CN1872058A

CN1872058A - 一种含大环内酯类化合物的药物组合物

Info

Publication number: CN1872058A
Application number: CN 200510012558
Authority: CN
Inventors: 姚家琳; 张静; 于凯
Original assignee: NCPC New Drug Research and Development Co Ltd
Current assignee: Huabei Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2005-05-31
Filing date: 2005-05-31
Publication date: 2006-12-06
Anticipated expiration: 2025-05-31
Also published as: CN1872058B

Abstract

本发明公开了一种药物组合物，此组合物为含有以下成分的微乳化预浓缩液：1)活性组分大环内酯类化合物；2)助溶剂1，2－丙二醇；3)亲水性表面活性剂；4)亲油性中长链饱和或不饱和脂肪酸甘油酯。此组合物具有较高的生物利用度。

Description

一种含大环内酯类化合物的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，该组合物为含大环内酯类化合物的微乳化预浓缩液，具有极佳的自乳化性能，用于医疗领域。

背景技术

本发明活性成分所指的大环内酯类化合物是由吸水链霉菌属微生物产生的三环内酰胺结构的大环内酯类化合物，包括雷帕霉素、FK506、子囊霉素及其类似物或衍生物，这些三环类化合物具有较强的免疫活性、抗菌活性和其他药理学活性，临床上主要用于器官移植或组织移植的抗排异反应和自身免疫性疾病的治疗。

这些上述的大环内酯类化合物一共同点属于水不溶性药物，存在低口服生物利用度的缺点。因为药物不能在胃肠中溶解使得口服吸收率非常低。过低吸收会导致药物生物利用度会受到食物影响也会导致药物效果有比较大的个体差异(他可莫司(FK506)胶囊说明书，中国发明专利申请号99806415.7)，使得药物安全性和有效性受到不良影响。同时，也会增加药物使用量和价格。

特别指明雷帕霉素(Rapamycin，也称西罗莫司)和其衍生物(统称为雷帕霉素)，是一种31元内酰胺结构的三环大环内酯类免疫抑制剂。它通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程，从而发挥免疫抑制效应，是目前世界上最有前途的新型强效免疫抑制剂，活性比临床上使用的第三代免疫抑制剂环孢素强100倍且毒性低，可用于器官移植抗排斥作用和治疗类风湿性关节炎、红斑狼疮等自身免疫性疾病。从目前临床应用来看，它有很好的抗排斥作用，且与环孢霉素A(CsA)和FK506等免疫抑制剂有良好的协同作用，是一种疗效好，低毒，无肾毒性还具有抗肿瘤作用的新型免疫抑制剂。雷帕霉素由美国Wyeth-Ayerst公司以RAPAMUNE的商品名开发上市，1999年8月美国FDA批准雷帕雷素在临床上与环孢霉素合用适用于肾移殖病人，每天剂量为2至5毫克(雷帕霉素口服液英文说明书FDA网站http：//www.fda.gov)。

雷帕霉素目前剂型有口服液和片剂。雷帕霉素属高亲脂疏水物，在水中几乎不溶，而溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿等有机溶媒，因此雷帕霉素口服后很少被人体吸收，生物利用度很低，绝对生物利用度仅15％左右。目前已上市的雷帕霉素口服液和片剂均含有助溶剂，但助溶效果比较差，雷帕霉素口服液(中国发明专利申请号94116780.1)是以大豆磷脂作为助溶剂加适量土温-80混合制备成一种油状口服溶液，豆磷酯本身就不溶于水，用其助溶的雷帕雷素口服液经水稀释后需剧烈搅拌才能形成一种乳浊液，这种乳浊液粒径很大，溶液不稳定，口服后平均生物利用度只有14％(雷帕霉素口服液英文说明书FDA网站http：//www.fda.gov)。雷帕霉素片剂中用的是Paloxamer作为助溶剂(中国发明专利申请号98806096.5；雷帕霉素口服液英文说明书FDA网站http：//www.fda.gov)，Paloxamer虽然水溶但它本身只是一种很轻微的表面活性剂并不是一种有效的助溶剂，雷帕霉素片剂口服平均生物利用度比口服液提高27％也仅为18％左右(雷帕霉素口服液英文说明书FDA网站http：//www.fda.gov)。由于助溶效果不好致使这两种剂型的药物吸收很大程度上受患者的机体状况影响，个体差异很大，吸收的变异系数CV(％)为45左右，对保持有效的治疗浓度较为困难，服用不当会增加毒副反应，同时又均受到强烈的食物影响，必须在恒定的进食条件下服药以保证稳定的血药浓度。

以往研究的雷帕霉素固体制剂如固体分散体、β-环糊精包和物等(中国发明专利申请号96196788.9)，形成的固体分散体还要经研磨，平均颗粒大小在100-500um，虽然可以改善雷帕霉素溶出度，提高生物利用度，但制备工艺较为复杂，需要特殊设备，同时有有机溶媒，要考虑溶媒回收、防爆安全问题。这种组方制备还是不甚理想。

为了提高雷帕霉素的口服生物利用度，减少个体之间的悬殊差异，开发一种使雷帕霉素能以类似分子状态均匀分布于水中，药物在人体内吸收不受机体状况如胆汁分泌、进食、食物含脂量等因素的影响，进而减少个体之间的差异，提高其生物利用度的药物制剂很有必要。

发明内容

本发明是对难溶性药物进行增溶研究的基础上对多种表面活性剂、表面活性助剂、增溶剂、亲油性组分的组合进行了一系列研究的基础上，公开了新的大环内酯类化合物的药物组合物，此药物组合物为含有以下成分的微乳化预浓缩液：

1)活性组分大环内酯类化合物；

2)助溶剂1，2-丙二醇；

3)亲水性表面活性剂；

4)亲油性中长链饱和或不饱和脂肪酸甘油酯。

其中活性组分大环内酯类化合物是指具有三环内酰胺结构的大环内酯类化合物，可以是雷帕霉素或其衍生物或FK506或其衍生物或子囊霉素或其衍生物或其他结构类似物；

其中组分3)是HLB值至少为10的亲水性表面活性剂，包括聚氧乙烯蓖麻油或其衍生物或土温类或麦泽类或蔗糖脂肪酸酯类。由一种或多种表面活性剂混合组成，其用量为总重量的30-75％，优选为45-60％；

组分4)为亲油性的C₈-C₂₀的中长链饱和或不饱和脂肪酸甘油酯，其用量为总重量的10-60％，优选为20-40％；

组分2)助溶剂1，2-丙二醇本发明中选用对酯溶性药物有较好溶解性的1，2-丙二醇为助溶剂，用量比例10-20％，优选比例为12-15％。

本发明公开的组合物，还可以含有一种亲水相辅助成分。

亲水性表面活性剂本发明中，选用HLB值至少为10的药用亲水性表面活性剂作为酯溶性药物的增溶剂，也是乳化剂，以促进组合物中亲水和亲油部分充分乳化达到平衡，形成稳定的微乳化物。这类HLB值至少为10亲水性表面活性剂可以是聚氧乙烯蓖麻油及衍生物，如Cremophor EL、Cremophor RH40、Cremophor RH60或吐温类，如Tween-80、Tween 65、Tween 20或麦泽类，如Myrj52或蔗糖脂肪酸酯类，如蔗糖脂肪酸硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸棕榈酸酯或波洛沙姆类，如poloxamer 188或磷脂类，特别优选是聚氧乙烯蓖麻油及衍生物，用量比例30-75％，优选比例为45-60％。

亲油性组分本发明组合物中，选择中长链饱和或不饱和脂肪酸甘油酯作为亲油性组分。这种中长链饱和或不饱和脂肪酸甘油酯为C₈-C₂₀的一、二、三-脂肪酸甘油酯。优选作为亲油性组分的中长链饱和或不饱和脂肪酸甘油酯是C₈-C₁₄的一、二、三-脂肪酸甘油酯，由一种或多种上述脂肪酸甘油酯的混合物。用量比例10-60％，优选比例为20-40％。

亲水相辅助成分本发明在组合物中，为了使药物充分溶解，有利于药物乳化，还加入一种或多种亲水相辅助成分。这种亲水相辅助成分一般是以组分2)的部分替代物形式存在，可以是乙醇、甘油、Transcutal、Glycofurol、聚乙二醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺。特别是乙醇，用量优选比例1-10％，最佳比例2-5％。

本发明公开的组合物中的大环内酯类化合物中优选雷帕霉素，其特点是此组合物用的自生性纳米乳剂技术属于微乳化预浓缩液，是将药物溶解在一种特殊的非水性液体中，一旦与水或胃肠液相混合会迅速和自发地乳化形成乳滴粒径小于100纳米(见附图1、2)的水包油微乳液，从外观上看与原雷帕霉素口服液遇水形成的乳浊溶液(牛奶样液)有明显差别。使药物溶解在这些极小的油滴中并迅速地分散到胃肠中的药物吸收区域。在这整个过程中因为药物分子始终存在于分子状态中而且因为这些极小的油滴所产生的巨大的接触表面面积，使得用纳米乳剂技术释放的药物的口服吸收率和生物利用度通常会比常规口服液或固体药片或胶囊高几倍。同时，纳米乳剂也有起效快，受食物影响小和个体差异小的的优点，因此自生性纳米乳剂技术的微乳化预浓缩液使雷帕霉素口服的生物利用度比原有雷帕霉素口服液有所提高，动物体内药动学研究表明单剂量给药，微乳化预浓缩液的雷帕霉素口服的相对生物利用度为原有雷帕霉素口服液的135.01％；多次给药表现出吸收更加平稳规律，同时吸收高峰浓度降低，可以减少毒副作用发生。该组合物配方另一特点是工艺简单，仅是各组分的混合，容易操作，无需特殊设备，无有机溶媒易燃易爆和环境污染问题。该组合物中的活性成分的比例可以是0.05-5％，在此比例范围，组合物水中自乳化效果最佳，形成微乳滴粒径在30nm左右。

根据组合物的不同用处可不加水，也可加一定比例的水，其中活性成分与水的比例为1∶0-1000。在微乳化预浓缩液中加入一定量的水，还可以降低组合物凝固或形成絮状物的温度，使其能在相对比较低的温度下仍然保持不混浊，利用这一特点可以用于软膏剂和滴眼剂的制备。

本发明的另一独特之处在于根据临床上的不同需要，对含有雷帕霉素类的大环内酯类化合物的药物组合物可以制成口服液、胶囊剂、片剂，也可以制成软膏剂、眼用制剂。

在把本发明的药物组合物制成各种剂型时，根据需要可加入具体剂型所需要的辅料或附加剂，如稀释剂、崩解剂、吸附剂、黏合剂、润滑剂、抗氧剂、矫味剂、促透剂、PH调节剂、等渗调节剂、防腐剂等等，不受所列内容的限制。不同剂型可根据该剂型的常规制备方法进行制备。

附图说明

附图1：按实施例1组方1制备的制剂的粒径分布图(横坐标的单位为粒径，纵坐标的单位为百分量，表示在此微乳液粒径范围内，以占比例最多的乳滴为100，其他粒径的乳滴相对此乳滴所占的百分量)；

附图2：按实施例4组方1制备的制剂的粒径分布图(横、纵坐标单位同附图1)；

附图3：单次给药动物体内药动学血药浓度-时间曲线；

附图4：多次给药动物体内药动学血药浓度-时间曲线。

具体实施方式

下面的实施例、实验例将对本发明做更详细的说明，它们并不构成对本发明的限制，除非特别言明，本发明中的百分比均为各组分重量占总重量的百分比。

实施例制剂

实施例1.雷帕霉素口服液的制备(微乳化预浓缩液)

组方 1 2 3

组分用量(g)

雷帕霉素 1 5 10

1，2-丙二醇 150 130 125

无水乙醇 34 40 35

聚氧乙烯蓖麻油 535 545 550

辛酸-葵酸三甘油酯 280 275 275

维生素C棕榈酸酯(抗氧剂) 0 5 5

制成 1000g(比重1.0005等于1000ml)

制备：本发明之含雷帕霉素的微乳化预浓缩液按口服液常规配制工艺配制。在配制时可以加入适量矫味剂，如柠檬油、橘油、薄荷油等。

本实施例组方1得到的制剂进行粒径测定：

粒径测定仪器：Brookhaven Instruments-90PlusParticle SizingSoftware Ver.2.31 Brookhaven Instruments Corp产品

方法：取1克样品，加20毫升水，搅拌均匀，形成微乳液，用仪器进行测定。测定结果如表1，粒径分布图见附图1。

表1实施例1组方1粒径测定结果

D(nm)	G(d)	C(d)	D(nm)	G(d)	C(d)	D(nm)	G(d)	C(d)
D(nm)	G(d)	C(d)	D(nm)	G(d)	C(d)	D(nm)	G(d)	C(d)	15.216.016.917.818.819.921.022.123.424.626.0	00004677100572500	000015407392100100100	27.529.030.632.334.135.937.940.042.344.647.1	00000000000	100100100100100100100100100100100	49.752.455.358.461.665.068.672.476.580.785.2	00000000000	100100100100100100100100100100100

其中，d(nm)表示乳滴粒径，G(d)表示在此微乳液粒径范围内，以占比例最多的乳滴为100，其他粒径的乳滴相对此乳滴所占的百分量，C(d)表示在此微乳液粒径范围内，所测不同粒径的乳滴累积百分量。

实施例2.雷帕霉素胶囊的制备(含微乳化预浓缩液)

组分用量(1mg/l粒) 用量(1000粒g)

实施例1组方1制备

的雷帕霉素微乳化预浓缩液 0.2ml 200ml

乳糖 135mg 135g

微晶纤维素 115mg 115g

羧甲基淀粉钠 50mg 50g

二氧化硅 10mg 10g

硬脂酸镁 5mg 5g

BHT(抗氧剂) 1mg 1g

50％乙醇适量适量

本发明之含雷帕霉素微乳化预浓缩液的胶囊按胶囊剂常规配制工艺配制。

实施例3.雷帕霉素滴眼液

组分用量(g)

雷帕霉素 0.5

1，2-丙二醇 90

无水乙醇 10

土温-80 250

辛酸-葵酸三甘油酯 140

卵磷脂(抗氧剂) 5

生理盐水至 1000ml

本发明雷帕霉素滴眼液按滴眼液常规配制工艺配制。在配制时还可以加入适量抑菌剂。

实施例4.FK506口服液的制备(微乳化预浓缩液)

组方 1 2

组分用量(g)

FK506 5 10

1，2-丙二醇 150 135

无水乙醇 30 45

聚氧乙烯蓖麻油 535 530

辛酸-葵酸三甘油酯 280 275

维生素C棕榈酸酯(抗氧剂) 0 5

制成 1000g(比重1.0005等于1000ml)

制备：本发明之含FK506的微乳化预浓缩液按口服液常规配制工艺配制。在配制时可以加入适量矫味剂，如柠檬油、橘油、薄荷油等。

本实施例组方1得到的制剂进行粒径测定。

粒径测定仪器：Brookhaven Instruments-90PlusParticle Sizing Software

Ver.2.31 Brookhaven Instruments Corp产品

方法：取1克样品，加20毫升水，搅拌均匀，形成微乳液，用仪器进行测定。测定结果如表2，粒径分布图见附图2。

表2实施例4组方1粒径测定结果

D(nm)	G(d)	C(d)	D(nm)	G(d)	C(d)	D(nm)	G(d)	C(d)
D(nm)	G(d)	C(d)	D(nm)	G(d)	C(d)	D(nm)	G(d)	C(d)	16.317.118.018.919.820.821.923.024.125.326.6	000010639410052190	0000322497994100100	28.029.430.832.434.035.837.639.541.443.545.7	00000000000	100100100100100100100100100100100	48.050.553.055.758.561.464.567.871.274.878.6	00000000000	100100100100100100100100100100100

实施例5.FK506片剂的制备(微乳化预浓缩液)

组分用量(1mg/片) 用量(1000片g)

按实施例4组方1

制备的FK506微乳化预浓缩液 0.2ml 200ml

乳糖 140mg 140g

微晶纤维素 130mg 130g

羧甲基淀粉钠 60mg 60g

二氧化硅 15mg 15g

硬脂酸镁 5mg 5g

BHT(抗氧剂) 2mg 2g

50％乙醇适量适量

本发明之含FK506微乳化预浓缩液的片剂按片剂常规配制工艺配制。

实验例动物体内药动学实验利用实施例1按组方1制备的微乳化预浓缩液雷帕霉素口服液(Rap-2)与原配方雷帕霉素口服液(Rap-1即雷帕鸣：美国惠氏-百宫公司市售产品)进行了动物体内药动学研究，结果如下：

实验例1.单次给药动物体内药动学研究：

取恒河猴(购自昆明生物研究所)，单次分别口服给予1.0mg/Kg雷帕霉素微乳化预浓缩液(Rap-2，n＝6)和原配方的雷帕霉素口服液(Rap-1，n＝6)，口服给药后于0、0.25、0.5、1、2、4、8、12、24、48、72、96、120、144、168小时采取静脉血3ml，血样置含有抗凝剂的试管(北京向方医疗器械有限公司)中，用力振摇后保存于-40℃下待测。

采用高效液相色谱法测定全血样本中的雷帕霉素浓度。高效液相色谱仪(HPLC美国waters公司产品)；色谱条件，色谱柱：ODS 4.6×250mm 5μ，流动相：乙晴∶水(68∶32)，流速1ml/min，柱温50℃，检测波长277nm，灵敏度：最低检测浓度2.4μg/ml。测定结果其平均血药浓度----时间曲线见图3。

单次口服1.0mg/Kg，Rap-2在6只恒河猴的平均血浓度和药代动力学曲线和参数多处与Rap-1不同，图3为Rap-2和Rap-1药代动力学曲线。经3P87程序计算的药代动力学参数显示，Rap-2 Tmax明显延后为1.0小时而Rap-1为0.5小时。Cmax显著降低为64.94ng/ml，而现配方的雷帕霉素口服液Rap-1为117.19ng/ml；Rap-2分布相半衰期T_1/2α显著是Rap-1的3倍，分别为6.63小时和2.25小时；更重要的是表观分布容积V/F_(C)和曲线下的面积明显增加，故Rap-2的相对生物利用度为Rap-1的135.01％。但Rap-2和Rap-1的人体的清除率相同，故T_1/2β和CL_(S)相似。

实验例2.多次给药动物体内药动学研究：

取恒河猴(购自昆明生物研究所)，分别口服给予Rap-2(n＝6)和Rap-1(n＝6)，首次1.0mg/Kg，以后每次0.3mg/Kg连续给药6天。口服给药后于0、0.25、0.5、1、2、4、8、12、24、48、72、96、120、144、168、192、216、240小时采取静脉血3ml，血样置含有抗凝剂的试管中，用力振摇后保存于-40℃下待测。

检测方法与实验例1相同，测定结果其平均血药浓度----时间曲线见图4。

多次口服液给予Rap-2首次1.0mg/Kg，以后每次0.3mg/Kg连续给药6天的血药浓度均值的药代动力学曲线如图4，高峰血浓度Cmax虽然较Rap-1为低，但AUC明显较Rap-1为大，两条曲线比较Rap-2较Rap-1更有规律，Cmin一直在10-20ng/ml之间波动，但仍有逐渐降低的趋势，故即使是Rap-2用于临床也应定期监测血浓度来调整治疗剂量。

从雷帕霉素的微乳化预浓缩液与原配方雷帕霉素口服液的动物体内药动学研究结果看，微乳化预浓缩液生物利用度明显提高，吸收规律，高峰血浓度降低可以减少毒副反应的发生，更加保证了用药的安全性。

Claims

1.一种含大环内酯类化合物的药物组合物，含有以下组分：

1)活性组分大环内酯类化合物；

2)助溶剂1，2-丙二醇；

3)亲水性表面活性剂；

4)亲油性中长链饱和或不饱和脂肪酸甘油酯。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中组分1)活性组分大环内酯类化合物为具有三环内酰胺结构的大环内酯类化合物，可以是雷帕霉素或其衍生物或FK506或其衍生物或子囊霉素或其衍生物或其他结构类似物，优选雷帕霉素。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中组分3)为HLB值至少为10的亲水性表面活性剂，包括聚氧乙烯蓖麻油或其衍生物或土温类或麦泽类或蔗糖脂肪酸酯类或由一种或多种表面活性剂混合组成。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中组分3)亲水性表面活性剂用量为组合物总重量的30-75％，优选45-60％。

5.根据权利要求1的药物组合物，其中组分4)为亲油性的C₈-C₂₀的中长链饱和或不饱和脂肪酸甘油酯。

6.根据权利要求6的药物组合物，亲油性组分4)用量为组合物总重量的10-60％，优选20-40％。

7.根据权利要求1的药物组合物，其中助溶剂组分2)1.2-丙二醇用量为组合物总重量的10-20％，优选12-15％。

8.根据权利要求1的药物组合物，其中活性组分大环内酯类化合物用量为组合物总重量的0.05-5％。

9.根据权利要求1-8任一权利要求所述的药物组合物，另外还含有一种亲水相辅助成分，可以为乙醇、甘油、Transcutal、Glycofurol、聚乙二醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺之一，优选乙醇。