CN103271887A - 一种呋喃唑酮片的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种呋喃唑酮片的制备方法。按以下进行：取呋喃唑酮、粘合剂、增溶剂过筛、润滑剂及助流剂分别过筛80目-120目，将占粘合剂总量≥28%的粘合剂和占增溶剂总量≥14%的增溶剂加水或醇配制成1~30%质量浓度的粘合剂溶液，将剩余的粘合剂与增溶剂混匀，再与呋喃唑酮按等量递加法混合均匀，加入前述粘合剂溶液制软材，12-30目制粒，70℃以下干燥，12-30目整粒，加入润滑剂和助流剂混合均匀，压片即得。本发明采用合理的工艺操作顺序，利用一部分增溶剂来提高呋喃唑酮的亲水性，一部分增溶剂促使呋喃唑酮进行自乳化，增加在水中的溶解，从而达到提高溶出度和提高生物利用度的作用。

Description

一种呋喃唑酮片的制备方法

技术领域

    本发明涉及医药技术领域，具体地说是一种呋喃唑酮片的制备方法。 

背景技术              

呋喃唑酮片，别名为痢特灵片。化学名为3-(5-呋哺甲胺基)-2-噁唑烷酮。该品为硝基呋喃类抗菌药。对革兰阳性及阴性菌均有一定抗菌作用，包括沙门菌属、志贺菌属、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、金葡菌、粪肠球菌、化脓性链球菌、霍乱弧菌、弯曲菌属、拟杆菌属等，在一定浓度下对毛滴虫、贾第鞭毛虫也有活性。其作用机制为干扰细菌氧化还原酶从而阻断细菌的正常代谢。

呋喃唑酮极微溶于水及乙醇，微溶于氯仿，不溶于乙醚，易溶于二甲基甲酰胺及硝基甲烷中。pH值为6时，水中溶解度为60mg/L。药物在体内的生物利用度较低。国家药典2010版的质量标准将该品种体外溶出度提高至70%，而国内现有的该品种的生产工艺得到的片剂体外溶出度大多为50-60%，远达不到质量标准合格限度的要求。 

发明内容

    本发明的目的是提供一种有别于传统的、工艺简单、成本低，可以增加溶出度至75%以上，并提高生物利用度的呋喃唑酮片的制备方法。 

本发明的呋喃唑酮片的制备方法如下： 

取呋喃唑酮、粘合剂、增溶剂过筛、润滑剂及助流剂分别过筛80目-120目，将占粘合剂总量≥28%的粘合剂和占增溶剂总量≥14%的增溶剂加水或醇配制成1~30%质量浓度的粘合剂溶液。将剩余的粘合剂与增溶剂混匀，再与呋喃唑酮按等量递加法混合均匀，加入前述粘合剂溶液制软材，12-30目制粒，70℃以下干燥，12-30目整粒，加入润滑剂和助流剂混合均匀，压片即得，其原料的重量配比为：

呋喃唑酮            40.0-90.9%

粘合剂              2.0-56.0%

增溶剂              0.5-42.7%

润滑剂及助流剂      0.5-8.0%

所述的粘合剂是羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮、糊精、淀粉、预胶化淀粉、麦芽糊精中的一种或几种；

所述的增溶剂是吐温-80、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、共聚维酮、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油脂油酸酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、二乙二醇单乙基醚、月桂酸聚乙二醇甘油酯、环糊精、羟丙基环糊精、尿素、苯甲酸、苯甲酸钠、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、丙二醇中的一种或几种；

所述的润滑剂及助流剂是硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂富马酸钠中的一种或几种。

呋喃唑酮难溶于水，在人体内的生物利用度极低。本发明通过大量的研究，筛选出合理的工艺配比。采用合理的工艺操作顺序，利用一部分增溶剂来提高呋喃唑酮的亲水性，一部分增溶剂促使呋喃唑酮进行自乳化，增加在水中的溶解，从而达到提高溶出度和提高生物利用度的作用。 

本发明的呋喃唑酮片及生产工艺具有以下优点： 

1、相比现有的增溶技术，方法简单，操作方便，适合工业化生产。

2、相比现有呋喃唑酮片的生产技术，有效提高片剂的溶出度至75%以上，可以保证产品的质量全项合格。 

3、相比现有的呋喃唑酮片，体外溶出度度高，产品生物利用度大幅度提高。 

附图说明

图1是不同呋喃唑酮片的溶出曲线图。 

图2是呋喃唑酮在犬内的血药浓度-时间曲线图。 

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但本发明不限于实施例。 

实施例1： 

取呋喃唑酮、共聚维酮、交联羧甲基纤维素钠过筛80目，二氧化硅过筛120目。将聚维酮2.2g、丙二醇1g溶于水，配制成1%的粘合剂溶液。将共聚维酮4g、交联羧甲基纤维素钠1.8g混合均匀，再与呋喃唑酮100g按等量递加法混合均匀。加入前述粘合剂溶液制软材，30目制粒，65℃干燥后 30目整粒，加入二氧化硅1.0g混合均匀，按0.110g片重压片即得。崩解5分钟，溶出88%。

实施例2： 

取呋喃唑酮、糊精、羟丙基纤维素、聚维酮过筛80目，二氧化硅、硬脂酸镁和滑石粉过筛120目。将淀粉14g、月桂酸聚乙二醇甘油酯0.8g、十二烷基硫酸钠3g溶于热水，配制成20%的粘合剂溶液。将糊精3.2g、羟丙基纤维素4g、聚维酮4g混合均匀，再与呋喃唑酮100g按等量递加法混合均匀。加入前述粘合剂溶液制软材，16目制粒，70℃干燥后18目整粒，加入二氧化硅2g、硬脂酸镁2g和滑石粉2g混合均匀，按0.135g片重压片即得。崩解5分钟，溶出82%。

实施例3： 

取呋喃唑酮、羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、环糊精过筛80目，硬脂酸镁和二氧化硅过筛120目。将羟丙甲基纤维素10g、十二烷基硫酸钠3g溶于水，配制成2%的粘合剂溶液。将羟丙基纤维素8g、交联聚乙烯吡咯烷酮10g、环糊精10g混合均匀，再与呋喃唑酮100g按等量递加法混合均匀。加入前述粘合剂溶液制软材，12目制粒，70℃干燥后 30目整粒，加入硬脂酸镁2.0g和二氧化硅2.0g混合均匀，按0.145g片重压片即得。崩解5分钟，溶出85%。

实施例4： 

取呋喃唑酮、麦芽糊精、尿素过筛80目，硬脂酸镁、硬脂富马酸钠和二氧化硅过筛120目。将预胶化淀粉18g、吐温-80 1g、月桂酸聚乙二醇甘油酯1g溶于水，配制成20%的粘合剂溶液。将麦芽糊精10g、尿素8g混合均匀，再与呋喃唑酮100g按等量递加法混合均匀。加入前述粘合剂溶液制软材，30目制粒，70℃干燥后 12目整粒，加入硬脂酸镁4g、硬脂富马酸钠4g和二氧化硅4g混合均匀，按0.150g片重压片即得。崩解5分钟，溶出75%。

实施例5： 

取呋喃唑酮、淀粉、羟丙甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、苯甲酸过筛80目，硬脂酸镁过筛120目。将羟丙甲基纤维素18g、聚乙二醇6000 7g溶于50%乙醇溶液中，配制成5%的粘合剂溶液。将淀粉15g、交联聚乙烯吡咯烷酮10.3g、苯甲酸8g混合均匀，再与呋喃唑酮100g按等量递加法混合均匀。加入前述粘合剂溶液制软材，18目制粒，60℃干燥后 24目整粒，加入羧甲基淀粉钠5g、硬脂酸镁1.7g混合均匀，按0.165g片重压片即得。崩解5分钟，溶出90%。

实施例6： 

取呋喃唑酮、麦芽糊精、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、聚维酮过筛80目，硬脂酸镁和滑石粉过筛120目。将麦芽糊精10g、聚乙二醇4000 10g、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯4g溶于热水，配制成30%的粘合剂溶液。将预胶化淀粉20g、聚维酮18g混合均匀，再与呋喃唑酮100g按等量递加法混合均匀。加入前述粘合剂溶液制软材，12目制粒，70℃干燥后 30目整粒，加入羧甲基淀粉钠10g、硬脂酸镁1g和滑石粉2 g混合均匀，按0.175g片重压片即得。崩解5分钟，溶出81%。

实施例7： 

取呋喃唑酮、预胶化淀粉、羟丙基环糊精、苯甲酸钠过筛80目，二氧化硅过筛120目。将预胶化淀粉5g、硬脂酸聚乙二醇甘油酯5g、聚甘油脂油酸酯5g、苯甲酸钠8g溶于热水，配制成15%的粘合剂溶液。将羟丙基环糊精61g与呋喃唑酮100g按等量递加法混合均匀。加入前述粘合剂溶液制软材，12目制粒，70℃干燥后 24目整粒，加入二氧化硅1g混合均匀，按0.185g片重压片即得。崩解5分钟，溶出91%。

实施例8： 

取呋喃唑酮、糊精、预胶化淀粉、羟丙基环糊精过筛80目，二氧化硅、滑石粉和硬脂酸120目。将淀粉40g、泊洛沙姆0.6g、二乙二醇单乙基醚0.65g溶于热水，配制成10%的粘合剂溶液。将糊精10g、预胶化淀粉10g、羟丙基环糊精80g混合均匀，再与呋喃唑酮100g按等量递加法混合均匀。加入前述粘合剂溶液制软材，12目制粒，70℃干燥后 30目整粒，加入二氧化硅3g、滑石粉3g和硬脂酸2.75g混合均匀，按0.250g片重压片即得。崩解6分钟，溶出82%。

本发明的产品优势由以下几个试验进行了验证。 

一、呋喃唑酮片的溶出度研究实验 

1、实验材料和仪器

呋喃唑酮片（按实施例3制备的新工艺片X、本公司按原工艺制备的市售片Y（批号：20100601），厂家A,B,C的市售片（批号分别为：1102002、B110402、110501）），共5批，纯化水。ZRS-8G智能药物溶出仪实验方法。

2、  实验方法与结果 

避光操作，取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XC第二法），以1.3%十二烷基硫酸钠1000ml为溶出介质，转速为每分钟120转，37℃水温，分别在1，2，5，10，15，20，25，30，35，40，50，60分钟时取样10ml，并补充溶出介质10ml，溶出液滤过，精密量取续滤液5ml至50ml的量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录 AIV），在367nm的波长处测定吸光度；另取呋喃唑酮对照品约20mg，精密称定，置250ml量瓶中，加二甲基甲酰胺40ml，振摇使溶解，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测定，计算溶出量。以时间为横坐标，溶出度为纵坐标，作图，得到溶出曲线，见图1。

表1  不同呋喃唑酮片的溶出结果 

从溶出度曲线可以看出本厂原工艺和外厂的呋喃唑酮片共5批，在药典规定的60分钟的时间限度时，平均溶出量仅达到55-70％，只有厂家B的结果勉强达到合格线，其他产品均不合格。而按本实施例3制备的片子在30min时溶出量已达到70％，60min时溶出量已达到85%以上。由试验结果可知本发明方法制备的片子X的溶出速率和溶出量明显优于以往工艺的市售片。

二、体内药物动力学实验 

1、色谱条件

色谱柱：Diamonsil C₁₈柱(250 mm×4.6 nm，5μm)；流动相：0.03 mol／L磷酸二氢钾溶液一乙腈(57：43)；流速：1.0 mL／min；检测波长：366 nm；进样量：20mL；温度：25℃。内标物为呋喃唑酮。

2、给药方案 

给予受试制剂（按实施例3制备的新工艺片X、本公司按原工艺制备的市售片Y）和参与制剂（市售厂家A），给药剂量相当于主药的100mg。

3、样品采集与处理 

于给药后0.50、0.75、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、5.0、6.0、8.0、12.0、24.0h分别抽取股静脉血4ml，血样置肝素抗凝管中，3000 r·min^-1离心5min，将所得血浆置-20℃冰箱中冷冻待测。

4、血浆样品的处理和测定 

取血浆1ml于10ml具塞圆底离心管中，精密加入2.0mg/L呋喃唑酮内标液20μL，涡漩混匀，加入1.0mol/LNaOH 0.4ml，涡漩振荡1min，加入萃取剂乙醚-正已烷（体积1:1）5ml,涡漩振荡5min，再在3000 r·min^-1下离心5min，吸取上层有机相置于5ml尖底离心管中，50℃水浴氮气流下吹干，以乙醚-正已烷（体积1:1）0.5ml荡洗后再吹干，残渣用流动相40μL漩涡振荡溶解，取20μL进行HPLC分析，记录色谱图。

5、标准曲线的制备 

取狗空白血浆1.0ml共8份，精密加5.0、10.、20.、40.0、80.0、120.0、320.0μg/L的血浆样品，再加入内标溶液20μL，混匀，按4条件下操作，进样20μL，记录色谱图。以待测物与内标物的峰面积之比对相应的标准血浆质量浓度作图，以加权最小二乘法进行回归运算，得标准曲线方程：为Y=2.42×10⁵X一3.90×10³，r=0.9998。线性范围5.0～320μg。

6、方法专属性 

取狗空白血浆1.0ml，按4条件下操作（不加内标），进样20μL，记录色谱图。将一定质量浓度的呋喃唑酮标准液及内标的标准液加入空白血浆，依同法操作，记录色谱图。待测物的保留时间为6.944min ,内标物的保留时间为6.947 min.取一试验犬给药后收集的血浆样品，依同法操作，得色谱图。待测物的保留时间为6.948min ,内标物的保留时间为6.944min。结果表明，血浆中的内源物质不干扰呋喃唑酮的测定。

7、方法的回收率与精密度 

在1.0ml空白血浆中加入呋喃唑酮标准液，配制成低、中、高3个质量浓度(分别为5.0、160.0、320.0μg/L)的质量控制样品样本），日内各质量浓度测定5次，连续测定3d，计算回收率与日内、日间精密度，结果见表1。

8、血药浓度-时间曲线及药物动力学参数 

3只家犬口服单剂量参与制剂和受试制剂后的平均药时曲线见图7，将血药浓度经对数变换后对时间作图，由消除相末端质量浓度计算消除速度常数k_e，并计算t_1/2；ρ_max和t_max采用实测值；以梯形法求算AUC_0-t值和AUC_0-∞值，所得参数列于表2。

结果表明：将实施例3的呋喃唑酮新工艺片X、本公司原工艺片Y与厂家A制剂相比较，本公司原工艺片Y与厂家A制剂的各项参数的差别不大。实施例3的呋喃唑酮新工艺片X与厂家A制剂相比， t_max变小，ρ_max和AUC均变大，说明实施例3的呋喃唑酮新工艺片X的呋喃唑酮在犬体内吸收加快，吸收量增多。

表2  药物动力学参数 

k_e：消除速率常数  T_1/2：半衰期   AUC：药时曲线下面积   T_max：达峰时间  ρ：血药浓度对数值

8、呋喃唑酮片的相对生物利用度

根据公式计算：F（%）= AUC_0-t（T）/ AUC_0-t（R）×100%

公司原工艺的呋喃唑酮片Y相对于厂家A的生物利用度为 F=101.2%，实施例3的呋喃唑酮新工艺片X相对于厂家A的生物利用度为 F=145.5%。

   本发明方法制备的呋喃唑酮片的体外溶出度和溶出速率明显高于本公司2010年前的市售片和现在其他公司的市售片。家犬口服的生物利用度相对于参比（某市售片）为145.5%，生物利用度有较大幅度的提高。 

  

Claims (1)

1.一种呋喃唑酮片的制备方法，其特征在于按以下进行：取呋喃唑酮、粘合剂、增溶剂过筛、润滑剂及助流剂分别过筛80目-120目，将占粘合剂总量≥28%的粘合剂和占增溶剂总量≥14%的增溶剂加水或醇配制成1~30%质量浓度的粘合剂溶液，将剩余的粘合剂与增溶剂混匀，再与呋喃唑酮按等量递加法混合均匀，加入前述粘合剂溶液制软材，12-30目制粒，70℃以下干燥，12-30目整粒，加入润滑剂和助流剂混合均匀，压片即得，其原料的重量配比为：

呋喃唑酮            40.0-90.9%

粘合剂              2.0-56.0%

增溶剂              0.5-42.7%

润滑剂及助流剂       0.5-8.0%

所述的粘合剂是羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮、糊精、淀粉、预胶化淀粉、麦芽糊精中的一种或几种；

所述的增溶剂是吐温-80、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、共聚维酮、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油脂油酸酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、二乙二醇单乙基醚、月桂酸聚乙二醇甘油酯、环糊精、羟丙基环糊精、尿素、苯甲酸、苯甲酸钠、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、丙二醇中的一种或几种；

所述的润滑剂及助流剂是硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂富马酸钠中的一种或几种。

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