CN103242387A

CN103242387A - 一种含有羰基的吡喃糖衍生物及其制备方法

Info

Publication number: CN103242387A
Application number: CN2013101321058A
Authority: CN
Inventors: 徐华栋; 徐科; 陈菲夷; 贾志宏; 沈美华
Original assignee: Changzhou University
Current assignee: Shandong Xuedi Aluminum Technology Co ltd
Priority date: 2013-04-16
Filing date: 2013-04-16
Publication date: 2013-08-14
Anticipated expiration: 2033-04-16
Also published as: CN103242387B

Abstract

本发明涉及糖化合物，即碳水化合物的合成，尤其涉及一种邻二羰基糖化合物及其制备方法。本发明使用alpha-甲基葡萄糖苷为主要原料，首先将其2,3-位或3,4-位上的羟基保护起来，以便于用苄基保护剩余的自由羟基，再脱去2,3-丁二酮后，释放出一对相邻的羟基，利用三氟乙酸酐与二甲亚砜联合氧化相邻的羟基，生成的产物主要是以烯醇式的结构存在。

Description

一种含有羰基的吡喃糖衍生物及其制备方法

技术领域

本发明涉及糖化合物，即碳水化合物的合成，尤其涉及一种羰基糖化合物的选择性制备。

背景技术

羰基糖化合物也是糖环上的羟基被羰基取代的化合物，是一类重要的中间体，它们是合成糖化合物的重要中间体。目前这一类化合物主要有2-位羰基、3-位羰基-和4-位羰基葡萄糖衍生物。文献报道的它们的制备与合成及应用可以大致概括为以下几个方程式：

（1）1,3,4,6-位保护的葡萄糖1，经过氧化条件，2-位羟基被转化为羰基糖2，或者由1-位活化的2-酮糖3与适当的受体发生亲核取代反应，得到羰基糖2；羰基糖2的一个重要应用是氢化还原后得到非常重要的β-甘露糖苷（主要反应过程如反应方程式A所示）。

反应方程式A：

其中，P为乙酰基、苄基、硅基等羟基保护基；R为甲基、苯基、糖基等基团。

（2）3-自由羟基葡萄糖衍生物4氧化为羰基糖5，而羰基糖5是合成大环内酯两性霉素6的重要中间体（主要反应过程如反应方程式B所示）。

反应方程式B：

（3）1,2,3,6-位保护的葡萄糖7氧化成羰基糖8，这个糖衍生物是很多其它非天然糖的便利前体，从其出发，可以制备化合物9-12（主要反应过程如反应方程式C所示）。

反应方程式C：

（以上反应方程式B、C的结构式中，Ph代表苯基；Me代表甲基；Bn代表苄基；Ac代表乙酰基。）

所有以上化合物及反应只涉及到单羰基糖，而邻二酮基糖/邻二羰基糖却没有文献阐述。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：弥补现有技术中，关于羰基糖方面的相关技术内容的空白，

为解决这一技术问题，本发明提供了一种含有羰基的吡喃糖衍生物，该含有羰基的吡喃糖衍生物为D-2,3-二羰基葡萄糖衍生物或D-3,4-二羰基葡萄糖衍生物，结构为，六元环吡喃糖构型中，2,3-位或3,4-位上为相邻的酮羰基，其结构式分别为，

和

或者，该衍生物结构为，上述葡萄糖衍生物的烯醇式异构体，其结构式包括

和

本发明还提供了一种上述含有羰基的吡喃糖衍生物的制备方法，具体步骤为：

（1）按重量份数比，樟脑磺酸（CSA）：原甲酸三甲酯：alpha-甲基葡萄糖苷：2,3-丁二酮：甲醇=3：55：25：10：158，将樟脑磺酸、原甲酸三甲酯、alpha-甲基葡萄糖苷、2,3-丁二酮和甲醇混合，搅拌均匀，形成的溶液，于60-90℃范围内回流18小时后，加入三乙胺，猝灭掉体系中的樟脑磺酸，旋转蒸发除去低沸点物质后，得到黑色糖浆状物质，将黑色糖浆状物质溶于二氯甲烷-己烷的混合溶液中，用水萃取三次，萃取液冷冻干燥，得到粗产品，即被选择性保护的alpha-甲基葡萄糖苷，

其中，二氯甲烷-己烷的混合溶液中，二氯甲烷和己烷的体积比为2：1，

该步骤中，主要的反应方程式为：

可以看出，甲基葡萄糖苷上，2,3-位或3,4-位上的羟基被保护了起来，以方便下一步反应；

（2）在氮气保护下，于0℃下，按重量份数比，粗产品：钠氢：四氢呋喃：苄基溴=50：39：711：98，将步骤（1）中得到的粗产品，和钠氢混在干燥的四氢呋喃中，电磁搅拌，待气体停止释放后，将苄基溴注射到该反应体系中，30分钟后加热至60-90℃范围内，回流10—14小时，向反应体系中，加入饱和氯化铵水溶液，再用二氯甲烷萃取三次后，有机相用饱和食盐水洗一次，再用无水硫酸钠干燥，抽滤除去固体，旋转蒸发除去溶剂，得到糖浆状中间产物1，即粗产品中剩余的自由羟基被苄基所取代，

该步骤中，主要的反应方程式为：

可以看出，六元环上未被保护起来的自由羟基被苄基所取代；

（3）按重量份数比为，中间产物1：三氟乙酸：水=56：833：380，将步骤（2）中得到的中间产物1，三氟乙酸和水混在一起，室温搅拌5小时后，用乙酸乙酯萃取3次，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤除去固体，旋转蒸发除去溶剂后，得到糖浆状中间产物2，即中间产物1脱去2,3-丁二酮后，释放出一对相邻的羟基，

该步骤中，主要的反应方程式为：

（4）按重量份数比为，DMSO：二氯甲烷：三氟醋酸酐：中间产物2=2：80：3：3，先将DMSO加入到二氯甲烷中，搅拌配成溶液，再在氮气保护下，于-60℃下，边搅拌边往DMSO的二氯甲烷溶液中滴加三氟醋酸酐，20分钟滴完，将中间产物2的二氯甲烷溶液注射到上述反应体系中，保持-60℃下继续搅拌，20分钟后加入过量的三乙胺，随后缓慢上升到室温，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液，再用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩后，得到产物，

其中，中间产物2的二氯甲烷溶液中，中间产物2的溶质质量分数为20%-25%，

该步骤中，主要的反应方程式为：

本发明的有益效果是：本发明制备的含有羰基的吡喃糖衍生物中，结构上具有相邻的酮羰基，邻二羰基在有机合成和官能团转化中是一类非常有用和方便的官能团，可以进一步转化为胺基、烯基、重氮基等官能团，从而是制备糖衍生物的方便的中间体。

附图说明

图1是实施例中，制备过程的主要反应方程式。

具体实施方式

（1）将樟脑磺酸（0.6g）、原甲酸三甲酯（11g）、alpha-甲基葡萄糖苷13（5g）以及2,3-丁二酮（2g）混在干燥甲醇（31.6g）中，搅拌均匀，形成溶液。

将溶液于60-90℃范围内回流18小时后，加入三乙胺，猝灭掉体系中的樟脑磺酸，旋转蒸发除去低沸点物质后，得到黑色糖浆状物质，将黑色糖浆状物质溶于二氯甲烷-己烷（v/v=2：1）的混合溶液中，用水萃取三次，萃取液冷冻干燥，得到粗产品，产率为98%。

产率算法为W_p/[(Ws/MWs)×MWp]×100%,

Wp为产品重量，Ws为原料重量，MWs为原料的分子量，MWp为产品分子量

该步骤中，涉及到的主要反应方程式及产物如附图1中所示，从粗产品中取样，经硅胶柱层析分离（洗脱剂，乙酸乙酯：石油醚=2:1）后确定产物14与产物15的物质的量之比为1.2/1。

（2）在氮气保护下，于0℃下，将步骤（1）中得到的粗产品（5g），和钠氢（3.9g）混在干燥的四氢呋喃（71.1g）中，电磁搅拌，待气体停止释放后，将苄基溴（9.8g）注射到该反应体系中，30分钟后加热至60-90℃范围内，回流12小时，向反应体系中，加入50mL饱和氯化铵水溶液，用100mL二氯甲烷萃取三次，有机相用饱和食盐水洗一次，再用无水硫酸钠干燥，抽滤除去固体，旋转蒸发除去溶剂，得到糖浆状中间产物1。

经硅胶柱层析分离（洗脱剂，乙酸乙酯：石油醚=2:1）后，得到产物16与产物17，分子结构如图1所示，该步骤反应的转化率为86%，计算方法如步骤1中所示。

（3）将步骤（2）中得到的中间产物1（5.6g），三氟乙酸（83.3g），水（38g）混在一起，室温搅拌5小时后，用乙酸乙酯萃取3次，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤除去固体，旋转蒸发除去溶剂，得到糖浆状中间产物2，即中间产物1脱去2,3-丁二酮后，释放出一对相邻的羟基。

经硅胶柱层析分离（洗脱剂，乙酸乙酯：石油醚=2:1）后，得到产物18与产物19，分子结构如图1所示，产率为83%，计算方法如步骤1中所示。

（4）先将DMSO（2g）加入到二氯甲烷（80g）中，搅拌配成溶液，再在氮气保护下，于-60℃下，边搅拌边往DMSO的二氯甲烷溶液中滴加三氟醋酸酐（3g），20分钟滴完，将中间产物2的二氯甲烷溶液（3g中间产物2溶于10g二氯甲烷中）注射到上述反应体系中，保持-60℃下继续搅拌，20分钟后加入三乙胺，随后缓慢上升到室温，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液，再用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩后，得到液态油状产物。

经硅胶柱层析分离（洗脱剂，乙酸乙酯：石油醚=2:1）后，得到产物20/20’与产物21/21’，分子结构如图1所示，产率为94%，计算方法如步骤1中所示。

产物20/20’的理化性质：比旋光[α]¹⁴=+62.8°(AcOEt,C=0.644)，

1H核磁谱：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ7.36-7.25(m,10H),5.70(s,1H),5.64-5.6(d,J=12Hz,1H),5.39-5.35(d,J=12Hz,1H),4.99(s,1H),4.71-4.69(q,J=6Hz,1H),4.64-4.54(q,J=30Hz,2H),3.85-3.83(t,J=6Hz,2H),3.53(s,3H)；

13C核磁谱：¹³CNMR(125MHz,CDCl₃)δ,186.1,149.7,137.8,136.4,129.5,128.5,128.38,128.36,127.8,127.70,127.68,97.8,74.3,73.7,70.2,69.3,56.7。

产物21/21’的理化性质：比旋光[α]²⁴=-6.8°(AcOEt,C=0.644)，

1H核磁谱：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ7.38-7.32(m,10H),5.84(s,1H),5.56-5.52(d,J=12Hz,1H),5.39-5.35(d,J=12Hz,1H),5.19(s,1H),4.63-4.59(q,J=12Hz,3H),3.92-3.90(t,J=6Hz,2H),3.51(s,3H)；

13C核磁谱：¹³CNMR(125MHz,CDCl₃)δδ190.6,146.9,137.6,136.3,130.0,128.4,128.24,128.21,127.8,127.5,97.4,73.5,73.4,72.5,68.5,56.6。

碳谱表明有两个烯基碳，氢谱表明糖环上少了一个氢，而多出一个酸性很强的质子信号，这些数据表明这两个化合物主要是以烯醇式20’和21’的形式存在。

由上述提供的实例表明，通过本发明提供的合成方法，可以方便的制备邻羰基吡喃糖衍生物。而且核磁数据表明这种二酮糖在溶液状态下以烯醇式结构存在。

Claims

1.一种含有羰基的吡喃糖衍生物，其特征在于：所述的含有羰基的吡喃糖衍生物为，含有相邻的酮羰基的葡萄糖衍生物，结构为，六元环吡喃糖构型中，2,3-位或3,4-位上为相邻的酮羰基，其结构式分别为，

和

或者，所述的含有羰基的吡喃糖衍生物为，上述葡萄糖衍生物的烯醇式异构体，其结构式包括

和

2.如权利要求1所述的含有羰基的吡喃糖衍生物的制备方法，其特征在于：所述制备方法的具体步骤为：

（1）按重量份数比，樟脑磺酸：原甲酸三甲酯：alpha-甲基葡萄糖苷：2,3-丁二酮：甲醇=3：55：25：10：158，将樟脑磺酸、原甲酸三甲酯、alpha-甲基葡萄糖苷、2,3-丁二酮和甲醇混合，搅拌均匀，形成的溶液，将溶液于60-90℃范围内回流18小时后，加入三乙胺，猝灭掉体系中的樟脑磺酸，旋转蒸发除去低沸点物质后，得到黑色糖浆状物质，将黑色糖浆状物质溶于二氯甲烷-己烷的混合溶液中，用水萃取三次，萃取液冷冻干燥，得到粗产品，即被选择性保护的alpha-甲基葡萄糖苷；

（2）在氮气保护下，于0℃下，按重量份数比，粗产品：钠氢：四氢呋喃：苄基溴=50：39：711：98，将步骤（1）中得到的粗产品，和钠氢混在干燥的四氢呋喃中，电磁搅拌，待气体停止释放后，将苄基溴注射到该反应体系中，30分钟后加热至60—90℃范围内，回流10—14小时，向反应体系中，加入饱和氯化铵水溶液，再用二氯甲烷萃取三次后，有机相用饱和食盐水洗一次，再用无水硫酸钠干燥，抽滤除去固体，旋转蒸发除去溶剂，得到糖浆状中间产物1，即粗产品中剩余的自由羟基被苄基所取代；

（3）按重量份数比为，中间产物1：三氟乙酸：水=56：833：380，将步骤（2）中得到的中间产物1，三氟乙酸和水混在一起，室温搅拌5小时后，用乙酸乙酯萃取3次，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤除去固体，旋转蒸发除去溶剂后，得到糖浆状中间产物2，即中间产物1脱去2,3-丁二酮后，释放出一对相邻的羟基；

（4）按重量份数比为，DMSO：二氯甲烷：三氟醋酸酐：中间产物2=2：80：3：3，先将DMSO加入到二氯甲烷中，搅拌配成溶液，再在氮气保护下，于-60℃下，边搅拌边往DMSO的二氯甲烷溶液中滴加三氟醋酸酐，20分钟滴完，将中间产物2的二氯甲烷溶液注射到上述反应体系中，保持-60℃下继续搅拌，20分钟后加入过量的三乙胺，随后缓慢上升到室温，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液，再用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩后，得到产物。

3.如权利要求2所述的含有羰基的吡喃糖衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述的二氯甲烷-己烷的混合溶液中，二氯甲烷和己烷的体积比为2：1。

4.如权利要求2所述的含有羰基的吡喃糖衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（4）中所述的中间产物2的二氯甲烷溶液中，中间产物2的溶质质量分数为20%-25%。