CN113527282A - 1,2-苯并噻嗪杂环衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域,具体涉及一种1,2‑苯并噻嗪杂环衍生物,其结构式为式I或式II:
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域,具体涉及一种1,2-苯并噻嗪杂环衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
吡罗昔康,其化学式如下,具有镇痛、抗炎及解热作用。该药物属于非甾体抗炎药,其母核为1,2-苯并噻嗪环。吡罗昔康通过抑制环氧酶的活性,使前列腺素的合成减少,抑制白细胞的趋化性和溶酶体的释放,从而发挥其药理作用。该药物选择性的抑制COX-2的活性,其不良反应主要表现为胃肠道反应,食物也可降低该药物吸收的速度。
如何提高吡罗昔康中1,2-苯并噻嗪环的抗肿瘤活性,减少抗肿瘤药物的不良反应,使得该药物的临床应用更加广泛,目前还未发现相关文献或专利进行报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种1,2-苯并噻嗪杂环衍生物,通过在1,2-苯并噻嗪环的C-3位引入噻(噁)二唑环,使其具有较好抗肿瘤活性,减少了不良反应的发生;本发明同时提供其制备方法与应用。
本发明解决其技术问题所采取的技术方案是:
本发明所述的1,2-苯并噻嗪杂环衍生物,其结构式为式I或式II:
其中式I为4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-(5-巯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,1-二氧化物(吡罗昔康噻二唑),式II为4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-(5-巯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,1-二氧化物(吡罗昔康噁二唑)。
本发明所述的1,2-苯并噻嗪杂环衍生物的制备方法,包括以下步骤:
(1)将4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物、水合肼和溶剂混合,回流反应,制得4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物;
(2)方法一:在碱性条件下,4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物与二硫化碳反应,制得4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物钾盐;4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物钾盐与溶剂反应,重结晶,得到4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-(5-巯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,1-二氧化物;
方法二:在碱性条件下,4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物与二硫化碳反应,重结晶,得到4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-(5-巯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,1-二氧化物。
其中:
步骤(1)中,4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物与水合肼的摩尔比为1:3~10,其中水合肼的浓度为80~85wt.%。
步骤(1)中,4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物与溶剂的用量比为1:2~10,其中4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物以g计,溶剂以ml计;所述的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或冰醋酸中的一种或多种混合;回流反应时间为8~16h。
步骤(2)中,所述的碱性条件为氢氧化钾与溶剂形成的混合溶液,其中氢氧化钾与溶剂的用量比为6~10:135~150,氢氧化钾以g计,溶剂以ml计,所述的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或冰醋酸中的一种或多种混合。
步骤(2)的方法一中,4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物与二硫化碳的摩尔比为1:1.5~3;4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物与二硫化碳先在0~5℃下反应1~2h,再升温至室温反应6~12h。
步骤(2)的方法一中,4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物钾盐与溶剂的用量比为1:2~10,其中4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物钾盐以g计,溶剂以ml计;所述的溶剂为浓硫酸、三氯氧磷或多聚磷酸中的一种或多种混合。
步骤(2)的方法一中,4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物钾盐与溶剂先在0~5℃下反应1~2h,再升温至室温反应6~12h。
步骤(2)的方法二中,4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物与二硫化碳的摩尔比为1:1.5~3;4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物与二硫化碳先在室温下反应8~10h,再回流反应6~12h。
具体地,本发明所述的4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-(5-巯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,1-二氧化物的制备过程如下:
将4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物(吡罗昔康甲基物)、水合肼溶液、溶剂加入至三口瓶中,加热回流反应,得黄色澄清溶液;减压蒸除溶剂,得浅黄色的黏稠状物质,加入无水乙醇,并加热使其完全溶解,自然冷却,过滤,收集滤饼,鼓风干燥,得黄色固体4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物(吡罗昔康酰肼)。
称取氢氧化钾溶于溶剂中,完全溶解后,加入吡罗昔康酰肼,冰浴降温至0℃左右,控制温度(0~5℃),恒压滴液漏斗滴加二硫化碳,滴加结束后,自然升温至室温,反应,利用TLC检测(用于判断反应是否充分进行),回流反应结束后,自然冷却至室温,调节pH值至2~3,过滤,用乙醇作为溶剂进行重结晶,鼓风干燥,得目标化合物4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-(5-巯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,1-二氧化物(吡罗昔康噁二唑),淡黄色粉末。其反应过程如下:
具体地,本发明所述的4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-(5-巯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,1-二氧化物的制备过程如下:
将4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物(吡罗昔康甲基物)、水合肼溶液、甲醇加入至三口瓶中,加热回流反应,得黄色澄清溶液;减压蒸除溶剂,得浅黄色的黏稠状物质,再加入无水乙醇,并加热使其完全溶解,自然冷却,过滤,收集滤饼,鼓风干燥,得到黄色固体4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物(吡罗昔康酰肼)。
取氢氧化钾溶于无水乙醇中,完全溶解后,加入吡罗昔康酰肼,冰浴降温至0℃左右,控制温度0~5℃,滴加二硫化碳,滴加结束后,0~5℃下冰浴反应1~2h,自然升温至室温,反应6~12h,采用TLC检测(用于判断反应是否充分进行),反应结束后,过滤,干燥,得到4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物钾盐(吡罗昔康的钾盐)。
取浓硫酸冰浴降温至0℃,控温0~5℃之间,分批加入吡罗昔康的钾盐,维持温度0~5℃反应1~2h后,自然升至室温,反应6~12h。将反应液倒入冰水中,调节反应液的pH值至5,静置,过滤,产物用无水乙醇进行重结晶,得到目标化合物4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-(5-巯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,1-二氧化物(吡罗昔康噻二唑)。其反应过程如下:
本发明所述的1,2-苯并噻嗪杂环衍生物的应用:将1,2-苯并噻嗪杂环衍生物作为抗肿瘤药物使用。
本发明的有益效果如下:
本发明先将4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物与水合肼回流反应,制得4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物;4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物再与二硫化碳反应,制得4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物钾盐;最后4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物钾盐与溶剂反应,经重结晶得到1,2-苯并噻嗪杂环衍生物。本发明得到的化合物以1,2-苯并噻嗪环作为母核,在其C-3位上引入噻(噁)二唑环,噻(噁)二唑环能够与1,2-苯并噻嗪环形成更大的共轭体系,一定程度上降低了母核的电子云密度,有利于化合物电荷的分散和稳定,使其具有较好抗肿瘤活性。另外,噻(噁)二唑环的引入能够提高配体与靶点结合的强度,取代基团的空间结构大小能够与靶点的结构形成互补,类似“锁”和“钥匙”,提高两者的结合能力,发挥作用。
本发明通过在1,2-苯并噻嗪环的C-3位引入噻(噁)二唑环,得到的1,2-苯并噻嗪杂环衍生物具有较好抗肿瘤活性,能够作为抗肿瘤药物使用,在治疗肿瘤方面具有更广阔的研究前景。
附图说明
图1为本发明4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-(5-巯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,1-二氧化物的核磁氢谱图;
图2为本发明4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-(5-巯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,1-二氧化物的核磁氢谱图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
将26.880g 4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物、18mL80wt.%的水合肼溶液、110mL无水乙醇加入至250mL三口瓶中,加热回流反应12h,得黄色澄清溶液;减压蒸除溶剂,得浅黄色的黏稠状物质,再加入40mL无水乙醇,并加热使其完全溶解,自然冷却,过滤,收集滤饼,并于50℃下鼓风干燥,得黄色固体4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物23.044g,收率为85.73%。
称取氢氧化钾6g(0.087mol)溶于150mL无水乙醇中,完全溶解后,加入15g(0.055mol)4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物,冰浴降温至0℃左右,控制温度0~5℃,用恒压滴液漏斗滴加6mL浓度为1.26g/ml的二硫化碳,滴加结束后,自然升至室温,反应9h,利用TLC检测(用于判断反应是否充分进行),再回流反应9h结束后,自然冷却至室温,调节pH值至2~3,过滤,用乙醇作为溶剂进行重结晶,60℃鼓风干燥,得到4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-(5-巯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,1-二氧化物12.5g,淡黄色粉末,收率72.09%。其核磁氢谱图如图1所示,氢谱数据如下:1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)2.95(s,3H,-CH3),7.65~7.89(m,4H,Ph-H),12.78(s,1H,-OH)。
实施例2
将40.064g 4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物、28mL80wt.%的水合肼溶液、160mL甲醇加入至250mL三口瓶中,加热回流反应12h,得黄色澄清溶液;减压蒸除溶剂,得浅黄色的黏稠状物质,再加入60mL无水乙醇,并加热使其完全溶解,自然冷却,过滤,收集滤饼,并于50℃下鼓风干燥,得黄色固体4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物33.714g,收率为84.15%。
取10g(0.146mol)氢氧化钾溶于135mL无水乙醇中,完全溶解后,加入26.9g(0.1mol)4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物,冰浴降温至0℃左右,控制温度0~5℃,缓慢滴加9mL浓度为1.26g/ml的二硫化碳,滴加结束后,0~5℃下冰浴反应1h,自然升至室温,反应6h,采用TLC检测(用于判断反应是否充分进行),反应结束后,过滤,干燥,得吡罗昔康的钾盐36.6g,收率为95%。
取50mL浓硫酸冰浴降温至0℃,控温0~5℃之间,分批加入10g(0.026mol)吡罗昔康的钾盐,维持温度0~5℃反应1h后,自然升温至室温,反应6h。将反应液倒入冰水中,调节反应液的pH值至5,静置,过滤,产物用无水乙醇进行重结晶,得到4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-(5-巯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,1-二氧化物7.7g,收率91%。其核磁氢谱图如图2所示,谱数据如下:1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)2.95(s,3H,-CH3),7.64~7.95(m,4H,Ph-H),10.63(s,1H,-SH),12.90(s,1H,-OH)。
实施例3
将26.880g 4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物、25mL80wt.%的水合肼溶液、150mL正丙醇加入至250mL三口瓶中,加热回流反应12h,得黄色澄清溶液;减压蒸除溶剂,得浅黄色的黏稠状物质,再加入50mL正丙醇,并加热使其完全溶解,自然冷却,过滤,收集滤饼,并于50℃下鼓风干燥,得黄色固体4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物23.453g,收率为87.25%。
称取氢氧化钾6g(0.087mol)溶于145mL正丙醇中,完全溶解后,加入15g(0.055mol)4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物,冰浴降温至0℃左右,控制温度0~5℃,用恒压滴液漏斗滴加9mL浓度为1.26g/ml的二硫化碳,滴加结束后,自然升至室温,反应8h,利用TLC检测(用于判断反应是否充分进行),再回流反应10h结束后,自然冷却至室温,调节pH值至2~3,过滤,用乙醇作为溶剂进行重结晶,60℃鼓风干燥,得到4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-(5-巯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,1-二氧化物12.9g,淡黄色粉末,收率74.39%。
实施例4
将40.064g 4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物、30mL85wt.%的水合肼溶液、220mL冰醋酸加入至500mL三口瓶中,加热回流反应10h,得黄色澄清溶液;减压蒸除溶剂,得浅黄色的黏稠状物质,再加入60mL无水乙醇,并加热使其完全溶解,自然冷却,过滤,收集滤饼,并于50℃下鼓风干燥,得黄色固体4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物34.021g,收率为84.92%。
取10g(0.146mol)氢氧化钾溶于135mL无水乙醇中,完全溶解后,加入26.9g(0.1mol)4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物,冰浴降温至0℃左右,控制温度0~5℃,缓慢滴加15mL浓度为1.26g/ml的二硫化碳,滴加结束后,0~5℃下冰浴反应2h,自然升至室温,反应8h,采用TLC检测(用于判断反应是否充分进行),反应结束后,过滤,干燥,得吡罗昔康的钾盐36.8g,收率为95.7%。
取80mL三氯氧磷冰浴降温至0℃,控温0~5℃之间,分批加入10g(0.026mol)吡罗昔康的钾盐,维持温度0~5℃反应1h后,自然升温至室温,反应8h。将反应液倒入冰水中,调节反应液的pH值至5,静置,过滤,产物用无水乙醇进行重结晶,得到4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-(5-巯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,1-二氧化物7.8g,收率92.18%。
本发明对目标化合物作了抗肿瘤活性的实验,具体方法如下:
取对数生长期的L1210、Capan-1细胞,以8000/孔的细胞数接种于96孔板(90μL/孔),培养24h后,加入不同浓度的目标化合物,10μL/孔(1.25,2.5,5.0,10,20,50μM/L),分别培养24、48和72h后加入1mg/mL的MTT溶液。继续培养4h后弃上清,每孔加入100μL DMSO,振荡15min溶解,用酶标仪在570nm处检测OD值,按下列公式计算细胞抑制率,实验重复三次。细胞增殖抑制率的计算方法如下式:
通过实验获得OD570值计算出相应的细胞抑制率,再使用SPSS 20.0软件计算出各目标化合物对L1210、Capan-1细胞株的IC50值,数据如表1。
表1抗肿瘤活性实验结果
*:表示p<0.05。
实验结果表明,本发明目标化合物的IC50<10μmol·L-1,噻(噁)二唑环的引入,对提高该类化合物的抗肿瘤活性有一定的作用。噻(噁)二唑环的引入后,能够与1,2-苯并噻嗪环形成更大的共轭体系,以至于在一定程度上降低母核电子云密度,有利于化合物电荷的分散而稳定有关。另外,噻(噁)二唑环的引入会提高配体与靶点结合的强度,取代基团的空间结构大小能够与靶点的结构形成互补,提高两者的结合能力,发挥作用。
通过在1,2-苯并噻嗪环的C-3位引入噻(噁)二唑环,得到具有较好抗肿瘤活性的目标化合物,说明1,2-苯并噻嗪类化合物具有成为抗肿瘤先导化合物的潜力,具有进一步研究的价值,预示着1,2-苯并噻嗪类药物C-3位的结构修饰在治疗肿瘤方面将会有更广阔的的研究前景。
Claims (10)
2.一种权利要求1所述的1,2-苯并噻嗪杂环衍生物的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)将4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物、水合肼和溶剂混合,回流反应,制得4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物;
(2)方法一:在碱性条件下,4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物与二硫化碳反应,制得4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物钾盐;4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物钾盐与溶剂反应,重结晶,得到4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-(5-巯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1,1-二氧化物;
方法二:在碱性条件下,4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物与二硫化碳反应,重结晶,得到4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-(5-巯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,1-二氧化物。
3.根据权利要求2所述的1,2-苯并噻嗪杂环衍生物的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物与水合肼的摩尔比为1:3~10,其中水合肼的浓度为80~85wt.%。
4.根据权利要求2所述的1,2-苯并噻嗪杂环衍生物的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物与溶剂的用量比为1:2~10,其中4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物以g计,溶剂以ml计;所述的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或冰醋酸中的一种或多种混合;回流反应时间为8~16h。
5.根据权利要求2所述的1,2-苯并噻嗪杂环衍生物的制备方法,其特征在于:步骤(2)中,所述的碱性条件为氢氧化钾与溶剂形成的混合溶液,其中氢氧化钾与溶剂的用量比为6~10:135~150,氢氧化钾以g计,溶剂以ml计,所述的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或冰醋酸中的一种或多种混合。
6.根据权利要求2所述的1,2-苯并噻嗪杂环衍生物的制备方法,其特征在于:步骤(2)的方法一中,4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物与二硫化碳的摩尔比为1:1.5~3;4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物与二硫化碳先在0~5℃下反应1~2h,再升温至室温反应6~12h。
7.根据权利要求2所述的1,2-苯并噻嗪杂环衍生物的制备方法,其特征在于:步骤(2)的方法一中,4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物钾盐与溶剂的用量比为1:2~10,其中4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物钾盐以g计,溶剂以ml计;所述的溶剂为浓硫酸、三氯氧磷或多聚磷酸中的一种或多种混合。
8.根据权利要求2所述的1,2-苯并噻嗪杂环衍生物的制备方法,其特征在于:步骤(2)的方法一中,4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物钾盐与溶剂先在0~5℃下反应1~2h,再升温至室温反应6~12h。
9.根据权利要求2所述的1,2-苯并噻嗪杂环衍生物的制备方法,其特征在于:步骤(2)的方法二中,4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物与二硫化碳的摩尔比为1:1.5~3;4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰肼-1,1-二氧化物与二硫化碳先在室温下反应8~10h,再回流反应6~12h。
10.一种权利要求1所述的1,2-苯并噻嗪杂环衍生物的应用,其特征在于:将1,2-苯并噻嗪杂环衍生物作为抗肿瘤药物使用。
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