CN103239436A - 异鼠李素在制备用于阿霉素辅助治疗药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了异鼠李素的药物新用途,具体地公开了异鼠李素在制备用于临床上长期服用阿霉素的肿瘤病人的辅助治疗的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种药用活性成分在制备药物中的应用,尤其涉及异鼠李素在制备药物中的应用,属医药技术领域。
背景技术
阿霉素(Doxorubicin)是蒽环霉素类抗生素的一种,是目前临床应用中最广泛和最有效的抗肿瘤药物之一,常被用于各种血液瘤和实体瘤的治疗。然而阿霉素引起的剂量依赖性和累积性的心肌毒性严重限制了其临床应用,许多患者特别是小孩和青少年,在终止化疗几年后还常常发生心肌功能紊乱,心肌病和严重的心力衰竭。随着肿瘤生存患者的增加,越来越需要开发一种减轻阿霉素心肌毒性副作用而不降低其抗肿瘤活性的药物或治疗手段。
黄酮类化合物是植物多酚的一种,被认为是具有心肌保护作用的中草药起作用的关键有效成分。许多研究表明黄酮摄取和心血管疾病有着负向相关性。异鼠李素是一种广泛存在于沙棘、银杏等具有心肌保护作用的中草药中的一种黄酮类成分。大量研究表明异鼠李素能够通过舒张血管降低血压,通过抑制Cu2+诱导的LDL氧化修饰保护冠状动脉粥样硬化性心脏病和通过抑制LDH漏出及细胞凋亡保护缺氧复氧诱导的心室细胞损伤。另外,近几年关于黄酮抗肿瘤的作用也有越来越多的研究。一些黄酮类物质甚至已经作为抗癌候选药进入临床实验。近年来,许多研究报道一些黄酮类化合物与抗癌试剂共用可以减轻患者心肌毒性副作用,降低心力衰竭的发生率。研究采用异鼠李素对阿霉素诱导的大鼠慢性心肌毒性以及H9c2心肌细胞损伤进行干预,表明异鼠李素在体内和体外实验中均能在一定程度上减轻阿霉素诱导的心肌毒性,同时对阿霉素的抗肿瘤活性具有一定的增强作用,具有应用于临床上长期服用阿霉素的肿瘤病人的辅助治疗的潜力。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供异鼠李素在制备用于临床上长期服用阿霉素的肿瘤病人的辅助治疗的药物中的应用。本文所称的异鼠李素均包括其药学上可接受的盐。
本发明同时提供了用于临床上长期服用阿霉素的肿瘤病人的辅助治疗的药物组合物,所述药物组合物由异鼠李素与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂制备而成。本发明的药物组合物中还可以含有一种或多种其它用于同类疾病的活性成分。
本发明提供的药物组合物可为临床上任何可接受的剂型形式。包括口服及肠胃外给药形式的各种剂型。用于口服时,可以是片剂、胶囊、软胶囊、口服液、糖浆、颗粒、滴丸、口崩片、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊;用于肠胃外给药途径时,可以是水针、冻干粉针、无菌粉针、输液。本发明药物组合物优选片剂和水针剂型。
所述药学上可接受的载体或赋形剂可选自适用于口服制剂的药用赋形剂,包括填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、表面活性剂、吸附载体等。
所述药学上可接受的载体或赋形剂可选自适用于注射剂的药用赋形剂,包括溶剂、抗氧剂、助溶剂、吸附剂、渗透压调节剂、pH调节剂。
药物组合物最小剂量单元是指一片,一颗胶囊,一袋颗粒或一支注射剂等。
本发明的药物剂型可使用药物制剂领域常规的方法生产,没有特别限制。例如,本发明片剂可通过使用本领域公知的合适的方法粒化、干燥和筛分主要药剂和赋形剂、粘合剂等等,向所得混合物中加入润滑剂等等然后混合并形成片剂。造粒可通过本领域公知的任何合适的方法进行,例如湿法造粒、干法造粒或加热造粒。合适的非限制性实例包括使用高速搅拌造粒机、流动造粒干燥机、挤压造粒机或滚筒压紧器进行这些造粒方法。此外,例如干燥和筛分的方法可以根据进行造粒的需要进行。主要药剂、赋形剂、粘合剂、润滑剂等等的混合物还可直接形成片剂。
如果需要薄膜包衣,可以使用本领域已知的任何薄膜包衣装置,并且作为薄膜包衣基质,合适的实例包括糖衣基、亲水膜包衣基、肠溶薄膜包衣基和缓释薄膜包衣基。
附图说明
图1异鼠李素对阿霉素诱导的大鼠心肌组织结构及心肌酶活性的影响;
图2异鼠李素对阿霉素诱导的大鼠心肌细胞凋亡及线粒体损伤的影响;
图3异鼠李素对阿霉素诱导的大鼠心肌组织抗氧化物酶活性及脂质过氧化产物生成的影响;
图4异鼠李素对阿霉素诱导的H9c2心肌细胞损伤的影响;
图5异鼠李素对阿霉素诱导的H9c2心肌细胞凋亡及线粒体膜电位的影响;
图6异鼠李素对阿霉素诱导的H9c2心肌细胞抗氧化物酶活性及脂质过氧化产物生成的影响;
图7异鼠李素对阿霉素抗肿瘤活性的影响。
上述图中cont正常组、Dox模型组、Iso异鼠李素单加药组、Dox+Iso异鼠李素预给药组
具体实施方式
现有技术通常采用体内腹腔注射阿霉素诱导大鼠慢性心肌毒性模型和体外阿霉素直接诱导H9c2心肌细胞损伤来确认实验化合物治疗阿霉素心肌毒性的药理学活性,下面结合具体实施方式对本发明做进一步详细说明。
实施例1:异鼠李素对阿霉素诱导的大鼠心肌组织结构及心肌酶活性的影响。
1材料
异鼠李素购自上海融禾医药科技发展有限公司;阿霉素购自北京肿瘤医院;
苏木素和伊红购自北京中杉金桥公司;肌酸激酶(CK),天冬氨酸转氨酶(AST)及乳酸脱氢酶(LDH)测定试剂盒购自香港中生北控生物科技有限公司。
SD大鼠购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
2方法
2.1动物饲养、分组和处理
本实验方案是依据中国实验动物应用指南进行的。大鼠体重300±10g,饲养于中国医学科学院药用植物研究所动物实验中心SPF级饲养间内,饲养温度为恒温(23±2)℃、湿度0.50~0.60,实验前先使大鼠在12h昼夜节律交替中适应环境7天。标准饲料和无菌水自行取用。
大鼠随机分为四组,正常组,模型组,异鼠李素单加药组,异鼠李素预给药组。正常组大鼠腹腔注射生理盐水;模型组大鼠腹腔注射阿霉素3mg/kg,隔天给药,共给药3次,累积剂量9mg/kg。异鼠李素单加药组大鼠腹腔注射异鼠李素5mg/kg,连续给药6天。异鼠李素预给药组大鼠预先腹腔注射异鼠李5mg/kg,连续给药6天后,腹腔注射阿霉素,剂量和方法按照模型组。
给药结束后仔细观察大鼠一般毒性反应,28天后处理各组存活的大鼠,使用20%乌拉坦腹腔注射(6.5mL/kg)麻醉,大鼠仰卧固定于解剖板,腹主动脉取血,用于测定心肌酶活性。取大鼠左心室,用福尔马林固定或匀浆处理。
2.2大鼠心肌组织HE染色
大鼠左心室福尔马林固定2~3天后,酒精梯度脱水后进行透明,浸蜡,包埋,及切片处理。HE染色是将组织切片置于二甲苯中脱蜡,用苏木素染色6~10min;用流动的水冲洗几次,蒸馏水平衡后用含1%盐酸的乙醇进行分色,氨水反蓝10min后,用伊红染色10s。固定封片。用光学显微镜观察。
2.3大鼠心肌酶活性的测定
大鼠处死后取血,静置4h后离心取血清,按照肌酸激酶(CK),天冬氨酸转氨酶(AST)及乳酸脱氢酶(LDH)测定试剂盒说明书进行活性检测。
3结果
HE染色结果显示与对照组相比,模型组心肌组织出现严重的肌纤维断裂,细胞质空泡化和严重的中性粒细胞浸润。异鼠李素预给药能够显著改善上述病理变化(如图1A所示)。心肌酶的活性是评价心肌损伤的重要指标,本实验结果表明异鼠李素预给药能够显著降低阿霉素诱导的血清中心肌酶CK,AST和LDH活性的上升,如图1B,1C和1D所示。
实施例2:异鼠李素对阿霉素诱导的大鼠心肌细胞凋亡及线粒体损伤的影响。
1材料:异鼠李素购自上海融禾医药科技发展有限公司;阿霉素购自北京肿瘤医院;TUNEL试剂盒购自Roche公司;SD大鼠购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
2方法
2.1动物饲养、分组和处理同实施例1。
2.2心肌组织TUNEL染色检测细胞凋亡
大鼠左心室固定、切片后,二甲苯中脱蜡,酒精中梯度脱水,在柠檬酸盐缓冲溶液进行修复后,PBS洗5min。吸干组织周围水分,用0.3%H2O2的甲醇溶液孵育30min,使内源性过氧化物酶失活。然后再与含0.1%柠檬酸盐和0.1%TritonX-100溶液4℃孵育2min。最后与TUNEL反应液37℃孵育60min,用荧光显微镜观察并拍照。
2.3心肌组织电镜观察
大鼠左心室固定、切片后,透射电镜观察并拍照。
3结果
心肌细胞凋亡是心肌损伤的重要标志,本实验通过TUNEL染色检测心肌细胞凋亡,结果如图2A所示,模型组出现严重的DNA片段化,心肌细胞凋亡率在模型组达到45.24%,而异鼠李素预处理组心肌细胞凋亡率下降到25.00%(图2B)。结果表明,异鼠李素能够保护阿霉素诱导的心肌细胞凋亡。通过透射电子显微镜观察大鼠心肌组织切片发现,阿霉素能够显著引起细胞质的空泡化,线粒体水肿,心肌纤维丢失,染色体凝聚以及心肌坏死等变化,异鼠李素预处理能明显减轻这些结构性损伤(如图2C所示)。
实施例3:异鼠李素对阿霉素诱导的大鼠心肌组织抗氧化物酶活性和脂质过氧化产物生成的影响。
1材料:异鼠李素购自上海融禾医药科技发展有限公司;阿霉素购自北京肿瘤医院;超氧化物歧化酶(SOD),过氧化氢酶(CAT),谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)检测试剂盒和丙二醛(MDA)检测试剂盒购自南京建成科技有限公司;SD大鼠购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
2方法:
2.1动物饲养、分组和处理同实施例1。
2.2心肌组织抗氧化物酶活性和脂质过氧化产物生成的检测
取大鼠左心室,称重,剪碎,加生理盐水,电动匀浆器匀浆,4℃离心10min取上清,按照南京建成试剂盒说明书测定超氧化物歧化酶(SOD),过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)的活性以及脂质过氧化产物(MDA)的生产量。
3结果
大量研究表明,氧化应激是阿霉素引起的心肌毒性的重要原因,因此本实验检测了异鼠李素对氧化应激相关酶活性的影响,结果如图3所示,模型组中大鼠心肌组织中SOD,GSH-Px和CAT的活性明显降低;MDA的生成水平也较正常组明显增加。异鼠李素预给药能显著抑制抗氧化物酶活性的降低和MDA生产量的增加。
实施例4:异鼠李素对阿霉素诱导的H9c2心肌细胞损伤的影响。
1材料:异鼠李素购自上海融禾医药科技发展有限公司;阿霉素购自北京肿瘤医院;CCK8细胞活力检测试剂盒购自日本同仁化学研究中心;乳酸脱氢酶(LDH)测定试剂盒购自南京建成科技有限公司;H9c2心肌细胞株购自中国医学科学院北京协和医学院基础医学研究所。
2方法
2.1H9c2心肌细胞分组及处理
H9c2心肌细胞消化,铺板后,生长24h后,分为四组,正常组,模型组,异鼠李素单加药组和异鼠李素预给药组。正常组:加无血清DMEM;模型组:加无血清DMEM配制的终浓度为1μM的阿霉素,作用36h;异鼠李素单加药组:加无血清DMEM配制的终浓度为12.5μg/ml的异鼠李素,异鼠李素预给药组:加无血清DMEM配制终浓度为12.5μg/ml异鼠李素预孵育12h后,加1μM的阿霉素作用36h。
2.2CCK8法检测细胞活力
各组处理结束后,向96孔板每孔加入10μL CCK8溶液,将培养板在培养箱内孵育1~4小时,用酶标仪测定在450nm处的吸光度,细胞活力按以下公式计算:
细胞活力(%)=[A(加药)-A(空白)]/[A(0加药)-A(空白)]×100
2.3LDH法检测细胞死亡
各组处理结束后,收集上清液,按照LDH检测试剂盒说明书进行检测。
3结果
结果如图4A和4B所示,模型组中H9c2心肌细胞活力显著下降,LDH的漏出量显著增加,异鼠李素预处理能够显著增强H9c2心肌细胞活力、抑制LDH的漏出,从而保护阿霉素诱导的H9c2心肌细胞损伤。
实施例5:异鼠李素对阿霉素诱导的H9c2心肌细胞凋亡及线粒体膜电位的影响1材料:异鼠李素购自上海融禾医药科技发展有限公司;阿霉素购自北京肿瘤医院;TUNEL试剂盒购自Roche公司;JC-1购自Sigma公司;H9c2心肌细胞株购自中国医学科学院北京协和医学院基础医学研究所。
2方法
2.1H9c2心肌细胞分组及处理同实施例4
2.2TUNEL法检测细胞凋亡
各组处理结束后,用10%多聚甲醛固定H9c2心肌细胞,室温30min,再与含0.3%H2O2的甲醇溶液孵育30min,使内源性过氧化物酶失活。然后再与含0.1%柠檬酸盐和0.1%Triton X-100溶液4℃孵育2min。最后与TUNEL反应液37℃孵育60min,用荧光显微镜观察并拍照。
2.3JC染色检测线粒体膜电位
各组处理结束后,用2μM的JC-1溶液与H9c2心肌细胞在37℃避光孵育30min,然后用PBS洗两遍,使用荧光显微镜观察被JC-1染色的H9c2心肌细胞。
3结果
H9c2心肌细胞TUNEL染色结果如图5A所示,模型组出现严重的DNA片段化,心肌细胞凋亡率在模型组达到56.58%,而异鼠李素预处理组心肌细胞凋亡率下降到23.35%(图5B)。结果表明,异鼠李素能够保护阿霉素诱导的心肌细胞凋亡。线粒体损伤是阿霉素引起的心肌毒性作用的重要标志,本实验利用JC-1评估H9c2心肌细胞线粒体膜电位的变化发现,阿霉素处理后,细胞线粒体膜电位降低,荧光显微镜下细胞颜色从红色荧光到绿色荧光发生转变,异鼠李素预给药组可以逆转线粒体膜电位的降低,与阿霉素组细胞绿色密度存在显著性差异。(如图5C所示)。
实施例6:异鼠李素对阿霉素诱导的H9c2心肌细胞抗氧化物酶活性和脂质过氧化产物生成的影响。
1材料:异鼠李素购自上海融禾医药科技发展有限公司;阿霉素购自北京肿瘤医院;超氧化物歧化酶(SOD),过氧化氢酶(CAT),谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)检测试剂盒和丙二醛(MDA)检测试剂盒购自南京建成科技有限公司;H9c2心肌细胞株购自中国医学科学院北京协和医学院基础医学研究所。
2方法
2.1H9c2心肌细胞分组及处理同实施例4
2.2H9c2心肌细胞内抗氧化物酶活性和脂质过氧化产物生成的检测
各组处理结束后,超声破碎心肌细胞,4℃离心10min取上清,按照南京建成试剂盒说明书测定超氧化物歧化酶(SOD),过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)的活性以及脂质过氧化产物(MDA)的生产量。
3结果
模型组中H9c2心肌细胞中SOD,GSH-Px和CAT的活性明显降低;MDA的生成水平也较正常组明显增加。异鼠李素预给药能显著抑制抗氧化物酶活性的降低和MDA生产量的增加,结果如图6所示。
实施例7:异鼠李素对阿霉素抗肿瘤活性的影响。
1材料:异鼠李素购自上海融禾医药科技发展有限公司;阿霉素购自北京肿瘤医院;CCK8细胞活力检测试剂盒购自日本同仁化学研究所;Annexin V/propidiumiodide(PI)抗凋亡检测试剂盒购自美国Invitrogen公司;MCF-7人乳腺癌细胞株,HepG2人肝癌细胞株和Hep2人喉癌细胞株购自中国医学科学院北京协和医学院基础医学研究所。
2方法
2.1MCF-7、HepG2和Hep2细胞分组及处理:MCF-7、HepG2和Hep2细胞分别消化,铺板后,生长24h,分为四组,正常组,阿霉素单加药组,异鼠李素单加药组和阿霉素和异鼠李素共孵育组。正常组:加无血清DMEM;阿霉素单加药组:加无血清DMEM配制的终浓度为1μM的阿霉素,作用36h;异鼠李素单加药组:加无血清DMEM配制的终浓度为12.5μg/ml的异鼠李素,作用36h;阿霉素和异鼠李素共孵育组:加无血清DMEM配制终浓度为12.5μg/ml异鼠李素和1μM的阿霉素共孵育36h。
2.2CCK8法检测细胞活力
各组处理结束后,向96孔板每孔加入10μL CCK8溶液,将培养板在培养箱内孵育1~4小时,用酶标仪测定在450nm处的吸光度,细胞活力按以下公式计算:细胞活力(%)=[A(加药)-A(空白)]/[A(0加药)-A(空白)]×100
2.3流式细胞术检测细胞凋亡
此次实验使用Annexin V/PI染色法流式细胞仪检测细胞凋亡率。各组处理结束后,收集细胞并用预冷PBS洗两次,加入500μl的1×Annexin V溶液和1μl的PI(终浓度为1μg/ml),混匀后室温放置15分钟。再使用流式细胞仪进行检测分析细胞凋亡率。
3结果
异鼠李素和阿霉素孵育36h对MCF-7,HepG2和Hep2细胞活力均具有抑制作用,两药共孵育时对细胞活力的抑制作用强于两药单独使用,表明异鼠李素能够增强阿霉素对MCF-7,HepG2和Hep2细胞的抗肿瘤活性(如图7A所示)。我们进一步采用AnnetinV/PI流式细胞仪法验证了异鼠李素增强阿霉素抗肿瘤活性的作用与抑制肿瘤细胞凋亡有关,结果如图7B和7C所示。
显然,本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例,而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说,在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。
Claims (9)
1.异鼠李素或其药学上可接受的盐在制备用于临床上长期服用阿霉素的肿瘤病人的辅助治疗的药物中的应用。
2.一种用于临床上长期服用阿霉素的肿瘤病人的辅助治疗的药物组合物,所述药物组合物由异鼠李素与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂组成。
3.根据权利要求2所述的药物组合物,其中还可以含有一种或多种其它用于同类疾病的活性成分。
4.根据权利要求2或3所述的药物组合物,其最小剂量单元所含活性成分异鼠李素的量为2.5-100mg。
5.根据权利要求4所述的药物组合物,其为临床上可接受的任何剂型形式。
6.根据权利要求5所述的药物组合物,其所述的剂型包括口服及肠胃外给药形式的各种剂型。
7.根据权利要求4所述的药物组合物,其所述的剂型用于口服时,是片剂、胶囊、软胶囊、口服液、糖浆、颗粒、滴丸、口崩片、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊;用于肠胃外给药途径时,是水针、冻干粉针、无菌粉针、输液。
8.根据权利要求7所述的药物组合物,其所述的剂型为片剂或水针剂型。
9.根据权利要求2所述的药物组合物,其中所述药学上可接受的载体或赋形剂选自适用于口服制剂的药用赋形剂:填充剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、表面活性剂、吸附载体;或选自适用于注射剂的药用赋形剂:溶剂、抗氧剂、助溶剂、吸附剂、渗透压调节剂、pH调节剂。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20130814 |