CN103265403B - 一种4,4,4-三氟丁醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4,4,4-三氟丁醇的合成方法,采用2-溴乙醇为原料,先将醇羟基用3,4-二氢吡喃保护,再制备成格氏试剂,与2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯进行偶联反应,最后经过脱保护反应得到4,4,4-三氟丁醇。该方法工艺路线较短,反应条件温和,工艺简单,有利于工业化生产。避免了使用三氟丁酸、氢化铝锂等价格昂贵的原料,选用的原材料廉价易得,且反应总收率较高,大幅的降低了产品成本。
Description
技术领域
本发明属于氟化合物的制备,具体涉及一种4,4,4-三氟丁醇的合成方法。
背景技术
4,4,4-三氟丁醇是一种重要的有机中间体,在医药、液晶、有机半导体领域有着广泛的应用。美国专利US2005009838和US4563525分别报道了4,4,4-三氟丁醇在制备蛋白酶抑制剂合成及中枢神经抑制剂中的应用,Merck公司在德国专利DE4415882中使用三氟丁醇为原料,制备得到一系列含4,4,4-三氟丁醚的液晶化合物。现有的4,4,4-三氟丁醇制备方法主要有如下几种:
1)以1,1,1-三氯-2,2,2-三氟乙烷(CFC113a)为原料制备
美国专利US2002095059采用1,1,1-三氯-2,2,2-三氟乙烷为原料,在中压汞灯照射下与叔丁基丙烯醚反应,得到3-氯-4,4,4-三氟丁烯醛,再用硼氢化钠还原得到3-氯-4,4,4-三氟丁烯醇,最后在高压釜中,在Pd/C的催化下进行氢化脱氯,得到4,4,4-三氟丁醇,总收率约35%。该方法需在紫外光照下,不利于工业化放大;此外,在进行氢化脱氯反应过程中,会产生氯化氢气体,对反应设备损伤较大。
专利WO9628404采用1,1,1-三氯-2,2,2-三氟乙烷与乙烯在高压釜中反应,得到1,3,3-三氯-4,4,4-三氟丁烷;再以CrO3为催化剂,在固定床中于285℃进行高温脱氯化氢,得到1,1,1-三氟-2,4-二氯-2-丁烯;所得1,1,1-三氟-2,4-二氯-2-丁烯与乙酸钾反应得到3-氯-4,4,4-三氟-2-丁烯基乙酸酯,随后再经水解、高压氢化脱氯反应得到4,4,4-三氟丁醇,总收率约10%。
2)以4,4,4-三氟丁酸为原料制备
美国专利US4563525采用4,4,4-三氟丁酸为原料,在-78℃下用氢化铝锂进行还原得到4,4,4-三氟丁醇。该方法收率较高,但所用原料4,4,4-三氟丁酸价格昂贵。
3)以三氟乙酰乙酸乙酯为原料制备
Max Ratier等(Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions2:Physical Organic Chemistry,11,1907-15;1984)采用三氟乙酰乙酸乙酯为原料,经硼氢化钠还原、脱水、催化氢化、氢化铝锂还原等四步反应得到产物,总收率约23%。该路线所用的试剂氢化铝锂价格较高,且收率较低。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题,本发明的目的在于,提供一种反应步骤少、收率高、成本低的4,4,4-三氟丁醇的合成方法。
为了实现上述任务,本发明采用如下的技术解决方案得以实现:
一种4,4,4-三氟丁醇的合成方法,其特征在于,按下列步骤进行:
(1)在二氯甲烷中,2-溴乙醇在催化剂的催化下与3,4-二氢吡喃反应,所述的2-溴乙醇与3,4-二氢吡喃的摩尔比为1:1~3,制备得到2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃;
(2)2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃与镁粉反应,所述的2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃与镁粉的摩尔比为1:1~2,得到格氏试剂;
(3)将2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯、催化剂及四氢呋喃加入反应瓶中,其中,催化剂用量是以2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯摩尔量为基数的1%~5%,2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃与2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯摩尔比为1:1~3;降温至-10℃~0℃,搅拌下滴加步骤(2)得到的格氏试剂,滴完后继续搅拌反应2小时,倒入饱和氯化铵的水溶液中水解,分出有机层,水相用甲苯萃取,合并有机相后用水洗至中性,蒸除有机溶剂,得到2-(4,4,4-三氟丁氧基)四氢-2H-吡喃;
(4)将步骤(3)得到的2-(4,4,4-三氟丁氧基)四氢-2H-吡喃加入反应瓶中,加入有机溶剂及催化剂,催化剂用量为以2-(4,4,4-三氟丁氧基)四氢-2H-吡喃质量为基数的1%~10%,于0℃~50℃反应1小时,反应结束后用二氯甲烷萃取,水洗,无水硫酸镁干燥,蒸馏,收集沸程为100℃~130℃馏分,得4,4,4-三氟丁醇粗品;所得粗品再经过精馏,收集沸程为123℃~125℃馏分,所得无色液体即为4,4,4-三氟丁醇。
本发明的4,4,4-三氟丁醇的合成方法,具有以下优点:
1)工艺路线较短,反应条件温和,工艺简单,有利于工业化生产。
2)避免了使用三氟丁酸、氢化铝锂等价格昂贵的原料,选用的原材料廉价易得,且反应总收率较高,大幅的降低了产品成本。
附图说明
图1是对利用本发明方法制备出的4,4,4-三氟丁醇进行检测得到的红外图。
图2是对利用本发明方法制备出的4,4,4-三氟丁醇进行检测得到的核磁共振氢谱图。
以下结合具体的实施例对本发明做进一步详细描述。
具体实施方式
本发明的技术思路是,采用2-溴乙醇为原料,先将醇羟基用3,4-二氢吡喃保护,再制备成格氏试剂,与2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯进行偶联反应,最后经过脱保护反应得到4,4,4-三氟丁醇。其合成路线如下:
具体包括以下步骤:
(1)在二氯甲烷中,2-溴乙醇在催化剂的催化下与3,4-二氢吡喃反应,制备得到2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃;
(2)2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃与镁粉反应,得到格氏试剂;
(3)将2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯、催化剂及四氢呋喃加入反应瓶中,降温至-10~0℃,搅拌下滴加步骤(2)得到的格氏试剂,滴完后继续搅拌反应2小时,倒入饱和氯化铵的水溶液中水解,分出有机层,水相用甲苯萃取,合并有机相后用水洗至中性,蒸除有机溶剂,得到2-(4,4,4-三氟丁氧基)四氢-2H-吡喃。
(4)将步骤(3)得到的2-(4,4,4-三氟丁氧基)四氢-2H-吡喃加入反应瓶中,加入有机溶剂及催化剂,于0~50℃反应1小时,反应结束后用二氯甲烷萃取,水洗,无水硫酸镁干燥,蒸馏,收集沸程为100~130℃馏分,得4,4,4-三氟丁醇粗品,所得粗品再经过精馏,收集沸程为123~125℃馏分所得无色液体即为所述的4,4,4-三氟丁醇。
其中,步骤(1)中所述的催化剂为对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、苯磺酸、浓硫酸中的至少一种,优选为对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐。催化剂用量是以2-溴乙醇摩尔量为基数的1%~5%,优选为3%。
步骤(1)中所述的2-溴乙醇与3,4-二氢吡喃的摩尔比为1:1~3,优选摩尔比为1:1.5;
上述步骤(2)中所述的2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃于镁粉的摩尔比为1:1~2,优选为1:1.2。
上述步骤(3)中所述的催化剂为无水溴化铜、无水溴化亚铜、无水氯化铜、无水氯化亚铜、铜粉、氧化亚铜、氧化铜、无水碘化铜、无水碘化亚铜、四氯酮酸二锂中的至少一种,优选为无水溴化亚铜、无水氯化亚铜、无水碘化亚铜、四氯酮酸二锂,最优选为无水氯化亚铜、四氯酮酸二锂。
步骤(3)中所述的催化剂用量是以2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯摩尔量为基数的1~5%,优选为3%;2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃与2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯摩尔比为1:1~3,优选为1:1.2。
步骤(4)中所述的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、叔丁醇中的至少一种,优选为甲醇、乙醇,最优选为乙醇。
步骤(4)中所述的催化剂为阳离子交换树脂(H型),可以为AmberliteIR-200(H型)、Dowex-50(H型)。
步骤(4)中所述的催化剂用量为以2-(4,4,4-三氟丁氧基)四氢-2H-吡喃质量为基数的1~10%,优选为6%。
以下是发明人给出飞具体实施例,这些实施例仅供本领域技术人员对本发明进一步理解,本发明不限于这些实施例。
实施例1:
4,4,4-三氟丁醇的合成具体包括的步骤如下:
步骤1:向1000mL三口瓶中加入200g(1.6mol)2-溴乙醇,12.0g(0.048mol)对甲苯磺酸吡啶盐及400mL二氯甲烷,20~30℃条件下搅拌下滴加201.6g(2.4mol)3,4-二氢吡喃,滴加完后保持温度于20~30℃继续反应1小时,气相色谱分析原料2-溴乙醇反应完全后,向体系中加入200mL水,静置分液,有机相再用水洗两次,无水硫酸镁干燥,滤去干燥剂,旋转蒸发仪减压蒸去溶剂,剩余液体减压蒸馏,收集98~102℃馏分(压力为3000Pa),得无色透明液体301.2g,即为所述的2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃,气相色谱含量为98.9%,收率90.1%。
步骤2:氮气保护下向1000mL三口瓶中加入14.4g(0.6mol)镁粉,50mL四氢呋喃及一小粒碘,搅拌下加热弱回流,加入5g2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃,引发反应后,开始滴加99.5g(合计0.5mol)2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃与500mL四氢呋喃的混合溶液,滴加过程保持微弱回流;滴加完毕后加热回流反应2小时,所得格氏试剂再自然冷却至室温,静置待用。
步骤3:氮气保护下向1000mL三口瓶中加入106.8g(0.6mol)2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯、1.8g(0.018mol)氯化亚铜及100mL四氢呋喃,搅拌下冰盐浴降温至-10℃,搅拌下滴加步骤2制备得到的格氏试剂,滴加过程中控制温度为-10~0℃之间,滴加完后继续搅拌反应2小时;反应完毕后,将反应液缓慢倾倒至300mL饱和氯化铵水溶液中,搅拌下水解30分钟,静置,分层,水相再用200mL甲苯萃取两次,合并有机相,无水硫酸镁干燥,滤去干燥剂,旋转蒸发仪减压蒸去溶剂,剩余液体减压蒸馏,收集83~85℃馏分(压力为4000Pa),得无色透明液65.0g,即为所述的2-(4,4,4-三氟丁氧基)四氢-2H-吡喃,气相色谱含量为95.1%,收率61.3%。
步骤4:500mL三口烧瓶中,加入200mL乙醇、63.6g(0.3mol)2-(4,4,4-三氟丁氧基)四氢-2H-吡喃及3.8g Amberlite IR-200(H型)阳离子交换树脂,室温下搅拌2小时。反应完毕后,过滤去除阳离子交换树脂,滤液常压蒸馏,收集沸程为100℃~130℃馏分。即为4,4,4-三氟丁醇粗品,所得粗品再经过精馏,收集沸程为123℃~125℃馏分所得无色液体28.1g,即为所述的4,4,4-三氟丁醇,气相色谱含量99.2%,收率73.2%。
4,4,4-三氟丁醇的结构鉴定数据:
FT-IR(溴化钾压片,cm-1)(图1):3346,2957,2890,1642,1455,1392,1255,1143,1021。
1HNMR(图2)(500MHz,CDCl3,δ):1.795~1.839(2H,m),2.157~2.254(2H,m),2.284(1H,s,br),3.686~3.711(2H,t)。
实施例2:
制备过程同实施例1,不同之处在于:
步骤1中的催化剂为对甲苯磺酸,2-溴乙醇与3,4-二氢吡喃的摩尔比为1:3,步骤1收率为89.6%;
步骤2中2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃于镁粉的摩尔比为1:2;
步骤3中的催化剂为四氯酮酸二锂,催化剂用量为2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯摩尔量为基数的5%,步骤3收率为54.6%;
步骤4中的催化剂为Dowex-50(H型)阳离子交换树脂,催化剂用量为以2-(4,4,4-三氟丁氧基)四氢-2H-吡喃质量为基数的1~10%,优选为10%,步骤4收率为65%,产品气相色谱含量98.5%。
实施例3:
制备过程同实施例1,不同之处在于:
步骤1中2-溴乙醇与3,4-二氢吡喃的摩尔比为1:1,步骤1收率为86.2%;
步骤2中2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃于镁粉的摩尔比为1:1;
步骤3中的催化剂为四氯酮酸二锂,催化剂用量为2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯摩尔量为基数的1%,步骤3收率为50.1%;
步骤4中的溶剂为甲醇,催化剂为Dowex-50(H型)阳离子交换树脂,催化剂用量为以2-(4,4,4-三氟丁氧基)四氢-2H-吡喃质量为基数的1%,步骤4收率为60%,产品气相色谱含量98.5%。
实施例4:
制备过程同实施例1,不同之处在于:
步骤1中2-溴乙醇与3,4-二氢吡喃的摩尔比为1:3,步骤1收率为91.1%;
步骤2中2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃于镁粉的摩尔比为1:1.5;
步骤3中的催化剂为四氯酮酸二锂,催化剂用量为2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯摩尔量为基数的5%,步骤3收率为60.3%;
步骤4中的溶剂为乙醇,催化剂为Dowex-50(H型)阳离子交换树脂,催化剂用量为以2-(4,4,4-三氟丁氧基)四氢-2H-吡喃质量为基数的10%,步骤4收率为72.2%,产品气相色谱含量99.2%。
Claims (7)
1.一种4,4,4-三氟丁醇的合成方法,其特征在于,按下列步骤进行:
(1)在二氯甲烷中,2-溴乙醇在催化剂的催化下与3,4-二氢吡喃反应,所述的2-溴乙醇与3,4-二氢吡喃的摩尔比为1:1~3,制备得到2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃;
(2)2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃与镁粉反应,所述的2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃与镁粉的摩尔比为1:1~2,得到格氏试剂;
(3)将2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯、催化剂及四氢呋喃加入反应瓶中,其中,催化剂用量是以2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯摩尔量为基数的1%~5%,2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃与2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯摩尔比为1:1~3;降温至-10℃~0℃,搅拌下滴加步骤(2)得到的格氏试剂,滴完后继续搅拌反应2小时,倒入饱和氯化铵的水溶液中水解,分出有机层,水相用甲苯萃取,合并有机相后用水洗至中性,蒸除有机溶剂,得到2-(4,4,4-三氟丁氧基)四氢-2H-吡喃;
(4)将步骤(3)得到的2-(4,4,4-三氟丁氧基)四氢-2H-吡喃加入反应瓶中,加入有机溶剂及催化剂,催化剂用量为以2-(4,4,4-三氟丁氧基)四氢-2H-吡喃质量为基数的1%~10%,于0℃~50℃反应1小时,反应结束后用二氯甲烷萃取,水洗,无水硫酸镁干燥,蒸馏,收集沸程为100℃~130℃馏分,得4,4,4-三氟丁醇粗品;所得粗品再经过精馏,收集沸程为123℃~125℃馏分,所得无色液体即为4,4,4-三氟丁醇;
步骤(1)中所述的催化剂为对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、苯磺酸、浓硫酸其中的至少一种,催化剂用量是以2-溴乙醇摩尔量为基数的1%~5%;
步骤(3)中所述的催化剂为无水溴化铜、无水溴化亚铜、无水氯化铜、无水氯化亚铜、铜粉、氧化亚铜、氧化铜、无水碘化铜、无水碘化亚铜、四氯铜酸二锂其中的至少一种。
步骤(4)中所述的催化剂为H型Amberlite IR-200或H型Dowex-50。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(1)中所述的催化剂为对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶盐,催化剂用量是以2-溴乙醇摩尔量为基数的3%。
3.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(1)中所述的2-溴乙醇与3,4-二氢吡喃的摩尔比为1:1.5;步骤(2)中所述的2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃于镁粉的摩尔比1:1.2。
4.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(3)中所述的催化剂为无水溴化亚铜、无水氯化亚铜、无水碘化亚铜或四氯铜酸二锂。
5.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(3)中所述的催化剂用量是以2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯摩尔量为基数的3%;2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃与2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯摩尔比为1:1.2。
6.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(4)中所述的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、叔丁醇中的至少一种。
7.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(4)中所述的催化剂用量为以2-(4,4,4-三氟丁氧基)四氢-2H-吡喃质量为基数的6%。
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