CN103275209A - 制备利拉鲁肽的方法 - Google Patents
制备利拉鲁肽的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103275209A CN103275209A CN2013102018378A CN201310201837A CN103275209A CN 103275209 A CN103275209 A CN 103275209A CN 2013102018378 A CN2013102018378 A CN 2013102018378A CN 201310201837 A CN201310201837 A CN 201310201837A CN 103275209 A CN103275209 A CN 103275209A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- peptide
- glu
- gly
- lalu
- ala
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
本发明属于多肽药物制备方法技术领域,特别涉及制备利拉鲁肽的方法。本发明要解决的技术问题是现有方法操作繁琐、粗品不易纯化、产品收率低。本发明解决上述技术问题的技术方案是提供一种制备利拉鲁肽的方法,包括:N端保护的GLP1(7-37)肽段在碱作用下与Nα-PAL-γ-Glu(OtBu)-ONSu发生偶联反应得到利拉鲁肽保护肽、去N端保护后经酸解后得到利拉鲁肽粗品、纯化得利拉鲁肽纯品。所使用的GLP1(7-37)肽段序列为:R-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH;其中R为Fmoc、Dde或ivDde。本发明为制备利拉鲁肽提供了一种操作简单、粗品易于纯化、产品收率高的新方法。
Description
技术领域
本发明属于多肽药物制备方法技术领域,特别涉及制备利拉鲁肽的方法。
背景技术
利拉鲁肽具有以下的结构:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-
Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(Nα-PAL-γ-Glu)-
Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH。
利拉鲁肽是一种GLP-1(胰高血糖素样肽)类似物,与人GLP-1具有97%的序列同源性,人GLP-1可以结合并激活GLP-1受体。GLP-1受体为天然GLP-1的靶点,GLP-1是一种内源性肠促胰岛素激素,能够促进胰腺β细胞葡萄糖浓度依赖性地分泌胰岛素。与大然GLP-1不同的是,利拉鲁肽在人体中的药代动力学和药效动力学特点均适合每天一次的给药方案。皮下注射给药后,其作用时间延长的机理包括:使吸收减慢的自联作用;与白蛋白结合;对二肽基肽酶IV(DPP-IV)和中性内肽酶(NEP)具有更高的酶稳定性,从而具有较长的血浆半衰期。
利拉鲁肽的活性由其与GLP-1受体间特定的相互作用介导,导致环磷酸腺苷(cAMP)的增加。利拉鲁肽能够以葡萄糖浓度依赖的模式刺激胰岛素的分泌,同时以葡萄糖浓度依赖的模式降低过高的胰高糖素的分泌。因此,当血糖升高时,胰岛素分泌受到刺激,同时胰高糖素分泌受到抑制。与之相反,在低血糖时利拉鲁肽能够减少胰岛素分泌,且不影响胰高糖素的分泌。利拉鲁肽的降血糖机理还包括轻微延长胃排空时间。利拉鲁肽能够通过减轻饥饿感和能量摄入降低体重和体脂量。
利拉鲁肽的作用持续时间为24小时,能够通过降低2型糖尿病患者的空腹及餐后血糖而改善血糖控制。在2型糖尿病患者中,单次给予利拉鲁肽可以观察到胰岛素分泌率以葡萄糖浓度依赖的模式增加。
利拉鲁肽经皮下注射后的吸收比较缓慢,在给药后8-12小时达到最大浓度。单次皮下注射利拉鲁肽0.6mg之后,利拉鲁肽的最大浓度估计值为9.4nmol/L。在1.8mg的利拉鲁肽剂量水平下,利拉鲁肽的平均稳态浓度(AUC1/24)达到约34nmol/L。利拉鲁肽的暴露程度随剂量成比例增加。单次给予利拉鲁肽,药时曲线下面积((AUC)的个体内变异系数为11%。利拉鲁肽皮下注射后的绝对生物利用度约为55%。分布皮下注射后的表观分布容积为11-17L。利拉鲁肽静静脉注射后的平均分布容积为0.07L/kg。利拉鲁肽可与血浆蛋白广泛结合(>98%)。
本品用于成人2型糖尿病患者控制血糖:适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者,与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。
国内外关于利拉鲁肽制备报道的报道很多,如中国专利CN201110271342.3提供了一种固相合成法,以Wang树脂为起始原料,以Fmoc保护的氨基酸为单体,依次逐个接上氨基酸得到线性利拉鲁肽树脂,采用TFA裂解获得粗品,最后采用反相高效液相色谱法纯化,获得利拉鲁肽,未规定+Gly和-Gly杂质;中国专利201210369966.3采用片段合成的制备方法。
上述制备方法存在以下不足,在制备利拉鲁肽过程中,由于Gly结构特点,接入Gly时会发生多接入一个Gly或漏接一个Gly的副反应,所以在接入Gly的时候会产生[+1Gly]-利拉鲁肽和[-1Gly]-利拉鲁肽杂质,从而降低粗品纯度,这些杂质极性与利拉鲁肽非常接近,增大粗品纯化难度,降低了产品收率。
发明内容
本发明要解决的技术问题是现有方法操作繁琐、粗品不易纯化、产品收率低。
本发明解决上述技术问题的技术方案是提供一种制备利拉鲁肽的方法,包括:N端保护的GLP1(7-37)肽段在碱的作用下与Nα-PAL-γ-Glu(OtBu)-ONSu发生偶联反应,得到利拉鲁肽保护肽;利拉鲁肽保护肽去N端保护后,经酸解后得到利拉鲁肽粗品;利拉鲁肽粗品纯化得利拉鲁肽纯品;所述的GLP1(7-37)肽段序列为:
R-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-
Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-
Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH;
其中R为Fmoc、Dde或ivDde。
上述制备利拉鲁肽的方法中,所述的碱为NaOH、Na2CO3、氨水、一乙胺,二乙胺、三乙胺、羟胺、二异丙基乙基胺或哌啶中的一种;优选的碱为二异丙基乙基胺。
上述制备利拉鲁肽的方法中,用碱控制反应溶液的pH值为10~11。
上述制备利拉鲁肽的方法中,所述Nα-PAL-γ-Glu(OtBu)-ONSu的用量为GLP1(7-37)肽段总摩尔数的1.5~6倍;优选为2.5~3.5倍。
上述制备利拉鲁肽的方法中,所述偶联反应的时间为20~240分钟;优选的为60~90分钟。
优选的,利拉鲁肽保护肽去N端保护后经酸解得到利拉鲁肽粗品:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-
Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(Nα-PAL-γ-Glu)-
Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH。
进一步优选的,所述利拉鲁肽保护肽酸解时采用的酸解剂为三氟醋酸(TFA)和水的混合溶剂,混合溶剂的体积配比为:85~100%的TFA,余量为水。优选的,所述混合溶剂的体积配比为:90~98%的TFA,余量为水。最优的,所述混合溶剂的体积配比为:95%的TFA,余量为水。
更进一步优选的,所述酸解剂的用量为每克利拉鲁肽保护肽需要4~15mL酸解剂;优选的,每克利拉鲁肽保护肽需要9~11mL酸解剂。
更进一步优选的,所述使用酸解的时间为室温条件下1~6小时;优选的为2~4小时。
进一步地,利拉鲁肽粗品经高效液相色谱纯化、冻干得到利拉鲁肽纯品。
本发明提供了一种使用了保护的GLP1(7-37)肽段为原料制备利拉鲁肽的方法,该方法具有操作简单、由于采用了经纯化的GLP1(7-37)肽段为原料,所制备的粗品纯度大于在90%以上,而按常规方法获得的粗品纯度一般在50%左右,所以本发明方法获得的粗品易于纯化,产品收率高。与已有技术相比,本发明工艺更具有广泛的实用价值和应用前景。
具体实施方式
本发明中涉及的英文缩写所对应的中文名称见表1所示:
表1
制备利拉鲁肽的方法,包括以下步骤:
a、N端保护的GLP1(7-37)肽段在碱作用下与Nα-PAL-γ-Glu(OtBu)-ONSu发生偶联反应得到利拉鲁肽保护肽;
b、利拉鲁肽保护肽脱去N端保护后,经酸解后得到利拉鲁肽粗品;
c、高效液相色谱法进行纯化得利拉鲁肽纯品;
所述的GLP1(7-37)肽段序列为:
R-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-
Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-
Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH;
其中R为Fmoc、Dde或ivDde。
上述制备利拉鲁肽的方法中,步骤a所述的碱为NaOH、Na2CO3、氨水、一乙胺,二乙胺、三乙胺、羟胺、二异丙基乙基胺或哌啶中的一种;优选的碱为二异丙基乙基胺。
上述制备利拉鲁肽的方法中,用碱控制反应溶液的pH值为10~11。
上述制备利拉鲁肽的方法中,步骤a所述Nα-PAL-γ-Glu(OtBu)-ONSu的用量为GLP1(7-37)肽段总摩尔数的1.5~6倍;优选为2.5~3.5倍。
上述制备利拉鲁肽的方法中,步骤a所述偶联反应的时间为20~240分钟;优选的为60~90分钟。
上述制备利拉鲁肽的方法中,步骤a所述的偶联反应结束后,加入过量的氨基酸终止反应。所述的氨基酸优选为甘氨酸。
上述制备利拉鲁肽的方法中,步骤b中利拉鲁肽保护肽去N端保护后经酸解得到利拉鲁肽粗品:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-
Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(Nα-PAL-γ-Glu)-
Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH。
上述制备利拉鲁肽的方法中,步骤b中所述的脱去N端保护试剂为通用的去Fmoc、Dde或ivDde试剂。
上述制备利拉鲁肽的方法中,步骤b所述利拉鲁肽保护肽酸解时采用的酸解剂为三氟醋酸(TFA)和水的混合溶剂,混合溶剂的体积配比为:85~100%的TFA,余量为水。优选的,所述混合溶剂的体积配比为:90~98%的TFA,余量为水。最优的,所述混合溶剂的体积配比为:95%的TFA,余量为水。
上述制备利拉鲁肽的方法中,步骤b所述酸解剂的用量为每克利拉鲁肽保护肽需要4~15mL酸解剂;优选的,每克利拉鲁肽保护肽需要9~11mL酸解剂。
上述制备利拉鲁肽的方法中,步骤b酸解的时间为室温条件下1~6小时;优选的为2~4小时。
上述制备利拉鲁肽的方法中,步骤c所述的利拉鲁肽粗品经高效液相色谱纯化、冻干得到利拉鲁肽纯品,具体方法为:
取利拉鲁肽粗品,加水搅拌,用氨水调pH8.5至完全溶解,溶液用0.45μm混合微孔滤膜过滤,备纯化用;
采用高效液相色谱法进行纯化,纯化用色谱填料为10μm的反相C18,流动相系统为0.1%TFA/水溶液-0.1%TFA/乙腈溶液,77mm*250mm的色谱柱流速为90mL/min,采用梯度系统洗脱,循环进样纯化,取粗品溶液上样于色谱柱中,启动流动相洗脱,收集主峰蒸去乙腈后,得利拉鲁肽纯化中间体浓缩液;
取利拉鲁肽纯化中间体浓缩液,用0.45μm滤膜滤过备用;
采用高效液相色谱法进行换盐,流动相系统为1%醋酸/水溶液-乙腈,纯化用色谱填料为10μm的反相C18,77mm*250mm的色谱柱流速为90mL/min(可根据不同规格的色谱柱,调整相应的流速)。采用梯度洗脱,循环上样方法,上样于色谱柱中,启动流动相洗脱,采集图谱,观测吸收度的变化,收集换盐主峰并用分析液相检测纯度,合并换盐主峰溶液,减压浓缩,得到利拉鲁肽醋酸水溶液,冷冻干燥,得利拉鲁肽纯品。
实施例1利拉鲁肽保护肽的合成
GLP1(7-37)肽段序列为:
R-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-
Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-
Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH;
其中R为Fmoc。
取3.6g GLP1(7-37),用50%的乙腈水溶液溶解,用DIEA调pH10.5,搅拌下滴加含1.6gNα-PAL-γ-Glu(OtBu)-ONSu的乙腈水溶液,同时用DIEA保持pH10.5,搅拌反应1.5小时,加入含0.6g Gly的50%的乙腈水溶液,继续搅拌反应0.5小时,减压蒸去乙腈,离心去Na-Pal-Glu-(ONSu)-OtBu,调pH5.0,得利拉鲁肽保护肽。
实施例2利拉鲁肽粗品的制备
取实施例1制得的利拉鲁肽保护肽,先用含有25%(V)哌啶的DMF(10mL/g利拉鲁肽保护肽)溶液处理25分钟,将所得固体加入到体积比为TFA︰水=95︰5的裂解试剂(裂解试剂10mL/g树脂)中,搅拌均匀,室温搅拌反应3小时,反应混合物使用砂芯漏斗过滤,收集滤液,树脂再用少量TFA洗涤3次,合并滤液后减压浓缩,加入无水乙醚沉淀,再用无水乙醚洗沉淀3次,抽干得类白色粉末即为利拉鲁肽粗品,粗品纯度为92.3%。
实施例3利拉鲁肽粗品的纯化
取实施例2制得的利拉鲁肽粗品,加水搅拌,用氨水调pH8.5至完全溶解,溶液用0.45μm混合微孔滤膜过滤,备纯化用。采用高效液相色谱法进行纯化,纯化用色谱填料为10μm的反相C18,流动相系统为0.1%TFA/水溶液-0.1%TFA/乙腈溶液,77mm*250mm的色谱柱流速为90mL/min,采用梯度系统洗脱,循环进样纯化,取粗品溶液上样于色谱柱中,启动流动相洗脱,收集主峰蒸去乙腈后,得利拉鲁肽纯化中间体浓缩液。
取利拉鲁肽纯化中间体浓缩液,用0.45μm滤膜滤过备用。采用高效液相色谱法进行换盐,流动相系统为1%醋酸/水溶液-乙腈,纯化用色谱填料为10μm的反相C18,77mm*250mm的色谱柱流速为90mL/min(可根据不同规格的色谱柱,调整相应的流速)。采用梯度洗脱,循环上样方法,上样于色谱柱中,启动流动相洗脱,采集图谱,观测吸收度的变化,收集换盐主峰并用分析液相检测纯度,合并换盐主峰溶液,减压浓缩,得到利拉鲁肽醋酸水溶液,冷冻干燥,得产品2.52g,总收率为67.2%。
分子量:3749.8(100%M+H);纯度:99.2%;最大单一杂质0.2%。
上述实施例表明,本发明提供的方法操作简单,粗品易于纯化,产品收率高,所得产品纯度大于99.0%,具有广泛的实用价值和应用前景。
Claims (9)
1.制备利拉鲁肽的方法,包括:N端保护的GLP1(7-37)肽段在碱的作用下与Nα-PAL-γ-Glu(OtBu)-ONSu发生偶联反应,得到利拉鲁肽保护肽;利拉鲁肽保护肽去N端保护后,经酸解后得到利拉鲁肽粗品;利拉鲁肽粗品纯化得利拉鲁肽纯品;所述的GLP1(7-37)肽段序列为:
R-His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-
Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-
Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH;
其中R为Fmoc、Dde或ivDde。
2.根据权利要求1所述的制备利拉鲁肽的方法,其特征在于:所述的碱为NaOH、Na2CO3、氨水、一乙胺,二乙胺、三乙胺、羟胺、二异丙基乙基胺或哌啶中的一种;优选的碱为二异丙基乙基胺。
3.根据权利要求2所述的制备利拉鲁肽的方法,其特征在于:用碱控制反应溶液的pH值为10~11。
4.根据权利要求1所述的制备利拉鲁肽的方法,其特征在于:所述的Nα-PAL-γ-Glu(OtBu)-ONSu的用量为GLP1(7-37)肽段总摩尔数的1.5~6倍;优选为2.5~3.5倍。
5.根据权利要求1所述的制备利拉鲁肽的方法,其特征在于:所述偶联反应的时间为20~240分钟;优选的为60~90分钟。
6.根据权利要求1所述的制备利拉鲁肽的方法,其特征在于:利拉鲁肽保护肽去N端保护后经酸解得到利拉鲁肽粗品:
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-
Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(Nα-PAL-γ-Glu)-
Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH。
7.根据权利要求6所述的制备利拉鲁肽的方法,其特征在于:所述利拉鲁肽保护肽酸解时采用的酸解剂为三氟醋酸和水的混合溶剂;其中,混合溶剂的体积配比为:85~100%的TFA,余量为水;优选的,所述混合溶剂的体积配比为:80~100%的TFA,余量为水;最优的,所述混合溶剂的体积配比为:95%的TFA,余量为水。
8.根据权利要求7所述的制备利拉鲁肽的方法,其特征在于:所述酸解剂的用量为每克利拉鲁肽保护肽需要4~15mL酸解剂;优选的,每克利拉鲁肽保护肽需要6~8mL酸解剂。
9.根据权利要求6所述的制备利拉鲁肽的方法,其特征在于:酸解的时间为室温条件下1~6小时;优选的为2~4小时。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2013102018378A CN103275209A (zh) | 2013-05-27 | 2013-05-27 | 制备利拉鲁肽的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2013102018378A CN103275209A (zh) | 2013-05-27 | 2013-05-27 | 制备利拉鲁肽的方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103275209A true CN103275209A (zh) | 2013-09-04 |
Family
ID=49057850
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2013102018378A Pending CN103275209A (zh) | 2013-05-27 | 2013-05-27 | 制备利拉鲁肽的方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103275209A (zh) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105017381A (zh) * | 2015-07-20 | 2015-11-04 | 吉尔生化(上海)有限公司 | 一种纯化利拉鲁肽的方法 |
CN105111303A (zh) * | 2015-06-23 | 2015-12-02 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种固液结合制备利拉鲁肽的方法 |
WO2017162650A1 (en) | 2016-03-23 | 2017-09-28 | Bachem Holding Ag | Method for preparing glucagon-like peptides |
CN109438569A (zh) * | 2018-09-28 | 2019-03-08 | 苏州纳微科技股份有限公司 | 一种利拉鲁肽的分离提纯方法 |
WO2021017793A1 (zh) * | 2019-07-27 | 2021-02-04 | 深圳市健元医药科技有限公司 | 一种化学合成酸性多肽的制备方法 |
CN114031681A (zh) * | 2022-01-11 | 2022-02-11 | 浙江湃肽生物有限公司深圳分公司 | 一种利拉鲁肽类似物及其制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20010011071A1 (en) * | 1996-08-30 | 2001-08-02 | Liselotte Bjerre Knudsen | Derivatives of glp-1 analogs |
CN102408471A (zh) * | 2011-06-23 | 2012-04-11 | 成都圣诺科技发展有限公司 | 特利加压素的制备方法 |
CN102875665A (zh) * | 2012-09-28 | 2013-01-16 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种合成利拉鲁肽的方法 |
-
2013
- 2013-05-27 CN CN2013102018378A patent/CN103275209A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20010011071A1 (en) * | 1996-08-30 | 2001-08-02 | Liselotte Bjerre Knudsen | Derivatives of glp-1 analogs |
CN102408471A (zh) * | 2011-06-23 | 2012-04-11 | 成都圣诺科技发展有限公司 | 特利加压素的制备方法 |
CN102875665A (zh) * | 2012-09-28 | 2013-01-16 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种合成利拉鲁肽的方法 |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105111303A (zh) * | 2015-06-23 | 2015-12-02 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种固液结合制备利拉鲁肽的方法 |
CN105111303B (zh) * | 2015-06-23 | 2019-07-26 | 济南康和医药科技有限公司 | 一种固液结合制备利拉鲁肽的方法 |
CN105017381A (zh) * | 2015-07-20 | 2015-11-04 | 吉尔生化(上海)有限公司 | 一种纯化利拉鲁肽的方法 |
WO2017162650A1 (en) | 2016-03-23 | 2017-09-28 | Bachem Holding Ag | Method for preparing glucagon-like peptides |
US11117946B2 (en) | 2016-03-23 | 2021-09-14 | Bachem Holding Ag | Method for preparing glucagon-like peptides |
CN109438569A (zh) * | 2018-09-28 | 2019-03-08 | 苏州纳微科技股份有限公司 | 一种利拉鲁肽的分离提纯方法 |
WO2021017793A1 (zh) * | 2019-07-27 | 2021-02-04 | 深圳市健元医药科技有限公司 | 一种化学合成酸性多肽的制备方法 |
CN114031681A (zh) * | 2022-01-11 | 2022-02-11 | 浙江湃肽生物有限公司深圳分公司 | 一种利拉鲁肽类似物及其制备方法 |
CN114031681B (zh) * | 2022-01-11 | 2022-04-12 | 浙江湃肽生物有限公司深圳分公司 | 一种利拉鲁肽类似物及其制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN108640985B (zh) | 一种纯化索玛鲁肽的方法 | |
CN103275209A (zh) | 制备利拉鲁肽的方法 | |
Bratusch-Marrain et al. | Efficacy of pulsatile versus continuous insulin administration on hepatic glucose production and glucose utilization in type I diabetic humans | |
CN103275208B (zh) | 利拉鲁肽的制备方法 | |
CN112409460B (zh) | 一类glp-1/胰高血糖素受体双重激动剂及其应用 | |
CN110590934B (zh) | 一种glp-1化合物 | |
CN103613655B (zh) | 一种低成本纯化艾塞那肽的方法 | |
US20220347270A1 (en) | Exenatide analog | |
CN108794618A (zh) | 一种纯化利拉鲁肽的方法 | |
CN105017381A (zh) | 一种纯化利拉鲁肽的方法 | |
CA3223591A1 (en) | Method of treating or ameliorating metabolic disorders using binding proteins for gastric inhibitory peptide receptor (gipr) in combination with glp-1 agonists | |
CN111333714A (zh) | 一种长效glp-1化合物 | |
CN112661815B (zh) | 一种Tirzepatide的纯化方法 | |
CN103265630B (zh) | 艾塞那肽的制备方法 | |
CN102532303A (zh) | 聚乙二醇缀合的艾塞那肽的合成及应用 | |
WO2022037470A2 (zh) | 一种长效胰岛素类似物 | |
CN110128526A (zh) | 长效化艾塞那肽衍生物及其盐与制备方法和用途 | |
CN101519445B (zh) | 一种高比活尿促卵泡刺激素及其制备方法 | |
CN111410687B (zh) | 一种长效glp-1化合物 | |
CN110734472B (zh) | 一种具有二肽基肽酶-4抑制活性的寡肽及其应用 | |
CN108822222A (zh) | 一种长效化降糖减重肽,及其制备方法与应用 | |
CN104672210A (zh) | 阿格列汀和苯甲酸阿格列汀的制备方法 | |
CN116444645A (zh) | 一种替西帕肽制备方法 | |
CN107298708A (zh) | 一种带有醚键的胰高血糖素样肽-1(glp-1)类似物及其应用 | |
CN102229668A (zh) | 一种glp-1衍生物及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20130904 |