CN103242236A - 以丙烯腈为氮源合成取代苯并咪唑的制备方法 - Google Patents

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Abstract

以丙烯腈为氮源合成取代苯并咪唑的制备方法，涉及化合物的合成方法技术领域，先将芳香醛、芳香胺、丙烯腈和冰醋酸置于反应容器中，搅拌均匀后加热反应，待反应液冷却后加入NaOH水溶液，调整反应液的pH值为8～10；然后用二氯甲烷萃取，合并有机相；最后将有机相蒸除溶剂后，将残留物经柱层析分离得到苯基苯并咪唑。本发明以一步法构筑具有四环结构的咪唑类化合物，操作简单，具有分子经济性，生产时，苯甲醛（或取代苯甲醛）、苯胺（或取代苯胺）、丙烯腈和醋酸的用量少，利于节约原料。

Description

以丙烯腈为氮源合成取代苯并咪唑的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物的合成方法技术领域，尤其涉及多取代咪唑类化合物的合成方法。
背景技术
咪唑类分子是一类结构特殊的化合物，已引起了诸多研究领域的密切关注。研究表明该类分子具有很好的药理活性，因此该类分子具有很好的药物开发前景。现有的取代咪唑类化合物的合成方法都是多步有机合成反应进进行的。反应步骤长而且产率不高，虽然有文献报道取代咪唑类化合物的合成可以采用邻二酮、醛和有机胺三组分缩合反应。但是该方法需要加入诸如K5CoW12O40·3H2O等金属催化剂，该类催化剂具有对于环境不友好、难以处理、代价昂贵等缺点。 该方法不可能以简单的醛为原料直接合成多取代的咪唑类化合物。同时现有的合成多取代咪唑类化合物的方法大多数都是采用邻苯二胺为原料合成，以丙烯腈为氮源合成多取代咪唑类分子的方法尚未见文献报道。
发明内容
本发明的目的就在于克服现有生产技术的上述缺陷，研制一种环保、便捷的以丙烯腈为氮源合成咪唑类分子的新方法。
本发明技术方案是：先将芳香醛、芳香胺、丙烯腈和冰醋酸置于反应容器中，搅拌均匀后加热反应到105～110℃，保温反应至反应结束，待反应液冷却后加入NaOH水溶液，调整反应液的 pH值为8～10；然后用二氯甲烷萃取，合并有机相；最后将有机相蒸除溶剂后，将残留物经柱层析分离得到苯基苯并咪唑。
本发明的反应通式为：
Figure 60377DEST_PATH_IMAGE001
本发明以一步法构筑具有四环结构的咪唑类化合物，操作简单，具有分子经济性，生产时，苯甲醛（或取代苯甲醛）、苯胺（或取代苯胺）、丙烯腈和醋酸的用量少，利于节约原料。
另外，本发明所述芳香醛、芳香胺、丙烯腈投料摩尔比为1︰1︰1。
投入的所述冰醋酸的质量为苯甲醛（取代苯甲醛）质量的10～15倍。冰醋酸是溶剂兼催化剂，少于此量则溶解不好，多于此量则产生大量不必要废水。
 投入原料前，所述反应容器的温度为0～5℃。此温度可以防止醛的氧化和其他副反应发生。
所述保温反应时间为30～40分钟。此温度有利于反应的正常进行，高于此温度则副产增多，低于此温度则反应很慢或不反应。
待反应液冷却至10～30℃后，再加入NaOH水溶液。如果此时温度过高则产生大量副反应。
所述NaOH水溶液的质量百分比为10%。如碱的浓度过高则会导致产品的分解而影响产率，过低则中和效果不好。
所述反应液的 pH值调整至10后再进行抽滤。如果pH值过低则萃取不出来产品，如果过高则导致产物分解等杂质出现。
所述柱层析以环己烷和乙酸乙酯混合物做洗脱剂，其中，环己烷和乙酸乙酯的混合体积比为8～12︰1。此洗脱机的极性能较好地在层析柱上进行分离。
具体实施方式
一、反应步骤：
1、将106g苯甲醛、93g苯胺、53g的丙烯腈和1100g冰醋酸加入温度为0～5℃的反应容器中，搅拌均匀后加热反应到110℃，保温反应30分钟至反应结束。
2、将以上反应液冷却至室温（10～30℃）。
3、再入冷却的以上反应液中加入质量百分比为10%的NaOH水溶液，直到反应液的 pH值为8～10，优选的 pH值为10。
4、再用二氯甲烷萃取以上反应液，合并有机相后蒸除溶剂后残留物经柱层析分得到180g的2-苯基苯并咪唑。
采用的柱层析中以环己烷和乙酸乙酯混合物做洗脱剂，环己烷和乙酸乙酯的混合体积比为10︰1。
如以取代苯甲醛替代苯甲醛、以取代苯胺替代苯胺，也采有以上类同的工艺，则可得到不同取代的苯并咪唑。
本发明的反应通式为：
Figure 492495DEST_PATH_IMAGE002
二、产物鉴定：
采用不同的具体官能团进行本发明工艺生产出的不同取代的苯并咪唑及其衍生物的实验数据如下表所示：
化合物 R1 R2 m.p.(℃)
1 4-CH3 H 243-245
2 4-OCH3 H 240-242
3 4-OCH3 4- Cl 223-224
4 4-CH3 4-Cl 225-227
5 H 4-Cl 290-292
6 4-OCH3 4-Br 206-208
7 4-CH3 4-Br 215-217
8 H 4-OCH3 222-223
9 4-OCH3 4-CH3 286-288
10 H 4-CH3 276-278
上表熔点表明所得化合物纯度都比较高。
化合物1：
Figure 383091DEST_PATH_IMAGE003
 [0021] 化合物2：
Figure 180146DEST_PATH_IMAGE004
化合物3：
    化合物4：
Figure 775523DEST_PATH_IMAGE006
    化合物5：
Figure 848521DEST_PATH_IMAGE007
化合物6：
Figure 816477DEST_PATH_IMAGE008
 [0026]     化合物7：
Figure 912609DEST_PATH_IMAGE009
    化合物8：
Figure 437263DEST_PATH_IMAGE010
    化合物9：
化合物10：
Figure 503625DEST_PATH_IMAGE012

Claims (10)

1.以丙烯腈为氮源合成取代苯并咪唑的制备方法，其特征在于：先将芳香醛、芳香胺、丙烯腈和冰醋酸置于反应容器中，搅拌均匀后加热反应到105～110℃，保温反应至反应结束，待反应液冷却后加入NaOH水溶液，调整反应液的 pH值为8～10；然后用二氯甲烷萃取，合并有机相；最后将有机相蒸除溶剂后，将残留物经柱层析分离得到苯基苯并咪唑。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于所述芳香醛、芳香胺、丙烯腈投料摩尔比为1︰1︰1。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于投入的所述冰醋酸的质量为苯甲醛（取代苯甲醛）质量的10～15倍。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于投入原料前，所述反应容器的温度为0～5℃。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于所述保温反应时间为30～40分钟。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于待反应液冷却至10～30℃后，再加入NaOH水溶液。
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于所述NaOH水溶液的质量百分比为10%。
8.根据权利要求1所述方法，其特征在于所述反应液的 pH值调整至10后再进行抽滤。
9.根据权利要求1所述方法，其特征在于所述柱层析以环己烷和乙酸乙酯混合物做洗脱剂，其中，环己烷和乙酸乙酯的混合体积比为8～12︰1。
10.根据权利要求1所述方法，其特征在于所述柱层析以环己烷和乙酸乙酯混合物做洗脱剂，其中，环己烷和乙酸乙酯的混合体积比为10︰1。
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