全溶解后，加热至60℃，然后一次性加入3-氧代-1，2-苯并异噻唑-2-乙酸乙酯1，1-二氧化物(10.0g，0.037mol)，同时用机械搅拌装置剧烈搅拌(注意防止冲出)，反应得橙黄色浆状物，继续反应2h。TLC[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝2∶1为展开剂]检测反应基本完全。撤去油浴，冰水浴降温至5～10℃，然后加入冰(72g)/浓盐酸(28mL)混合液，搅拌，析出白色固体，抽滤，水洗，干燥得4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸乙酯1，1-二氧化物白色固体5.5g，收率为55.0％，m.p.167～169℃。 
1.34-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯1，1-二氧化物的合成 
Figure BDA00003424281200042
在三颈瓶中加入4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸乙酯1，1-二氧化物(5.0g，0.019mol)，DMF(30mL)，K2CO3(13.1g，0.095mol)，室温搅拌反应半小时后滴加CH3I(2.7g，0.019mol)，继续反应2h。TLC[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝3∶1为展开剂]检测反应基本完全。抽滤，取滤液加水50mL，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并乙酸乙酯层，然后用水(50mL×2)洗涤后，经无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯得4-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯1，1-二氧化物白色固体3.2g，收率59.5％，m.p.105～107℃。 
1.42-甲基-4-羟基-N-[4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物(化合物编号LHP-1)合成 
Figure BDA00003424281200043
在三颈瓶中依次加入4-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1，1-二氧化物(2.0g， 0.007mol)、3-氯-4-((3-氟苯基)甲氧基)苯胺(2.0g，0.008mol)，二甲苯(40mL)，回流反应24h后，TLC[V(氯仿)∶V(甲醇)＝15∶1为展开剂]检测反应基本完全，温度降至室温析出固体，丙酮重结晶得LHP-1白色固体2.1g，产率：61.7％。m.p.225.5-227.2℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.96(s，1H，NH)，10.34(s，1H，OH)，8.06(d，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.96～7.89(m，4H，ArH)，7.72(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，7.52～7.45(m，1H，ArH)，7.34～7.26(m，3H，ArH)，7.22(t，J＝8.4Hz，1H，ArH)，5.27(s，2H，OCH2)，2.87(s，3H，NCH3)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：167.4，164.3，161.1，157.7，140.0，139.9，134.7，134.0，133.5，131.5，131.1，126.7，124.7，124.2，123.8，122.3，121.6，115.3，114.7，114.4，111.9，69.8，39.2；IR(KBr，cm-1)υ：3364.3，2933.8，1623.7，1536.5，1500.9，1449.7，1378.1，1290.6，1228.3，1154.3，1035.1，929.3，843.1，782.9；ESI-MS m/zfor C23H18ClFN2O5S：487.03(M+-H). 
实施例2 
4-羟基-2-苄基-N-[4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1二氧化物(LHP-2)的合成 
2.14-羟基-2-苄基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1，1-二氧化物的合成 
Figure BDA00003424281200051
在三颈瓶中加入4-羟基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸乙酯1，1-二氧化物(5.1g，0.019mol)，DMF(30mL)，K2CO3(13.1g，0.095mol)，室温搅拌反应半小时后滴加氯化苄(2.5g，0.020mol)，继续反应2h。TLC[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝3∶1为展开剂]检测反应基本完全。反应完全后，抽滤，取滤液加水50mL，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并乙酸乙酯层，然后用水(50mL×2)洗涤后，经无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯后得无色油状物4.3g，产率63.0％，直接投下步反应。 
2.24-羟基-2-苄基-N-[4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基]-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1二氧化物(LHP-2)的合成 
在250mL三颈瓶中加入4-羟基-2-苄基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1，1-二氧化物(3.0g，0.084mol)、3-氯-4-((3-氟苯基)甲氧基)苯胺(2.5g，0.010mol)，二甲苯(40mL)回流反应24h后，TLC[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝1∶1为展开剂]检测反应基本完全。温度降至室温析出白色 固体，丙酮重结晶后的白色固体1.1g，产率：34.2％。m.p.：232.6-234.1℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.91(s，1H，NH)，10.37(s，1H，OH)，7.91(d，J＝2.1Hz，1H，ArH)，7.75(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.70～7.64(m，2H，ArH)，7.61～7.54(m，2H，ArH)，7.51～7.44(m，1H，ArH)，7.34～7.26(m，3H，ArH)，7.21(t，J＝8.7Hz，1H，ArH)，7.01～6.93(m，5H，ArH)，5.27(s，2H，OCH2)，4.58(s，2H，NCH2Ph)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：168.8，163.8，160.6，150.4，139.6，139.5，137.1，132.5，130.6，130.5，129.9，127.9，127.3，125.6，123.7，123.3，122.6，121.8，121.1，114.8，114.5，114.2，113.9，107.1，69.3，55.3；IR(KBr，cm-1)υ：3336.3，3067.2，2960.6，1633.3，1586.8，1534.7，1474.3，1411.7，1377.3，1337.8，1247.5，1175.6，1068.4，872.1，815.3，766.0；ESI-MSm/zfor C29H22ClFN2O5S：563.08(M+-H)。 
实施例3 
2-甲基-4-羟基-N-[4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-氯苯基]-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1二氧化物(LHP-3)的合成 
Figure BDA00003424281200061
参照实施例1中1.4的操作方法，得化合物LHP-3浅灰色固体，产率：46.2％，m.p.234.5～236.3℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.96(s，1H，NH)，10.44(s，1H，OH)，8.60(d，J＝4.8Hz，1H，PyH)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H，PyH)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.88(t，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.69～7.61(m，1H，ArH)，7.59(d，J＝8.0Hz，2H，PyH)，7.37～7.26(m，3H，ArH)，5.30(s，2H，OCH2)，2.87(s，3H，NCH3)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：167.1，157.2，155.7，150.4，149.2，148.8，136.2，135.6，134.2，133.0，132.2，127.9，126.2，124.1，123.7，121.8，121.1，114.3，111.4，69.8，39.3；IR(KBr，cm-1)υ：3341.4，3053.2，2939.6，1631.5，1583.8，1533.9，1476.5，1378.1，1340.2，1290.6，1228.3，1218.9，1176.1，1035.1，934.8，865.9，828.6，770.5；ESI-MS m/z forC22H18ClN3O5S：470.14(M+-H). 
实施例4 
4-羟基-2-苄基-N-[4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-氯苯基]-2-H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物(LHP-4)的合成 
Figure BDA00003424281200062
参照实施例2中2.2的操作方法，得化合物LHP-4浅灰色固体，产率：31.2％，m.p.251.1-253.3℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.96(s，1H，NH)，10.44(s，1H，OH)，8.60(d，J＝4.0Hz，1H，PyH)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H，PyH)，7.96(d，J＝2.0Hz，1H，ArH)，7.88～7.85(m，4H，ArH)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H，PyH)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H，PyH)，7.38～7.36(m，2H，PyH)，7.03～6.93(m，5H，ArH)，5.30(s，2H，OCH2)；13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：167.7，156.5，155.7，150.2，149.2，148.6，136.2，135.7，134.4，132.4，131.8，129.6，128.5，128.3，127.9，126.9，126.7，124.1，123.0，120.9，114.9，114.3，111.3，68.8，55.5；IR(KBr，cm-1)υ：3331.6，3058.2，2967.6，1633.8，1592.1，1534.9，1476.3，1395.5，1340.2，1254.5，1212.2，1208.9，1144.2，1061.2，986.6，865.9，828.6，718.8；ESI-MS m/z for C28H22ClN3O5S：546.08(M+-H). 
实施例5 
2-甲基-4-羟基-N-[4-((吡啶-3-基)甲氧基)-3-氯苯基]-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物(LHP-5)的合成 
Figure BDA00003424281200071
参照实施例2中2.2的操作方法，得化合物LHP-5浅灰色固体，产率：54.8％，m.p.234.8～235.6℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：13.93(s，1H，NH)，10.35(s，1H，OH)，8.71(s，1H，PyH)，8.58(d，J＝3.6Hz，1H，PyH)，8.05(d，J＝7.5Hz，1H，PyH)，7.94～7.86(m，5H，ArH)，7.72(dd，J＝2.1Hz，J＝8.7Hz，1H，PyH)，7.49～7.44(m，1H，ArH)，7.34(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，5.28(s，2H，OCH2)，2.86(s，3H，NCH3)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：166.8，157.2，150.4，149.2，148.8，135.6，134.2，133.5，133.0，132.2，131.1，127.9，126.2，124.1，123.7，121.8，121.1，114.3，111.4，68.0，39.3；IR(KBr，cm-1)υ：3344.6，3068.2，2939.6，1631.4，1585.8，1531.9，1476.5，1409.8，1340.2，1294.6，1264.3，1218.9，1176.2，1065.1，865.9，828.6，770.5，735.8；ESI-MS m/z for C22H18ClN3O5S：470.13(M+-H). 
实施例64-羟基-2-苄基-N-[4-((吡啶-3-基)甲氧基)-3-氯苯基]-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1二氧化物(LHP-6)的合成 
Figure BDA00003424281200072
参照实施例2中2.2的操作方法，得LHP-6浅灰色固体，产率：33.0％，m.p.253.1-255.5 ℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：13.93(s，1H，NH)，10.45(s，1H，OH)，8.71(s，1H，PyH)，8.58(d，J＝4.8Hz，1H，PyH)，8.05(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.90～7.86(m，2H，PyH)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.49～7.44(m，4H，ArH)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.00～6.92(m，5H，ArH)，5.28(s，2H，OCH2)，13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：167.3，157.2，155.4，150.1，148.6，147.3，135.6，134.3，133.1，132.9，132.6，132.2，128.5，128.0，126.9，126.5，124.2，123.5，121.3，120.7，114.3，113.6，111.2，69.0，55.3；IR(KBr，cm-1)υ：3334.5，3059.2，2913.6，1635.4，1593.8，1531.9，1459.5，1410.8，1383.2，1291.6，1264.3，1212.9，1155.2，1045.1，955.3，865.9，770.5，735.8；ESI-MS m/z for ESI-MS m/z for C28H22Cl N3O5S：546.15(M+-H). 

Claims (5)

1.通式（I）的化合物或其药学上可接受盐：
Figure FDA00003424281100011
其中R代表CH3或CH2Ph；
Ar代表3-氟苯基、2-吡啶基或3-吡啶基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受盐，其中药学上可接受的盐是化合物(I)的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、精氨酸盐、赖氨酸盐、鸟氨酸盐、乙二胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、葡甲胺盐、盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐或酒石酸盐。
3.一种药物组合物，其中含有权利要求1的化合物或其药学上可接受盐及药学上可接受的盐。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受盐用于制备抗肿瘤疾病的药物的用途。
5.权利要求4的用途，其中肿瘤疾病是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肝癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌、皮肤癌或前列腺癌。
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