CN103265403B - 一种4,4,4-三氟丁醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4,4,4-三氟丁醇的合成方法，采用2-溴乙醇为原料，先将醇羟基用3,4-二氢吡喃保护，再制备成格氏试剂，与2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯进行偶联反应，最后经过脱保护反应得到4,4,4-三氟丁醇。该方法工艺路线较短，反应条件温和，工艺简单，有利于工业化生产。避免了使用三氟丁酸、氢化铝锂等价格昂贵的原料，选用的原材料廉价易得，且反应总收率较高，大幅的降低了产品成本。
Description
技术领域
本发明属于氟化合物的制备，具体涉及一种4,4,4-三氟丁醇的合成方法。
背景技术
4,4,4-三氟丁醇是一种重要的有机中间体，在医药、液晶、有机半导体领域有着广泛的应用。美国专利US2005009838和US4563525分别报道了4,4,4-三氟丁醇在制备蛋白酶抑制剂合成及中枢神经抑制剂中的应用，Merck公司在德国专利DE4415882中使用三氟丁醇为原料，制备得到一系列含4,4,4-三氟丁醚的液晶化合物。现有的4,4,4-三氟丁醇制备方法主要有如下几种：
1）以1,1,1-三氯-2,2,2-三氟乙烷（CFC113a）为原料制备
美国专利US2002095059采用1,1,1-三氯-2,2,2-三氟乙烷为原料，在中压汞灯照射下与叔丁基丙烯醚反应，得到3-氯-4,4,4-三氟丁烯醛，再用硼氢化钠还原得到3-氯-4,4,4-三氟丁烯醇，最后在高压釜中，在Pd/C的催化下进行氢化脱氯，得到4,4,4-三氟丁醇，总收率约35%。该方法需在紫外光照下，不利于工业化放大；此外，在进行氢化脱氯反应过程中，会产生氯化氢气体，对反应设备损伤较大。
专利WO9628404采用1,1,1-三氯-2,2,2-三氟乙烷与乙烯在高压釜中反应，得到1,3,3-三氯-4,4,4-三氟丁烷；再以CrO3为催化剂，在固定床中于285℃进行高温脱氯化氢，得到1,1,1-三氟-2,4-二氯-2-丁烯；所得1,1,1-三氟-2,4-二氯-2-丁烯与乙酸钾反应得到3-氯-4,4,4-三氟-2-丁烯基乙酸酯，随后再经水解、高压氢化脱氯反应得到4,4,4-三氟丁醇，总收率约10%。
2）以4,4,4-三氟丁酸为原料制备
美国专利US4563525采用4,4,4-三氟丁酸为原料，在-78℃下用氢化铝锂进行还原得到4,4,4-三氟丁醇。该方法收率较高，但所用原料4,4,4-三氟丁酸价格昂贵。
3）以三氟乙酰乙酸乙酯为原料制备
Max Ratier等（Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions2：Physical Organic Chemistry，11，1907-15；1984）采用三氟乙酰乙酸乙酯为原料，经硼氢化钠还原、脱水、催化氢化、氢化铝锂还原等四步反应得到产物，总收率约23%。该路线所用的试剂氢化铝锂价格较高，且收率较低。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的在于，提供一种反应步骤少、收率高、成本低的4,4,4-三氟丁醇的合成方法。
为了实现上述任务，本发明采用如下的技术解决方案得以实现：
一种4,4,4-三氟丁醇的合成方法，其特征在于，按下列步骤进行：
（1）在二氯甲烷中，2-溴乙醇在催化剂的催化下与3,4-二氢吡喃反应，所述的2-溴乙醇与3,4-二氢吡喃的摩尔比为1：1～3，制备得到2-（2-溴乙氧基）四氢-2H-吡喃；
（2）2-（2-溴乙氧基）四氢-2H-吡喃与镁粉反应，所述的2-（2-溴乙氧基）四氢-2H-吡喃与镁粉的摩尔比为1：1～2，得到格氏试剂；
（3）将2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯、催化剂及四氢呋喃加入反应瓶中，其中，催化剂用量是以2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯摩尔量为基数的1%～5%，2-（2-溴乙氧基）四氢-2H-吡喃与2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯摩尔比为1：1～3；降温至-10℃～0℃，搅拌下滴加步骤（2）得到的格氏试剂，滴完后继续搅拌反应2小时，倒入饱和氯化铵的水溶液中水解，分出有机层，水相用甲苯萃取，合并有机相后用水洗至中性，蒸除有机溶剂，得到2-（4,4,4-三氟丁氧基）四氢-2H-吡喃；
（4）将步骤（3）得到的2-（4,4,4-三氟丁氧基）四氢-2H-吡喃加入反应瓶中，加入有机溶剂及催化剂，催化剂用量为以2-（4,4,4-三氟丁氧基）四氢-2H-吡喃质量为基数的1%～10%，于0℃～50℃反应1小时，反应结束后用二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸镁干燥，蒸馏，收集沸程为100℃～130℃馏分，得4,4,4-三氟丁醇粗品；所得粗品再经过精馏，收集沸程为123℃～125℃馏分，所得无色液体即为4,4,4-三氟丁醇。
本发明的4,4,4-三氟丁醇的合成方法，具有以下优点：
1）工艺路线较短，反应条件温和，工艺简单，有利于工业化生产。
2）避免了使用三氟丁酸、氢化铝锂等价格昂贵的原料，选用的原材料廉价易得，且反应总收率较高，大幅的降低了产品成本。
附图说明
图1是对利用本发明方法制备出的4,4,4-三氟丁醇进行检测得到的红外图。
图2是对利用本发明方法制备出的4,4,4-三氟丁醇进行检测得到的核磁共振氢谱图。
以下结合具体的实施例对本发明做进一步详细描述。
具体实施方式
本发明的技术思路是，采用2-溴乙醇为原料，先将醇羟基用3,4-二氢吡喃保护，再制备成格氏试剂，与2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯进行偶联反应，最后经过脱保护反应得到4,4,4-三氟丁醇。其合成路线如下：
具体包括以下步骤：
（1）在二氯甲烷中，2-溴乙醇在催化剂的催化下与3,4-二氢吡喃反应，制备得到2-（2-溴乙氧基）四氢-2H-吡喃；
（2）2-（2-溴乙氧基）四氢-2H-吡喃与镁粉反应，得到格氏试剂；
（3）将2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯、催化剂及四氢呋喃加入反应瓶中，降温至-10～0℃，搅拌下滴加步骤（2）得到的格氏试剂，滴完后继续搅拌反应2小时，倒入饱和氯化铵的水溶液中水解，分出有机层，水相用甲苯萃取，合并有机相后用水洗至中性，蒸除有机溶剂，得到2-（4,4,4-三氟丁氧基）四氢-2H-吡喃。
（4）将步骤（3）得到的2-（4,4,4-三氟丁氧基）四氢-2H-吡喃加入反应瓶中，加入有机溶剂及催化剂，于0～50℃反应1小时，反应结束后用二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸镁干燥，蒸馏，收集沸程为100～130℃馏分，得4,4,4-三氟丁醇粗品，所得粗品再经过精馏，收集沸程为123～125℃馏分所得无色液体即为所述的4,4,4-三氟丁醇。
其中，步骤（1）中所述的催化剂为对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、苯磺酸、浓硫酸中的至少一种，优选为对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐。催化剂用量是以2-溴乙醇摩尔量为基数的1%～5%，优选为3%。
步骤（1）中所述的2-溴乙醇与3,4-二氢吡喃的摩尔比为1：1～3，优选摩尔比为1：1.5；
上述步骤（2）中所述的2-（2-溴乙氧基）四氢-2H-吡喃于镁粉的摩尔比为1：1～2，优选为1：1.2。
上述步骤（3）中所述的催化剂为无水溴化铜、无水溴化亚铜、无水氯化铜、无水氯化亚铜、铜粉、氧化亚铜、氧化铜、无水碘化铜、无水碘化亚铜、四氯酮酸二锂中的至少一种，优选为无水溴化亚铜、无水氯化亚铜、无水碘化亚铜、四氯酮酸二锂，最优选为无水氯化亚铜、四氯酮酸二锂。
步骤（3）中所述的催化剂用量是以2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯摩尔量为基数的1～5%，优选为3%；2-（2-溴乙氧基）四氢-2H-吡喃与2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯摩尔比为1：1～3，优选为1：1.2。
步骤（4）中所述的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、叔丁醇中的至少一种，优选为甲醇、乙醇，最优选为乙醇。
步骤（4）中所述的催化剂为阳离子交换树脂（H型），可以为AmberliteIR-200（H型）、Dowex-50（H型）。
步骤（4）中所述的催化剂用量为以2-（4,4,4-三氟丁氧基）四氢-2H-吡喃质量为基数的1～10%，优选为6%。
以下是发明人给出飞具体实施例，这些实施例仅供本领域技术人员对本发明进一步理解，本发明不限于这些实施例。
实施例1：
4,4,4-三氟丁醇的合成具体包括的步骤如下：
步骤1：向1000mL三口瓶中加入200g（1.6mol）2-溴乙醇，12.0g（0.048mol）对甲苯磺酸吡啶盐及400mL二氯甲烷，20～30℃条件下搅拌下滴加201.6g（2.4mol）3,4-二氢吡喃，滴加完后保持温度于20～30℃继续反应1小时，气相色谱分析原料2-溴乙醇反应完全后，向体系中加入200mL水，静置分液，有机相再用水洗两次，无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂，剩余液体减压蒸馏，收集98～102℃馏分（压力为3000Pa），得无色透明液体301.2g，即为所述的2-（2-溴乙氧基）四氢-2H-吡喃，气相色谱含量为98.9%，收率90.1%。
步骤2：氮气保护下向1000mL三口瓶中加入14.4g（0.6mol）镁粉，50mL四氢呋喃及一小粒碘，搅拌下加热弱回流，加入5g2-（2-溴乙氧基）四氢-2H-吡喃，引发反应后，开始滴加99.5g（合计0.5mol）2-（2-溴乙氧基）四氢-2H-吡喃与500mL四氢呋喃的混合溶液，滴加过程保持微弱回流；滴加完毕后加热回流反应2小时，所得格氏试剂再自然冷却至室温，静置待用。
步骤3：氮气保护下向1000mL三口瓶中加入106.8g（0.6mol）2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯、1.8g（0.018mol）氯化亚铜及100mL四氢呋喃，搅拌下冰盐浴降温至-10℃，搅拌下滴加步骤2制备得到的格氏试剂，滴加过程中控制温度为-10～0℃之间，滴加完后继续搅拌反应2小时；反应完毕后，将反应液缓慢倾倒至300mL饱和氯化铵水溶液中，搅拌下水解30分钟，静置，分层，水相再用200mL甲苯萃取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂，旋转蒸发仪减压蒸去溶剂，剩余液体减压蒸馏，收集83～85℃馏分（压力为4000Pa），得无色透明液65.0g，即为所述的2-（4,4,4-三氟丁氧基）四氢-2H-吡喃，气相色谱含量为95.1%，收率61.3%。
步骤4：500mL三口烧瓶中，加入200mL乙醇、63.6g（0.3mol）2-（4,4,4-三氟丁氧基）四氢-2H-吡喃及3.8g Amberlite IR-200（H型）阳离子交换树脂，室温下搅拌2小时。反应完毕后，过滤去除阳离子交换树脂，滤液常压蒸馏，收集沸程为100℃～130℃馏分。即为4,4,4-三氟丁醇粗品，所得粗品再经过精馏，收集沸程为123℃～125℃馏分所得无色液体28.1g，即为所述的4,4,4-三氟丁醇，气相色谱含量99.2%，收率73.2%。
4,4,4-三氟丁醇的结构鉴定数据：
FT-IR（溴化钾压片，cm-1）（图1）：3346，2957，2890，1642，1455，1392，1255，1143，1021。
1HNMR（图2）（500MHz，CDCl3，δ）：1.795～1.839（2H，m），2.157～2.254（2H，m），2.284（1H，s，br），3.686～3.711（2H，t）。
实施例2：
制备过程同实施例1，不同之处在于：
步骤1中的催化剂为对甲苯磺酸，2-溴乙醇与3,4-二氢吡喃的摩尔比为1：3，步骤1收率为89.6%；
步骤2中2-（2-溴乙氧基）四氢-2H-吡喃于镁粉的摩尔比为1：2；
步骤3中的催化剂为四氯酮酸二锂，催化剂用量为2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯摩尔量为基数的5%，步骤3收率为54.6%；
步骤4中的催化剂为Dowex-50（H型）阳离子交换树脂，催化剂用量为以2-（4,4,4-三氟丁氧基）四氢-2H-吡喃质量为基数的1～10%，优选为10%，步骤4收率为65%，产品气相色谱含量98.5%。
实施例3：
制备过程同实施例1，不同之处在于：
步骤1中2-溴乙醇与3,4-二氢吡喃的摩尔比为1：1，步骤1收率为86.2%；
步骤2中2-（2-溴乙氧基）四氢-2H-吡喃于镁粉的摩尔比为1：1；
步骤3中的催化剂为四氯酮酸二锂，催化剂用量为2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯摩尔量为基数的1%，步骤3收率为50.1%；
步骤4中的溶剂为甲醇，催化剂为Dowex-50（H型）阳离子交换树脂，催化剂用量为以2-（4,4,4-三氟丁氧基）四氢-2H-吡喃质量为基数的1%，步骤4收率为60%，产品气相色谱含量98.5%。
实施例4：
制备过程同实施例1，不同之处在于：
步骤1中2-溴乙醇与3,4-二氢吡喃的摩尔比为1：3，步骤1收率为91.1%；
步骤2中2-（2-溴乙氧基）四氢-2H-吡喃于镁粉的摩尔比为1：1.5；
步骤3中的催化剂为四氯酮酸二锂，催化剂用量为2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯摩尔量为基数的5%，步骤3收率为60.3%；
步骤4中的溶剂为乙醇，催化剂为Dowex-50（H型）阳离子交换树脂，催化剂用量为以2-（4,4,4-三氟丁氧基）四氢-2H-吡喃质量为基数的10%，步骤4收率为72.2%，产品气相色谱含量99.2%。
Claims (7)
1.一种4,4,4-三氟丁醇的合成方法，其特征在于，按下列步骤进行：
(1)在二氯甲烷中，2-溴乙醇在催化剂的催化下与3,4-二氢吡喃反应，所述的2-溴乙醇与3,4-二氢吡喃的摩尔比为1：1～3，制备得到2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃；
(2)2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃与镁粉反应，所述的2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃与镁粉的摩尔比为1：1～2，得到格氏试剂；
(3)将2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯、催化剂及四氢呋喃加入反应瓶中，其中，催化剂用量是以2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯摩尔量为基数的1％～5％，2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃与2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯摩尔比为1：1～3；降温至-10℃～0℃，搅拌下滴加步骤(2)得到的格氏试剂，滴完后继续搅拌反应2小时，倒入饱和氯化铵的水溶液中水解，分出有机层，水相用甲苯萃取，合并有机相后用水洗至中性，蒸除有机溶剂，得到2-(4,4,4-三氟丁氧基)四氢-2H-吡喃；
(4)将步骤(3)得到的2-(4,4,4-三氟丁氧基)四氢-2H-吡喃加入反应瓶中，加入有机溶剂及催化剂，催化剂用量为以2-(4,4,4-三氟丁氧基)四氢-2H-吡喃质量为基数的1％～10％，于0℃～50℃反应1小时，反应结束后用二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸镁干燥，蒸馏，收集沸程为100℃～130℃馏分，得4,4,4-三氟丁醇粗品；所得粗品再经过精馏，收集沸程为123℃～125℃馏分，所得无色液体即为4,4,4-三氟丁醇；
步骤(1)中所述的催化剂为对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、苯磺酸、浓硫酸其中的至少一种，催化剂用量是以2-溴乙醇摩尔量为基数的1％～5％；
步骤(3)中所述的催化剂为无水溴化铜、无水溴化亚铜、无水氯化铜、无水氯化亚铜、铜粉、氧化亚铜、氧化铜、无水碘化铜、无水碘化亚铜、四氯铜酸二锂其中的至少一种。
步骤(4)中所述的催化剂为H型Amberlite IR-200或H型Dowex-50。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的催化剂为对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶盐，催化剂用量是以2-溴乙醇摩尔量为基数的3％。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的2-溴乙醇与3,4-二氢吡喃的摩尔比为1：1.5；步骤(2)中所述的2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃于镁粉的摩尔比1：1.2。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述的催化剂为无水溴化亚铜、无水氯化亚铜、无水碘化亚铜或四氯铜酸二锂。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述的催化剂用量是以2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯摩尔量为基数的3％；2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃与2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯摩尔比为1：1.2。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中所述的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、叔丁醇中的至少一种。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中所述的催化剂用量为以2-(4,4,4-三氟丁氧基)四氢-2H-吡喃质量为基数的6％。
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