CN103242117A

CN103242117A - (R)-(+)-γ-内酯类香料的制备方法

Info

Publication number: CN103242117A
Application number: CN2012100245052A
Authority: CN
Inventors: 冯黎; 茅富燕; 庄伟强
Original assignee: Apple Flavor & Fragrance Group Co Ltd
Current assignee: Apple Flavor & Fragrance Group Co Ltd
Priority date: 2012-02-03
Filing date: 2012-02-03
Publication date: 2013-08-14

Abstract

一种(R)-(+)-γ-内酯类香料的制备方法，使用一种制药工业中制备氯霉素时的无用手性副产物(1S，2S)-(+)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇(CAS No：2964-48-9，别名：右旋氨基二醇)作为手性拆分试剂，使其与外消旋γ-羟基酸反应，形成一对非对映体盐即羟基酸手性铵盐，采用重结晶的方法将它们分开，再经过酸化、环合最终得到手性内酯4-(R)-(+)-γ-内酯。本发明的优点是使用的拆分试剂为制药工业的无用中间体，因此在经济上成本较低，且有利于环境保护。得到的手性内酯在提高它们的香气质量的同时，也极大地提高了它们的经济价值。在节约生产成本、减少易燃有机溶剂的使用、简化生产工艺及有利于环境友好等方面都有突出的意义。

Description

(R)-(+)-γ-内酯类香料的制备方法

技术领域

本发明涉及手性香料的制备方法，特别是一中(R)-(+)-γ-内酯类香料的制备方法方法。

背景技术

γ-内酯富含奶香，果香，具有留香时间长、香气圆润及增香作用等特点，在水果、饮料、日常食物中的含量极为丰富，因此是重要的香原料。它们被广泛用于食用香精和日化香精的调制中，是香料中需求量较大的产品之一。由于γ-内酯含有手性碳，所以具有空间构型为R的右旋体和S的左旋体。而通过一般化学合成方法获得的γ-内酯均为外消旋体。

近来，有不少文献报道了水果中，如杏、桃、覆盆子、草莓、李子、芒果、西番莲果等，以及果汁、葡萄酒、白酒均含有手性γ-癸内酯、γ-十一内酯和γ-十二内酯。手性内酯香气要比外消旋的内酯的香气更加强烈和纯正。例如：4-(R)-(+)-γ-癸内酯具有桃子味的新鲜感，可应用在水果香精中。4-(R)-(+)-γ-癸内酯和4-(R)-(+)-γ-十二内酯不仅具有内酯特色的奶香味，还具有单纯、新鲜、强烈的水果气息，用于奶类香精中可提升清新感，增加与天然奶品间的真实感。

在2009年有人详尽报道了手性香料的香气与手性结构间的关系[Cooke R.C.；Van Leeuwen K.A.；Capone D.L.；Gawei R.；Elsey G.M.；Sefton M.A.，J. Agric.Food Chem.2009，57，2462-2467]。Bourdineaud则以表格形式列举了各类手性内酯的香气特点。[WO 94/07887A1]。日本曾田香料株式会社的和田繁等在日本专利特许公开2001-11063中公开了用光学活性的(S)-(-)-α-苯基乙胺拆分外消旋γ-内酯得到4-(R)-(+)-γ-癸内酯、4-(R)-(+)-γ-十一内酯、4-(R)-(+)-γ-十二内酯的专利方法。爱普香料集团股份有限公司的冯黎等在中国专利CN1872849A中公开了用光学活性的(R)-(+)-α-苯基乙胺拆分外消旋γ-内酯得到4-(S)-(-)-γ-癸内酯、4-(S)-(-)-γ-十一内酯、4-(S)-(-)-γ-十二内酯的专利方法。至今尚未有报到使用(1S，2S)-(+)--1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇作为手性拆分试剂制备4-(R)-(+)-γ-壬内酯、4-(R)-(+)-γ-癸内酯、4-(R)-(+)-γ-十一内酯、4-(R)-(+)-γ-十二内酯的工作。

发明内容

本发明的目的旨在提供使用一种制药工业中制备氯霉素时的无用手性副产物(1S，2S)-(+)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇(CAS No：2964-48-9，别名：右旋氨基二醇)作为手性拆分试剂，将外消旋的γ-内酯拆分成4-(R)-(+)-γ-内酯。

本发明的制备方法为：采用(1S，2S)-(+)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇作为手性拆分试剂，对外消旋γ-内酯进行拆分，得到(R)-(+)-γ-内酯，步骤依次如下：将(1S，2S)-(+)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇(CAS No：2964-48-9，别名：右旋氨基二醇)作为手性拆分试剂，使其与外消旋γ-羟基酸反应，形成一对非对映体盐即羟基酸手性铵盐。由于非对映体间在溶剂中的溶解度不同，采用重结晶的方法将它们分开，再经过酸化、环合最终得到手性内酯4-(R)-(+)-γ-内酯。

形成外消旋羟基酸盐所用的碱是一价或二价金属的氢氧化物，为：氢氧化钠或氢氧化钾或氢氧化钙或它们的水溶液，碱与(±)-γ-内酯的摩尔比在1.0∶1.0～2.0∶1.0之间。酸化时使用的酸可以是硫酸、盐酸、磷酸等无机酸。

重结晶时使用的溶剂可以是水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或它们的混合物。固体盐与溶剂的比例是重量比1∶1～1∶5。

形成非对映体盐即羟基酸手性铵盐时的反应温度为30～80℃，结晶时的温度为15～-25℃之间。冷却时间为0.5～60小时。

所得到的4-(R)-(+)-γ-内酯为4-(R)-(+)-γ-壬内酯、4-(R)-(+)-γ-癸内酯、4-(R)-(+)-γ-十一内酯、4-(R)-(+)-γ-十二内酯。本发明还提供了结晶温度、结晶时使用的溶剂以及试剂、溶剂的用量对结晶物收率的影响的研究结果。

本发明中利用(1S，2S)-(+)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇在水溶液中进行拆分的方法有着原始的创新性，由于本发明使用的拆分试剂为制药工业的无用中间体，因此在经济上成本较低，且有利于环境保护。得到的手性内酯在提高它们的香气质量的同时，也极大地提高了它们的经济价值。在节约生产成本、减少易燃有机溶剂的使用、简化生产工艺及有利于环境友好等方面都有突出的意义。

具体实施方式

下面结合实施例详细说明本发明的方法。

实施例一：

在100毫升三颈瓶中将2.4克(60毫摩尔)氢氧化钠溶于50毫升水中，于50℃下滴加6.2克(40毫摩尔)外消旋的γ-壬内酯，并在此温度下继续搅拌2小时。加入4.24克(20毫摩尔)重结晶的(1S，2S)-(+)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇，搅拌下滴加20％稀硫酸调节反应液酸度为pH为7.0。趁热过滤除去未溶完的少量晶体，滤液降温至5℃，半小时后得黄色结晶5.32克。将此结晶溶于20毫升水中，加热至90℃，当固体物全部溶解后，加入稀硫酸得到羟基酸并进一步环化为内酯。用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，移去溶剂后得到(R)-(+)-γ-壬内酯，产量1.43克，半量产率为46.1％，色谱含量为97.5％，对映体过量为68.3％。

实施例二：

在50毫升三颈瓶中将0.6克(15毫摩尔)氢氧化钠溶于10毫升水中，于60℃滴加1.7克(10毫摩尔)外消旋γ-癸内酯，并在此温度下继续搅拌2小时。冷却至室温后，加入10毫升乙酸乙酯，然后逐滴滴加20％稀硫酸调节pH值为4.0-5.0。萃取并分出有机层，再用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，再加入1.06克(5毫摩尔)重结晶的(1S，2S)-(+)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇。将此溶液在-15～-30℃环境中冷却48小时，得到浅黄色结晶580毫克。将此结晶溶于10毫升水中，加热至90℃，结晶全溶后，滴加稀硫酸得到羟基酸并进一步环化为内酯。用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，移去溶剂后得到4R-(+)-γ-癸内酯，产量191毫克，半量产率为22.5％，对映体过量为84.8％。

实施例三：

在150毫升三颈瓶中将4.8克(120毫摩尔)氢氧化钠溶于100毫升水中，于60℃下滴加13.6克(80毫摩尔)外消旋的γ-癸内酯，并在此温度下继续搅拌2小时。保持60℃反应温度，加入8.48克(40毫摩尔)重结晶的(1S，2S)-(+)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇，搅拌下滴加稀盐酸，调节反应液酸度为pH为7.0。反应液澄清。自然降温至6-8℃，1小时后得黄色结晶12.24克。将此结晶溶于60毫升水中，加热至90℃，当固体物全部溶解后，加入稀硫酸得到羟基酸并进一步环化为内酯。用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，移去溶剂后得到(R)-(+)-γ-癸内酯，产量3.85克，半量产率为56.6％，色谱含量为98.9％，对映体过量为73.6％。

实施例四

在50毫升三颈瓶中将2.4克(60毫摩尔)氢氧化钠溶于20毫升水中，于70℃下滴加7.4克(40毫摩尔)外消旋的γ-十一内酯，并在此温度下继续搅拌2小时。冷却至室温后，加入20毫升乙酸乙酯，然后滴加稀磷酸调节酸度至pH为4.0-5.0。萃取并分出有机层，再用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，再加入4.24克(20毫摩尔)重结晶的(1S，2S)-(+)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇。反应液于45℃环境下搅拌30分钟，得到澄清黄色溶液。将此结晶溶液在-15～-30℃环境中冷却17小时，得黄色结晶3.70克。将此结晶溶于20毫升水中，加热至90℃，当固体物全部溶解后，加入稀硫酸得到羟基酸并进一步环化为内酯。用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，移去溶剂后得到(R)-(+)-γ-十一内酯，产量1.20克，半量产率为32.4％，色谱含量为99.4％，对映体过量为77.6％。

实施例五

在50毫升三颈瓶中将2.4克(60毫摩尔)氢氧化钠溶于20毫升水中，于70℃下滴加7.9克(40毫摩尔)外消旋的γ-十二内酯，并在此温度下继续搅拌2小时。冷却至室温后，加入20毫升乙酸乙酯，然后滴加稀硫酸调节酸度至pH为4.0-5.0。萃取并分出有机层，再用乙酸乙酯萃取二次。合并有机层，再加入4.24克(20毫摩尔)重结晶的(1S，2S)-(+)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇。反应液于45℃环境下搅拌50分钟，得到澄清黄色溶液。在-15～-30℃环境中冷却28小时，得黄色结晶3.6克。将此结晶溶于20毫升水中，加热至90℃，当固体物全部溶解后，加入稀硫酸得到羟基酸并进一步环化为内酯。用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，移去溶剂后得到(R)-(+)-γ-十二内酯，产量1.33克，半量产率为33.7％，色谱含量为98.0％，对映体过量为84.8％。

实施例六

在1000毫升三颈瓶中将24克(600毫摩尔)氢氧化钠溶于500毫升水中，于50℃下滴加63克(403.3毫摩尔)外消旋的γ-壬内酯，并在此温度下继续搅拌2小时。加入42.4克(200毫摩尔)重结晶的(1S，2S)-(+)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇，搅拌下滴加稀盐酸调节反应液酸度为pH为7.0。滤液降温至5℃，2小时后得黄色结晶50克。将此结晶溶于80毫升水中，加热至90℃，当固体物全部溶解后，加入稀硫酸得到羟基酸并进一步环化为内酯。用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，移去溶剂后得到(R)-(+)-γ-壬内酯，产量16克，半量产率为50.8％，色谱含量为99.2％，对映体过量为55.3％。

实施例七

在250毫升三颈瓶中将6.0克(150毫摩尔)氢氧化钠溶于120毫升水中，于60℃滴加17克(100毫摩尔)外消旋γ-癸内酯，并在此温度下继续搅拌2小时。冷却至室温后，加入100毫升乙酸乙酯，然后逐滴滴加稀硫酸调节pH值为4.0-5.0。萃取并分出有机层，再用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，再加入10.6克(50毫摩尔)重结晶的(1S，2S)-(+)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇。将此溶液在-15～-30℃环境中冷却38小时，得到浅黄色结晶15.0克。将此结晶溶于100毫升水中，加热至90℃，结晶全溶后，滴加稀磷酸得到羟基酸并进一步环化为内酯。用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，移去溶剂后得到4R-(+)-γ-癸内酯，产量4克，半量产率为47.1％，色谱含量为97.9％，对映体过量为74.8％。

实施例八

在1000毫升三颈瓶中将38.4克(960毫摩尔)氢氧化钠溶于320毫升水中，于60℃下滴加109克(640毫摩尔)外消旋的γ-癸内酯，并在此温度下继续搅拌2小时。保持60℃反应温度，加入67.9克(320毫摩尔)重结晶的(1S，2S)-(+)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇，搅拌下滴加稀盐酸，调节反应液酸度为pH为7.0。反应液澄清。自然降温至6-8℃，1.5小时后得黄色结晶85.0克。将此结晶溶于150毫升水中，加热至90℃，当固体物全部溶解后，加入稀硫酸得到羟基酸并进一步环化为内酯。用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，移去溶剂后得到(R)-(+)-γ-癸内酯，产量35.0克，半量产率为64.2％，色谱含量为97.5％，对映体过量为53.6％。

实施例九

在1000毫升三颈瓶中将28.8克(720毫摩尔)氢氧化钠溶于360毫升水中，于70℃下滴加88.6克(480毫摩尔)外消旋的γ-十一内酯，并在此温度下继续搅拌2小时。冷却至室温后，加入360毫升乙酸乙酯，然后滴加稀盐酸调节酸度至pH为4.0-5.0。分出有机层，再用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，加入适量甲醇，再加入50.9克(240毫摩尔)重结晶的(1S，2S)-(+)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇。反应液于45℃环境下搅拌60分钟，得到澄清黄色溶液。将此结晶溶液在-15～-30℃环境中冷却27小时，得黄色结晶70克。将此结晶溶于100毫升水中，加热至80℃，当固体全溶后，降至室温，抽滤得固体40克。将重结晶后的固体溶于适量水，加热至90℃，当固体物全部溶解后，加入稀硫酸得到羟基酸并进一步环化为内酯。用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，移去溶剂后得到(R)-(+)-γ-十一内酯，产量16克，半量产率为36.1％，色谱含量为99.0％，对映体过量为87.6％。

Claims

1.一种(R)-(+)-γ-内酯类香料的制备方法，其特征在于：采用(1S，2S)-(+)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇作为手性拆分试剂，对外消旋γ-内酯进行拆分，得到(R)-(+)-γ-内酯，步骤依次如下：将(1S，2S)-(+)-1-(4-硝基苯基)-2-氨基-1，3-丙二醇作为手性拆分试剂，使其与外消旋γ-羟基酸反应，形成一对非对映体盐即羟基酸手性铵盐，采用重结晶的方法将非对映体盐分开，再经过酸化、环合最终得到手性内酯4-(R)-(+)-γ-内酯。

2.根据权利要求1所述的(R)-(+)-γ-内酯类香料的制备方法，其特征在于所述形成外消旋羟基酸盐所用的碱是一价或二价金属的氢氧化物，为：氢氧化钠或氢氧化钾或氢氧化钙或它们的水溶液，碱与(±)-γ-内酯的摩尔比在1.0∶1.0～2.0∶1.0之间。

3.根据权利要求1所述的(R)-(+)-γ-内酯类香料的制备方法，其特征在于所述酸化所使用的酸是无机酸类：硫酸或盐酸或磷酸。

4.根据权利要求1所述的(R)-(+)-γ-内酯类香料的制备方法，其特征在于所述重结晶所用的溶剂为水或甲醇或乙醇或乙酸乙酯或二氯甲烷或它们的混合物，手性铵盐与溶剂之间的配比为重量比为1∶1～1∶5之间。

5.根据权利要求1所述的(R)-(+)-γ-内酯类香料的制备方法，其特征在于所述形成非对映体盐即羟基酸手性铵盐时的反应温度为30～80℃，结晶时的温度为15～-25℃之间，冷却时间为0.5～60小时。

6.根据权利要求1所述的(R)-(+)-γ-内酯类香料的制备方法，其特征在于所述所得到的(R)-(+)-γ-内酯为(R)-(+)-γ-壬内酯或(R)-(+)-γ-癸内酯或(R)-(+)-γ-十一内酯或(R)-(+)-γ-十二内酯。