CN103284949A - 一种吉他霉素纳米乳抗菌药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种吉他霉素纳米乳抗菌药物及其制备方法，该吉他霉素纳米乳抗菌药物为粒径范围在1nm～100nm之间且包含有吉他霉素、油相、表面活性剂以及助表面活性剂的组合物，其中吉他霉素占该组合物的重量百分比的范围为0.1%~5%，油相占该组合物的重量百分比的范围为0.1%~8%，表面活性剂占该组合物的重量百分比的范围为25%~40%，助表面活性剂占该组合物的重量百分比的范围为4%~25%，该组合物的余量为蒸馏水。并结合其制备方法得到了一种生物利用率较高、毒副作用小、稳定性良好、适口性良好的吉他霉素纳米乳抗菌药物。

Description

一种吉他霉素纳米乳抗菌药物及其制备方法

技术领域

本发明属于兽药领域，涉及一种纳米药物新剂型，具体涉及一种吉他霉素纳米乳抗菌药物及其制备方法，尤其涉及一种澄清透明的吉他霉素纳米乳抗菌药物及其制备方法。

背景技术

纳米乳是由油相、水相、表面活性剂及助表面活性剂以适当比例混合而成，外观应为一种透明或半透明的液体，纳米乳是一种低黏度、动力学和热力学稳定体系，其粒径应在1nm～100 nm之间。

吉他霉素又称柱晶白霉素、北里霉素，是由链霉菌产生的一种多组分的大环内酯类抗生素，其为白色或淡黄色粉末，在甲醇、乙醇、氯仿、乙醚中极易溶解，在水中几乎不溶。抗菌性能与红霉素近似，对革兰氏阳性菌，如葡萄球菌、化脓性链球菌、绿色链球菌、肺炎链球菌、破伤风杆菌、白喉杆菌等有较强的抑制作用；对革兰氏阴性菌，如淋球菌、百日咳杆菌等也有相当的抑制作用。此外，对支原体、钩端螺旋体、立克次体也有抑制作用。对大多数耐青霉素和红霉素的金黄色葡萄球菌有效是该品的特点，同时还有提高免疫力和促生长的作用。但其也存在着不足之处：如很难溶于水，剂型不利于应用，而且具有强苦味，极大影响适口性，对胃部也有一定的刺激作用。

发明内容

本发明提供一种吉他霉素纳米乳抗菌药物及其制备方法，该吉他霉素纳米乳抗菌药物为粒径范围在1nm～100nm之间且包含有吉他霉素、油相、表面活性剂、助表面活性剂以及蒸馏水的组合物，其中吉他霉素占该组合物的重量百分比的范围为0.1%~5%，油相占该组合物的重量百分比的范围为0.1%~8%，表面活性剂占该组合物的重量百分比的范围为25%~40%，助表面活性剂占该组合物的重量百分比的范围为4%~25%，该组合物的余量为蒸馏水。并结合其制备方法得到了一种生物利用率较高、毒副作用小、稳定性良好、适口性良好的吉他霉素纳米乳抗菌药物，并且克服了很难溶于水、剂型不利于应用、而且具有强苦味、极大影响适口性并且对胃部也有一定的刺激作用的缺陷。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种吉他霉素纳米乳抗菌药物，该吉他霉素纳米乳抗菌药物为粒径范围在1nm～100nm之间且包含有吉他霉素、油相、表面活性剂、助表面活性剂以及蒸馏水的组合物，其中吉他霉素占该组合物的重量百分比的范围为0.1%~5%，油相占该组合物的重量百分比的范围为0.1%~8%，表面活性剂占该组合物的重量百分比的范围为25%~40%，助表面活性剂占该组合物的重量百分比的范围为4%~25%，该组合物的余量为蒸馏水。

所述的吉他霉素占该组合物的重量百分比的范围为0.5%～4.5%，油相占该组合物的重量百分比的范围为0.3%～6.5%，表面活性剂占该组合物的重量百分比的范围为28%～37%，助表面活性剂占该组合物的重量百分比的范围为5%～20%，该组合物的余量为蒸馏水。

所述的吉他霉素占该组合物的重量百分比的范围为0.8%～4%，油相占该组合物的重量百分比的范围为0.5%～4.5%，表面活性剂占该组合物的重量百分比的范围为25%～35%，助表面活性剂占该组合物的重量百分比的范围为6%～15%，该组合物的余量为蒸馏水。

所述的吉他霉素占该组合物的重量百分比的范围为1.2%～3.5%，油相占该组合物的重量百分比的范围为0.7%～3.3%，表面活性剂占该组合物的重量百分比的范围为28%～32%，助表面活性剂占该组合物的重量百分比的范围为6.5%～10.5%，该组合物的余量为蒸馏水。

所述的表面活性剂是聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油或者吐温-80中的一种或几种的混合物。

所述的助表面活性剂为95%纯度的乙醇，所述的助表面活性剂也能为95%纯度乙醇同1,2-丙二醇或者丙三醇中的一种或几种的混合物。

所述的油相是肉豆蔻酸异丙酯、乙酸乙酯、霍霍巴油或者甘油甲缩醛中的一种或几种的混合物。

所述的吉他霉素纳米乳抗菌药物的制备方法，步骤如下：

步骤1：按照吉他霉素占吉他霉素纳米乳抗菌药物所构成的组合物的重量百分比的范围为0.1%~5%、油相占该组合物的重量百分比的范围为0.1%~8%、表面活性剂占该组合物的重量百分比的范围为25%~40%、助表面活性剂占该组合物的重量百分比的范围为4%~25%以及该组合物的余量为蒸馏水的标准来称取吉他霉素、油相、助表面活性剂、表面活性剂以及蒸馏水来作为备用；

步骤2：将所称取的油相置入对应的容器中，再将所称取的吉他霉素加入所称取的油相中，然后将所称取的吉他霉素和所称取的油相形成的混合物搅拌均匀，继续往搅拌均匀后的混合物中加入所称取 的助表面活性剂或所称取的助表面活性剂中的部分量，该部分量能够使搅拌均匀后的混合物完全溶解形成混合溶液，再将所称取的表面活性剂和表面活性剂中的剩余量加入混合溶液，然后将加入了剩余的所称取的表面活性剂和表面活性剂中的混合溶液搅拌均匀后，接着在温度范围为20℃～25℃下按照预设的速度对搅拌均匀后的混合溶液加入所称取的蒸馏水来进行充分搅拌，直至形成澄清透明、粘度小且具有流动性的黄色或无色透明的吉他霉素纳米乳，该吉他霉素纳米乳即为所得的吉他霉素纳米乳抗菌药物。

本发明的吉他霉素纳米乳抗菌药物与现有技术相比，还具有以下优点：

（1）本发明属于纳米级药物，乳液液滴分散度良好，外观澄清透明，生物利用度高，热力学稳定性好，贮存稳定性高。

（2）本发明药物使用方便，疗效显著，药物适口性良好。

（3）本发明制备工艺简单，适合规模化生产。

具体实施方法

下面通过具体实施例对本发明做进一步说明：

实施例1：

吉他霉素纳米乳抗菌药物，该吉他霉素纳米乳抗菌药物为粒径范围在1nm～100nm之间且包含有吉他霉素、油相、表面活性剂、助表面活性剂以及蒸馏水的组合物，其中吉他霉素为2.7g、作为油相的甘油甲缩醛为2.7g、作为助表面活性剂的95%纯度的乙醇为10.9g、作为表面活性剂的吐温-80为27.4g以及蒸馏水为56.3g。

所述的吉他霉素纳米乳抗菌药物的制备方法，步骤如下：

步骤1：称取吉他霉素2.7g、甘油甲缩醛2.7g、95%纯度的乙醇10.9g、吐温-80 27.4g以及蒸馏水56.3g来分别作为吉他霉素、油相、助表面活性剂、表面活性剂以及蒸馏水备用；

步骤2：将所称取的油相置入对应的容器中，再将所称取的吉他霉素加入所称取的油相中，然后将所称取的吉他霉素和所称取的油相形成的混合物搅拌均匀，继续往搅拌均匀后的混合物中加入所称取 的助表面活性剂或所称取的助表面活性剂中的部分量，该部分量能够使搅拌均匀后的混合物完全溶解形成混合溶液，再将所称取的表面活性剂和表面活性剂中的剩余量加入混合溶液，然后将加入了剩余的所称取的表面活性剂和表面活性剂中的混合溶液搅拌均匀后，接着在温度范围为20℃～25℃下按照预设的速度对搅拌均匀后的混合溶液加入所称取的蒸馏水来进行充分搅拌，直至形成澄清透明、粘度小且具有流动性的黄色或无色透明的吉他霉素纳米乳，该吉他霉素纳米乳即为所得的吉他霉素纳米乳抗菌药物。

实施例2：

吉他霉素纳米乳抗菌药物，该吉他霉素纳米乳抗菌药物为粒径范围在1nm～100nm之间且包含有吉他霉素、油相、表面活性剂、助表面活性剂以及蒸馏水的组合物，其中吉他霉素为4.3g、作为油相的肉豆蔻酸异丙酯为2g、作为助表面活性剂的20g的95%纯度的乙醇和5g的1.2-丙二醇构成的混合物、作为表面活性剂的聚氧乙烯氢化蓖麻油为34g以及蒸馏水为34.7g。

所述的吉他霉素纳米乳抗菌药物的制备方法，步骤如下：

步骤1：称取吉他霉素4.3g、肉豆蔻酸异丙酯2g、20g的95%纯度的乙醇和5g的1.2-丙二醇混合物、聚氧乙烯氢化蓖麻油34g以及蒸馏水34.7g来分别作为吉他霉素、油相、助表面活性剂、表面活性剂以及蒸馏水备用；

步骤2：将所称取的油相置入对应的容器中，再将所称取的吉他霉素加入所称取的油相中，然后将所称取的吉他霉素和所称取的油相形成的混合物搅拌均匀，继续往搅拌均匀后的混合物中加入所称取 的助表面活性剂或所称取的助表面活性剂中的部分量，该部分量能够使搅拌均匀后的混合物完全溶解形成混合溶液，再将所称取的表面活性剂和表面活性剂中的剩余量加入混合溶液，然后将加入了剩余的所称取的表面活性剂和表面活性剂中的混合溶液搅拌均匀后，接着在温度范围为20℃～25℃下按照预设的速度对搅拌均匀后的混合溶液加入所称取的蒸馏水来进行充分搅拌，直至形成澄清透明、粘度小且具有流动性的黄色或无色透明的吉他霉素纳米乳，该吉他霉素纳米乳即为所得的吉他霉素纳米乳抗菌药物。

实施例3：

吉他霉素纳米乳抗菌药物，该吉他霉素纳米乳抗菌药物为粒径范围在1nm～100nm之间且包含有吉他霉素、油相、表面活性剂、助表面活性剂以及蒸馏水的组合物，其中吉他霉素为5g、作为油相的4g的乙酸乙酯和4g的肉豆蔻酸异丙酯构成的混合物、作为助表面活性剂的20g的95%纯度的乙醇、作为表面活性剂的聚氧乙烯蓖麻油为40g以及蒸馏水为27g。

所述的吉他霉素纳米乳抗菌药物的制备方法，步骤如下：

步骤1：称取吉他霉素5g、4g的乙酸乙酯和4g的肉豆蔻酸异丙酯混合物、20g的95%纯度的乙醇、40g的聚氧乙烯蓖麻油以及27g的蒸馏水来分别作为吉他霉素、油相、助表面活性剂、表面活性剂以及蒸馏水备用；

步骤2：将所称取的油相置入对应的容器中，再将所称取的吉他霉素加入所称取的油相中，然后将所称取的吉他霉素和所称取的油相形成的混合物搅拌均匀，继续往搅拌均匀后的混合物中加入所称取 的助表面活性剂或所称取的助表面活性剂中的部分量，该部分量能够使搅拌均匀后的混合物完全溶解形成混合溶液，再将所称取的表面活性剂和表面活性剂中的剩余量加入混合溶液，然后将加入了剩余的所称取的表面活性剂和表面活性剂中的混合溶液搅拌均匀后，接着在温度范围为20℃～25℃下按照预设的速度对搅拌均匀后的混合溶液加入所称取的蒸馏水来进行充分搅拌，直至形成澄清透明、粘度小且具有流动性的黄色或无色透明的吉他霉素纳米乳，该吉他霉素纳米乳即为所得的吉他霉素纳米乳抗菌药物。

实施例4：

吉他霉素纳米乳抗菌药物，该吉他霉素纳米乳抗菌药物为粒径范围在1nm～100nm之间且包含有吉他霉素、油相、表面活性剂、助表面活性剂以及蒸馏水的组合物，其中吉他霉素为0.1g、作为油相的甘油甲缩醛为0.1g、作为助表面活性剂的3 g的95%纯度的乙醇和1g的丙三醇构成的混合物、作为表面活性剂的吐温-80和聚氧乙烯氢化蓖麻油为25g以及蒸馏水为70.8g。

所述的吉他霉素纳米乳抗菌药物的制备方法，步骤如下：

步骤1：称取吉他霉素0.1g、甘油甲缩醛0.1g、3g的95%纯度的乙醇和1g的丙三醇混合物、吐温-80和聚氧乙烯氢化蓖麻油为25g以及蒸馏水70.8g来分别作为吉他霉素、油相、助表面活性剂、表面活性剂以及蒸馏水备用；

步骤2：将所称取的油相置入对应的容器中，再将所称取的吉他霉素加入所称取的油相中，然后将所称取的吉他霉素和所称取的油相形成的混合物搅拌均匀，继续往搅拌均匀后的混合物中加入所称取 的助表面活性剂或所称取的助表面活性剂中的部分量，该部分量能够使搅拌均匀后的混合物完全溶解形成混合溶液，再将所称取的表面活性剂和表面活性剂中的剩余量加入混合溶液，然后将加入了剩余的所称取的表面活性剂和表面活性剂中的混合溶液搅拌均匀后，接着在温度范围为20℃～25℃下按照预设的速度对搅拌均匀后的混合溶液加入所称取的蒸馏水来进行充分搅拌，直至形成澄清透明、粘度小且具有流动性的黄色或无色透明的吉他霉素纳米乳，该吉他霉素纳米乳即为所得的吉他霉素纳米乳抗菌药物。

实施例5：

吉他霉素纳米乳抗菌药物，该吉他霉素纳米乳抗菌药物为粒径范围在1nm～100nm之间且包含有吉他霉素、油相、表面活性剂、助表面活性剂以及蒸馏水的组合物，其中吉他霉素为4g、作为油相的甘油甲缩醛为5g、作为助表面活性剂的95%纯度的乙醇为8.5g、作为表面活性剂的吐温-80为29.8g以及蒸馏水为52.7g。

所述的吉他霉素纳米乳抗菌药物的制备方法，步骤如下：

步骤1：称取吉他霉素4g、甘油甲缩醛5g、95%纯度的乙醇8.5g、吐温-80 29.8g以及蒸馏水52.7g来分别作为吉他霉素、油相、助表面活性剂、表面活性剂以及蒸馏水备用；

步骤2：将所称取的油相置入对应的容器中，再将所称取的吉他霉素加入所称取的油相中，然后将所称取的吉他霉素和所称取的油相形成的混合物搅拌均匀，继续往搅拌均匀后的混合物中加入所称取 的助表面活性剂或所称取的助表面活性剂中的部分量，该部分量能够使搅拌均匀后的混合物完全溶解形成混合溶液，再将所称取的表面活性剂和表面活性剂中的剩余量加入混合溶液，然后将加入了剩余的所称取的表面活性剂和表面活性剂中的混合溶液搅拌均匀后，接着在温度范围为20℃～25℃下按照预设的速度对搅拌均匀后的混合溶液加入所称取的蒸馏水来进行充分搅拌，直至形成澄清透明、粘度小且具有流动性的黄色或无色透明的吉他霉素纳米乳，该吉他霉素纳米乳即为所得的吉他霉素纳米乳抗菌药物。

    本发明的实施例1到实施例5中获得的吉他霉素纳米乳抗菌药物为黄色或无色透明液体，采用透射电子显微镜检测吉他霉素纳米乳的粒径，发现其液滴直径分布在1nm～100nm之间。

采用染色法鉴别实施例1到实施例5中获得的吉他霉素纳米乳的类型，将水溶性的亚甲基蓝和油溶性苏丹红分别滴加到制备的纳米乳中，观察2种染色剂在纳米乳中扩散的状态，判断其结构类型。在分别滴加亚甲基蓝和苏丹红后发现亚甲基蓝在纳米乳中扩散的速度明显快于苏丹红，表明吉他霉素纳米乳为水包油（O/W）型。

采用加速试验、长期试验和离心试验考察实施例1到实施例5中获得的吉他霉素纳米乳的稳定性。试验发现其具有很好的稳定性，具体如下：

（1）加速试验  将3批吉他霉素纳米乳封于安瓿瓶内，于（30 ± 2）℃、相对湿度（65 ± 5）%条件下放置6个月，分别于1，2，3，6个月时取样，考察纳米乳的性状。结果发现加速条件下，吉他霉素纳米乳的外观一直保持澄明均一，未见分层、絮凝、色变和破乳等现象。说明制备的吉他霉素纳米乳稳定性较好。

（2）长期试验  将3批吉他霉素纳米乳封于棕色安瓿瓶内，于（25 ± 2）℃、相对湿度（60 ± 10）%条件下放置12个月，分别于0，3，6，9和12个月时取样，考察纳米乳的性状，实验发现吉他霉素纳米乳稳定性良好。

（3）离心试验  将吉他霉素纳米乳置于离心管中，于15000rpm离心20min，观察结果，发现其未分层，仍澄清透明。

      本发明的吉他霉素纳米药物具有防治猪、鸡支原体病及革兰阳性菌感染的功能。用法：饲喂，一次量，每1kg体重，猪20～30mg；禽20～50mg。一日2次，连用3～5日。

Claims (8)

1.一种吉他霉素纳米乳抗菌药物，其特征在于该吉他霉素纳米乳抗菌药物为粒径范围在1nm～100nm之间且包含有吉他霉素、油相、表面活性剂、助表面活性剂以及蒸馏水的组合物，其中吉他霉素占该组合物的重量百分比的范围为0.1%~5%，油相占该组合物的重量百分比的范围为0.1%~8%，表面活性剂占该组合物的重量百分比的范围为25%~40%，助表面活性剂占该组合物的重量百分比的范围为4%~25%，该组合物的余量为蒸馏水。

2.根据权利要求1中所述的吉他霉素纳米乳抗菌药物，其特征在于所述的吉他霉素占该组合物的重量百分比的范围为0.5%～4.5%，油相占该组合物的重量百分比的范围为0.3%～6.5%，表面活性剂占该组合物的重量百分比的范围为28%～37%，助表面活性剂占该组合物的重量百分比的范围为5%～20%，该组合物的余量为蒸馏水。

3.根据权利要求1中所述的吉他霉素纳米乳抗菌药物，其特征在于所述的吉他霉素占该组合物的重量百分比的范围为0.8%～4%，油相占该组合物的重量百分比的范围为0.5%～4.5%，表面活性剂占该组合物的重量百分比的范围为25%～35%，助表面活性剂占该组合物的重量百分比的范围为6%～15%，该组合物的余量为蒸馏水。

4.根据权利要求1中所述的吉他霉素纳米乳抗菌药物，其特征在于所述的吉他霉素占该组合物的重量百分比的范围为1.2%～3.5%，油相占该组合物的重量百分比的范围为0.7%～3.3%，表面活性剂占该组合物的重量百分比的范围为28%～32%，助表面活性剂占该组合物的重量百分比的范围为6.5%～10.5%，该组合物的余量为蒸馏水。

5.根据权利要求1中所述的吉他霉素纳米乳抗菌药物，其特征在于所述的表面活性剂是聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油或者吐温-80中的一种或几种的混合物。

6.根据权利要求1中所述的吉他霉素纳米乳抗菌药物，其特征在于所述的助表面活性剂为95%纯度的乙醇，所述的助表面活性剂也能为95%纯度乙醇同1,2-丙二醇或者丙三醇中的一种或几种的混合物。

7.根据权利要求1中所述的吉他霉素纳米乳抗菌药物，其特征在于所述的油相是肉豆蔻酸异丙酯、乙酸乙酯、霍霍巴油或者甘油甲缩醛中的一种或几种的混合物。

8.根据权利要求1中所述的所述的吉他霉素纳米乳抗菌药物的制备方法，其特征在于，步骤如下：

步骤1：按照吉他霉素占吉他霉素纳米乳抗菌药物所构成的组合物的重量百分比的范围为0.1%~5%、油相占该组合物的重量百分比的范围为0.1%~8%、表面活性剂占该组合物的重量百分比的范围为25%~40%、助表面活性剂占该组合物的重量百分比的范围为4%~25%以及该组合物的余量为蒸馏水的标准来称取吉他霉素、油相、助表面活性剂、表面活性剂以及蒸馏水来作为备用；

步骤2：将所称取的油相置入对应的容器中，再将所称取的吉他霉素加入所称取的油相中，然后将所称取的吉他霉素和所称取的油相形成的混合物搅拌均匀，继续往搅拌均匀后的混合物中加入所称取 的助表面活性剂或所称取的助表面活性剂中的部分量，该部分量能够使搅拌均匀后的混合物完全溶解形成混合溶液，再将所称取的表面活性剂和表面活性剂中的剩余量加入混合溶液，然后将加入了剩余的所称取的表面活性剂和表面活性剂中的混合溶液搅拌均匀后，接着在温度范围为20℃～25℃下按照预设的速度对搅拌均匀后的混合溶液加入所称取的蒸馏水来进行充分搅拌，直至形成澄清透明、粘度小且具有流动性的黄色或无色透明的吉他霉素纳米乳，该吉他霉素纳米乳即为所得的吉他霉素纳米乳抗菌药物。