CN103285018A

CN103285018A - 一种双通路防治脑病的复方神经酸产品及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN103285018A
Application number: CN2013102243501A
Authority: CN
Inventors: 王悦; 崔晓廷
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2013-06-06
Filing date: 2013-06-06
Publication date: 2013-09-11

Abstract

本发明公开了一种双通路防治脑病的产品，包括神经酸和磷脂酰丝氨酸，神经酸和磷脂酰丝氨酸的质量比为1～9：1～9。制备方法如下：(a)按照原料质量比配料；(b)研磨、脱气；(c)囊材的制作；(d)压丸；(e)定型干燥；(f)洗丸；(g)选拣；(h)包装。上述的产品在制备治疗脑神经疾病产品中的应用。该产品对脑神经细胞与神经纤维双管齐下同步治疗，对脑病作用全面，效果显著；纯天然，食用安全、吸收完全，无毒副作用；制备方法工艺合理，操作性强，适用于规模化工业生产。

Description

一种双通路防治脑病的复方神经酸产品及其制备方法和应用

技术领域：

本发明涉及一种双通路防治脑病的复方神经酸产品及其制备方法和应用。

背景技术：

据流行病学调查，脑梗塞、脑出血、脑萎缩、脑痴呆症、小儿脑瘫、癫痫、帕金森病、脑外伤等神经损伤性脑病，占人类疾病总数的30％左右。而且脑梗塞等疾病还具有高发病率、高死亡率、高致残率、高复发率的“四高”特征。我国每年新发脑病近1000万例，其中致死致残率约占75％。国家和患者花费在脑病治疗上的医疗费用达上百亿元。

在脑病的防治上，迄今为止存在只针对脑细胞而忽视神经纤维的修复和疏通的误区，治疗机制比较单一。针对脑细胞的保健与治疗的产品虽然很多。比如治疗帕金森病(Parkinson s disease；PD)的左旋多巴，是目前最常用的治疗药物，但该药物存在无法克服的不良反应和疗效衰减，一般在服药3-5年后出现继发性失效。【唐镇生.基因治疗帕金森病的实验研究.临床神经科学1995年第3卷第4期】。治疗阿尔茨海默病(Alzheimer S disease AD)的多奈哌齐，为六氢吡啶衍生物，该药物治疗AD主要强调其抑制乙酰胆碱酯酶（AchE）的作用，有一定疗效，但不良反应较多。况且脑病的治疗与保健需要连续性的用药，化学合成药物的长期应用，不可避免带来毒副作用和潜在的治疗风险。总之目前在脑病防治上存在治疗机制和产品类型单一，治疗效果受到很大局限性。针对神经细胞和神经纤维同步治疗的产品极其匮乏。研究开发这类产品尤其是天然产品，是关系到众多的脑病患者治疗和康复的刻不容缓的课题！

发明内容：

为解决防治脑病的产品类型单一，疗效局限等的现有技术问题，本发明目的之一：提供一种针对脑细胞与神经纤维的双通路防治脑病的纯天然产品的配方。

本发明目的之二：提供这种产品的工业化制备方法。

本发明目的之三：阐明这种产品的主要用途。

本发明技术方案是这样实现的：

一种双通路防治脑病的产品，包括神经酸和磷脂酰丝氨酸，神经酸和磷脂酰丝氨酸的质量比为1～9:1～9，优选为4～5.5：4.5～6。

上述的一种双通路防治脑病的产品，还包括维生素E，维生素E的含量为神经酸和磷脂酰丝氨酸质量之和的0.5%-3%，优选为1%-2%。

上述的一种双通路防治脑病的产品，所述的神经酸来源于槭树科槭属植物籽油。

上述的一种双通路防治脑病的产品，所述的槭树科槭属植物籽油，包括但不限于元宝槭又名元宝枫（A.truncatum Bunge）籽油，色木槭又名五角枫（A.mono Maxim）籽油，苦茶槭（A.ginnala Maxim）籽油，鸡爪槭（A.palmatum Thunb）籽油。

上述的一种双通路防治脑病的产品的剂型，包括软胶囊、微乳液或药剂学可接受的其他剂型。

这种防治脑病产品的原料的生物学特性：

神经酸：神经酸(nervonic acid，NA)，化学名称为顺—15—二十四碳单烯酸（C24:1），是一种ω—9型长链单烯脂肪酸。因其最早从鳖鱼脑中分离出来，故又名鳖鱼酸(selacholeic acid)。神经酸分子式为C₂₄H₄₆O₂，相对分子质量为366.6。神经酸化学结构和三维结构如图1和图2所示。

目前还没有发现化学合成神经酸的成功案例。植物来源的天然神经酸其资源也较少。我国特有的槭树科槭属植物如元宝槭（元宝枫）、色木槭（五角枫）等籽油中含有5%左右的神经酸，成为比较理想的天然神经酸的生物来源（见表1）。

表1含有神经酸的槭树科槭属植物

注：苦茶槭，鸡爪槭的分析部位是果，其他为种仁。

含有神经酸的槭树科槭属植物籽油，可以从种子中提取。通常在10-11月份采收种子，经风干、脱去种翘、种壳即得到种仁。以种仁（元宝枫种仁、五角枫种仁、苦茶槭种仁或鸡爪槭种仁）为原料，通常采用传统的压榨法，经压榨、脱色、脱臭等工艺可制得籽油。其性状为金黄色透明油状液体。槭树科槭属植物籽油也可从市场上购得。如辽宁天道助康中药材产业有限公司提取的元宝枫籽油、五角枫籽油已实现规模化生产。市购的槭树科槭属植物籽油，主要质量标准要达到：油酸（C18:1）≥15.0%，亚油酸（C18:2）≥30.0%，神经酸（C24:1）≥3.0%。已知的实验证明食用神经酸是安全的：神经酸大、小鼠急性经口毒性LD50均大于10.0g／kg体重，属实际无毒类，各剂量组在体内体外未见致突变性。【傅颖.神经酸的急性毒性和致突变性研究.浙江预防医学2005年第17卷第12期】。本发明以槭树科槭属植物籽油为主要原料，籽油中不仅含有满足人体摄入量的天然神经酸，而且油中的其他成分如油酸、亚油酸、芥酸、亚麻酸，多种脂溶性维生素和矿物质，对脑病的防治也有重要助益。

磷脂酰丝氨酸：化学名称Phosphatidylserine，简称PS，是一种双分子的含磷物质，主要位于细胞膜的固有小叶中，占细胞膜双分子层总磷脂的10％-20％，在神经组织中更是高达70％。被称为“脑专一性营养物质”。PS分子量为750-850，其主要成分结构式如图3所示。

以前PS主要来源于牛脑即BC—PS(bobinecortex phosphatidyl serine)。目前主要来源于大豆。豆源型PS具有食用安全性。可以自制，通常的制作工艺以大豆卵磷脂和L-丝氨酸为原料，采用磷脂酶转化反应后纯化浓缩，再经过二次纯化，干燥制得，性状淡黄色粉末。PS也可以从专业生产厂家购得。主要质量标准要达到：磷脂酰丝氨酸含量50.0％－60.0％，丙酮不溶物≥95％，水分≤2％，溶剂残留（正己烷）≤25ppm。【卫生部公告2010年第15号】。

上述的一种双通路防治脑病的产品的制备方法如下：

(a)配料：按照神经酸、磷脂酰丝氨酸和维生素E的质量比称取原料，置于配料罐中，搅拌均匀；

(b)研磨、脱气：将步骤(a)称量的物料，用胶体磨研磨3次，过80目筛，再置于真空锅中，控制真空度-0.06Mpa，脱去物料中的气体；

(c)囊材的制作：按明胶、甘油、水按100：40：100的比例称量，投送到化胶罐中，搅拌升温至75℃，待明胶全部熔化，减压抽真空，过80目筛，得到胶囊体滤液，盛于保温桶内，备用；

(d)压丸：将步骤(c)所得到的胶囊体滤液和步骤(b)所得的内容物物料送入压丸机中，压制软胶囊；

(e)定型干燥：控制温度28℃，湿度为30％，静态干燥24小时后，将胶囊出丸；

(f)洗丸：将步骤(e)所得到的胶囊采用浓度为95％的酒精洗去胶囊表面的油；

(g)选拣：将洗去表面油渍的胶囊选拣去除非正型丸，得正型软胶囊；

(h)包装、成品：将步骤(g)所得到的正型软胶囊装瓶、包装，即得。

所述的这种产品的用途，是在制备防治脑神经疾病产品中的应用。

上述的应用，所述的脑神经疾病包括脑中风后遗症、老年痴呆、帕金森病、脑瘫、脑萎缩、外伤性脑神经损伤、记忆力减退和脑疲劳。

这种防治脑病产品的配方依据：

大脑神经系统由白质、灰质组成，任何一方面的缺乏或病变都会引起脑病的产生。老年性痴呆、血管性痴呆、肾上腺脑白质萎缩症(ALD)等这类脑病的共同特点，是病人的髓鞘质遭受破坏，导致髓鞘质中重要的长链脂肪酸含量严重下降，不仅使中枢神经系统(CNS)生命必需的脂质枯竭，而且使作为抗原的髓鞘质基础蛋白(MBP)丧失。医学研究也证实：中枢胆碱能神经系统与学习和记忆有关，乙酰胆碱酯酶(AchE)在阿尔茨海默病（AD）大脑中活性的增高，致使乙酰胆碱(Ach)缺失，乙酰胆碱是胆碱能系统的主要递质，其在突触处被水解时，会使AChE（乙酰胆碱酯酶）和BchE（丁酰胆碱酯酶）同时活化，进而终止神经递质功能。Aβ（β淀粉样蛋白）可激活小胶质细胞、星形胶质细胞，会导致炎症反应。炎症过程产生的白介素-1、白介素-6和肿瘤坏死因子-α等细胞因子和补体蛋白，可加速神经元的变性坏死，从而加剧痴呆症状。【张生林.多奈哌齐治疗类阿尔茨海默病模型大鼠的实验研究.中华老年医学杂志2006年9月第25卷第9期】。所以脑病治疗不仅要促使神经细胞活化与再生，还要修复疏通受损大脑神经通路——神经纤维，必须采用1+l疗法，即脑神经细胞与神经纤维同步治疗，双管齐下才是治愈脑病的根本。

本发明从有益于防治脑病的物质中，经过大量的筛选和试验，确定以富含神经酸的槭树科槭属植物籽油、磷脂酰丝氨酸、维生素E组方。神经酸是神经细胞和神经组织的核心天然成分，尤其在神经节苷脂、脑苷脂、硫苷脂、鞘磷脂等髓鞘脂质中，是占主要地位的特长链脂肪酸。摄入神经酸可使大脑白质得到及时补充，诱导神经纤维自我生长，修复堵塞、扭曲、凝聚及断裂的神经纤维，让“脑路”畅通，恢复病人在语言、记忆、感觉、肢体等部分或全部功能。对脱髓鞘疾病包括多重硬化症、肾上腺髓质萎缩症、视神经脊髓炎症等有治疗作用。磷脂酰丝氨酸是神经细胞膜中最重要的成分，对神经细胞的维持、修复及功能具有重要作用。能减缓甚至逆转痴呆或者与衰老相关的学习、情绪、记忆、注意力等下降。【宋淑亮.磷脂酰丝氨酸的中枢神经作用.中国生化药物杂志.2006年第27卷第2期】。PS在细胞膜上具有净负电荷，有助于膜的不对称性，促进细胞膜的流动性、通透性，并且能激活多种酶类的代谢和合成，是唯一能调整细胞膜蛋白功能的物质。二者有机配伍有协同增效作用，可增强产品对“神经细胞”和“神经纤维”的双通路调整、同步治疗的功能，从而发挥了1+1＞2治疗与保健效果。同时二者同为大脑和神经组织的复合脂中的天然成分，与人体有自然亲和力，代谢迅速完全，易于吸收和利用。添加维生素E有益于增强抗氧化功能，也有利于产品的稳定性提高。本发明产品的主要药理机制，改善神经元细胞生物膜组成、结构和功能，促进受损神经纤维的修复与再生。通过抑制AchE活性、增高Ach生物作用，抑制氧自由基的产生，加快Aβ的代谢减少细胞调亡和炎症的发生，从而提高脑细胞活力，阻止神经元的丢失，疏通神经传递通道。有效防治因神经酸和PS的缺乏引起的脑中风后遗症、老年痴呆、帕金森病、脑瘫、脑萎缩、外伤性脑神经损伤、记忆力减退和脑疲劳等脑病。改善患者的智能障碍以及记忆、定向、判断、计算、思维等生理功能。

本发明的有益效果：

1、本发明提供的神经酸、磷脂酰丝氨酸的配方产品，可对脑神经细胞与神经纤维双管齐下同步治疗，对脑病作用全面，效果显著，是脑病防治领域具有实质性进步的创新产品。

2、本发明产品与已知的健脑产品相比，具有纯天然、非动物性，食用安全、吸收率高，无毒副作用的特征，克服了传统药物存在不良反应、疗效衰减、机制“缺腿”等现象，既可作为药品也可作为保健品，为防治脑病提供了一种全新的天然珍品，具有新颖性。

3、元宝枫、五角枫等槭树科槭属植物种子，是目前未被充分开发的可再生资源，本产品以此为原料，有利于促进资源的综合利用。同时生产过程不产生“三废”，符合环境友好型、资源节约型的产业方向，本发明产业化具有重要的经济与社会效益。

4、本发明提供的制备方法，工艺合理，操作性强，适用于规模化工业生产。

附图说明：

图1是神经酸的化学结构式。

图2是神经酸的三维结构。

图3是磷脂酰丝氨酸的主要成分结构式。

具体实施方式：

为了帮助本领域的技术人员更全面的理解本发明，详细叙述本发明的具体实施方式。但所列举的实施例不以任何方式限制本发明的权利。

实施例1：一种双通路防治脑病的产品及其制备方法和应用

（一）配方：元宝枫籽油（含神经酸5.8%）45kg、市购磷脂酰丝氨酸（含磷脂酰丝氨酸50%）5kg、维生素E80g，制成100000粒，食用方法：每天3次，每次2-3粒。

（二）制备方法

(a)配料：称量元宝枫籽油、磷脂酰丝氨酸和维生素E，置于配料罐中，搅拌均匀；

（三）应用

上述的一种双通路防治脑病的产品在制备治疗脑神经疾病产品中的应用，所述的脑神经疾病包括脑中风后遗症、老年痴呆、帕金森病、脑瘫、脑萎缩、外伤性脑神经损伤、记忆力减退和脑疲劳。

实施例2：一种双通路防治脑病的产品及其制备方法和应用

（一）配方：五角枫籽油（含神经酸4.9%）46kg，市购磷脂酰丝氨酸（含磷脂酰丝氨酸60%）4kg、维生素E80g，制成100000粒。食用方法：每天3次，每次2-3粒。

（二）制备方法同实施例1。

（三）应用

实施例3：一种双通路防治脑病的产品及其制备方法和应用

（一）配方：苦茶槭籽油（含神经酸7.1%）25kg，市购磷脂酰丝氨酸（含磷脂酰丝氨酸60%）25kg、维生素E80g，制成100000粒。食用方法：每天3次，每次2-3粒。

（二）制备方法同实施例1。

（三）应用

实施例4：一种双通路防治脑病的产品及其制备方法和应用

（一）配方：鸡爪槭籽油（含神经酸8.5%）49kg，市购磷脂酰丝氨酸（含磷脂酰丝氨酸50%）1kg、维生素E80g，制成100000粒。食用方法：每天3次，每次2-3粒。

（二）制备方法同实施例1。

（三）应用

为检验以本发明配方和制备方法制得的产品的药效作用，以本发明产品为受试药物，进行的主要药效试验如下：

实验例1：本发明产品对脑中风及后遗症的药效试验

1、受试病例

按照中华医学会第二次全国脑血管病学术会议修订的《各类脑血管疾病诊断要点》，选择符合诊断标准的病人245例，随机分为治疗组和对照组，使性别、年龄、病情轻重程度、病程长短具有可比性。其中治疗组160例，男118例，女42例，年龄46～58岁；病程6天～5年；本组颈内动脉系统脑血栓124例，椎-基底动脉系统脑血栓36例；160例中偏瘫者140例，其中完全性偏瘫51例，不完全性偏瘫89例，失语126例，脑痴呆6例，合并高血压81例，冠心病49例。对照组85例，男59例，女26例，年龄45～75岁；病程10天～7年；颈内动脉系统脑血栓66例，椎-基底动脉系统19例，85例中偏瘫74例，其中完全性偏瘫28例，不完全性偏瘫46例，失语58例，合并高血压55例，冠心病38例。

2、治疗方法

治疗组口服本发明产品（实施例1，0.5g/粒），每天3次，每次3粒，对照组口服消栓通络片（主要成分川芎、丹参、黄芪、泽泻、三七、槐花、桂枝、郁金、木香、冰片、山楂、桔梗，每片重0.38g），每日3次，每次6片。治疗期间停用其它抗血小板凝集药物和血管扩张药物。观察时间：30天为1疗程，3个疗程结束评定疗效。观察内容：患者的神志、语言及运动功能；神经系统体征；仪器检查报告。记录方法：按中风症计分方法，主要评定神志、语言、运动功能的恢复程度。

3、疗效判定标准

治疗前满分28分，起点分最高不超过18分，其疗效评定方法：[(治疗前积分—治疗后积分)÷治疗前积分]×100%，以百分数表示。

(1)基本痊愈：≥85%，神经系统症状和体征基本消失，生活完全自理，病情恢复程度达85%以上；(2)显效：≥50%，神经系统症状和体征大部分消失，可独立步行，生活部分自理，病情恢复程度达50～85%；(3)有效：≥20%，症状和体征部分消失，扶持可下床站立，生活不能自理，病情恢复程度达20～50%；(4)无效：<20%，病情无明显改善或恶化者。

4、试验结果与分析

4.1、基本疗效分析：

治疗组160例中，痊愈59例，显效62例，好转25例，总有效率达91.3%；对照组85 例，痊愈17例，显效19例，好转25例，总有效率为71.8%.治疗组明显优于对照组(P<0.05)，详见表2。

表2两组疗效的比较(例数，%)

4.2、主要症状治疗前后变化及分析：

治疗后脑血栓的四个主症半身不遂，口眼歪斜，语言不利及眩晕均明显改善，本发明产品对主症消除率分别为67.13%、72.45%、71.43%、83.48%，消栓通络片分别为45.83%、63.27%、57.14%、73.77%，以本发明产品对脑血栓后遗症状的消除和改善较显著，详见表3。

表3治疗前后主要症状变化比较(例数，%)

实验例2：本发明产品对脑痴呆及认知功能障碍的药效试验

1、受试病例：

选取符合诊断标准的受试病人80例，随机分为治疗组和对照组。其中治疗组40例，男22例，女18例；年龄59～78岁，平均73岁；病程6个月～6年，平均3.2年；受教育程度9.85±6.73年。对照组40例，男29例，女11例；年龄60—81岁，平均75岁；病程7个月～8年，平均5.23年；受教育程度9.20±5.5年。两组在性别、年龄、病程、受教育程度等方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2、诊断标准

参照老年性痴呆的国际疾病诊断标准，确定诊断标准(1)智力检测证实痴呆。(2)至少有2项识别功能障碍。(3)记忆及识别障碍进行性加重。(4)无意识障碍；(5)40—90岁起病。(6)无与上述病情相关联的躯体或脑部疾病。并排除脑外伤、脑肿瘤、精神病者、极重度痴呆者。智能障碍情况按长谷川氏痴呆修改量表(HDS)及简易精神状态量表评定标准(MMSE)。HDS总分<16分者可诊断痴呆，MMSE根据教育程度不同，中学以上≤24分，初中≤21分，文盲≤l7分。日常生活能力量表(ADL)总分>22分，为功能有明显障碍。观察指标：观察治疗前后的血、尿、便常规及肝肾功能变化情况。

3、治疗方法

治疗组口服本发明产品（实施例2，0.5g/粒），每天3次，每次3粒。对照组口服尼麦角林片（5mg/片）每天3次，每次2片。3个月为1个疗程，疗程结束后观察疗效。

4、疗效评定标准

参照1990年全国中医学会召开的全国老年痴呆专题学术会上修订的疗效标准：

显效：主要症状基本消失，神志清醒，定向健全，回答问题基本正确，反应较为灵敏，生活自理，能进行一般的社会活动。治疗前后相比，HDS、MMSE得分提高25%以上，ADL得分降低25%以上。

有效：主要精神症状有所减弱或部分消失，生活自理，回答问题基本正确，但反应迟钝，智力与人格仍有部分障碍。治疗前后相比HDS、MMSE得分提高10%以上，ADL得分降低10%以上。

无效：主要临床症状无改变或病情仍有发展，生活不能自理，回答问题不正确，神志痴呆。治疗前后相比，HDS、MMSE得分提高10%以下或无明显变化，ADL得分降低10%以下或无明显变化。

5、实验结果与分析

5.1、两组疗效比较：治疗组总有效率为85.00%，对照组为70.00%，两组比较，P>0.05。见

表4。

表4两组疗效的比较【例（%）】

5.2、两组量表积分比较：治疗组HDS、MMSE、ADL积分与治疗前比较，P<0.05；与对照组比较，P<0.01。见表5。

表5两组量表积分比较（分）

与治疗前比较*P<0.05，与对照组比较，△P<0.01。

治疗组与对照组通过实验观察比较，总有效率无明显差异性(P>0.05)，在量表积分上，2组间存在着明显的差异性(P<0.01)，表明本发明产品在改善脑痴呆患者的智能障碍、提高认知功能和日常生活能力上明显优于对照组。

实验例3：本发明产品对改善血脂的药效试验

调节血脂和抑制脂质过氧化，是脑病康复的基础环节，为检验本发明产品对改善血脂的药效作用，选择符合高脂血症诊断标准的患者120例，随机分为两组，治疗组80例，对照组40例，两组资质具有可比性。治疗组口服本发明产品（实施例1，0.5g/粒），每天2次，每次2-3粒，对照组口服降脂灵片（主要成分制何首乌、枸杞子、黄精、山楂、决明子，每片0.3g）。每天3次，一次5片。3个月为1个疗程，疗程结束后观察疗效。治疗前后血脂变化见表6，治疗后两组血脂均有不同程度的下降，其中治疗组三项有非常显著差异(P<0.01)，表明本品有显著的降血脂作用。

表6治疗前后血脂变化比较

Claims

1.一种双通路防治脑病的产品，其特征在于：包括神经酸和磷脂酰丝氨酸，神经酸和磷脂酰丝氨酸的质量比为1～9：1～9。

2.如权利要求1所述的一种双通路防治脑病的产品，其特征在于：神经酸和磷脂酰丝氨酸的质量比为4～5.5：4.5～6。

3.如权利要求1或2所述的一种双通路防治脑病的产品，其特征在于：还包括维生素E，维生素E的含量为神经酸和磷脂酰丝氨酸质量之和的0.5%～3%。

4.如权利要求3所述的一种双通路防治脑病的产品，其特征在于：维生素E的含量为神经酸和磷脂酰丝氨酸质量之和的1%～2%。

5.如权利要求1或2所述的一种双通路防治脑病的产品，其特征在于：所述的神经酸来源于槭树科槭属植物籽油。

6.如权利要求2所述的一种双通路防治脑病的产品，其特征在于：所述的槭树科槭属植物籽油包括元宝槭籽油、色木槭籽油、苦茶槭籽油和鸡爪槭籽油。

7.如权利要求1或2所述的一种双通路防治脑病的产品，其特征在于：所述的产品的剂型包括软胶囊和微乳液。

8.权利要求1所述的一种双通路防治脑病的产品的制备方法，其特征在于方法如下：

(a)配料：按照神经酸、磷脂酰丝氨酸和维生素E的质量比例称取原料，置于配料罐中，搅拌均匀；

9.权利要求1所述的一种双通路防治脑病的产品在制备治疗脑神经疾病产品中的应用。

10.如权利要求9所述的应用，其特征在于：所述的脑神经疾病包括脑中风后遗症、老年痴呆、帕金森病、脑瘫、脑萎缩、外伤性脑神经损伤、记忆力减退和脑疲劳。