CN103239414A - 一种注射用维生素c冻干粉针及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种注射用维生素C冻干粉针及其制备方法。属医药技术领域。本发明由维生素C、碳酸钠、赋形剂、抗氧剂、抗氧增效剂和注射用水组成，制备方法包括注射用水充二氧化碳饱和，配制药液、除热原、除菌过滤、灌装、冻干、轧盖七个步骤。本发明产品具有外观性状好、稳定性好、疗效确切、操作简单、成本低的优点，可广泛应用于常温下不稳定药物的制剂领域。

Description

一种注射用维生素C冻干粉针及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种注射用维生素C冻干粉针及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

维生素C又名抗坏血酸，是一种水溶维生素。主要用于防治坏血病和各种急慢性传染性疾病及紫癜等辅助治疗，大剂量静脉注射用于克山症，心源性休克时抢救。本品亦可用于慢性铁中毒、特发性高铁血红蛋白血症的治疗，该药长期用于临床，疗效确切，且未见明显不良反应，受到广大医生患者的欢迎，市场前景看好。

维生素C结构中的烯醇式使其极不稳定，遇空气易氧化、变色，在偏酸性溶液中稳定，在中性或碱性溶液中易被氧化分解。市售维生素C注射液具有强酸性，产品本身特别容易氧化分解，稳定性差，遇空气、光、热都很容易变质。市售注射用维生素C(Na₂CO₃)无菌粉末在临床应用时，溶解产生大量的二氧化碳，存在严重的用药安全隐患。

目前，冻干粉针剂不仅在制剂工业生产上非常重要，而且在医学上也得到了广泛应用。凡是在常温下不稳定的药物，均需制成冻干制剂才能推向市场。市场上销售的注射用维生素C都是无菌分装，但是无菌分装过程中存在很多不足之处：

1.装量差异：药粉因吸潮而粘性增加，导致流动性下降，此外药粉的物理性质如晶形、粒度、堆密度等因素也影响装量差异，以致装量差异不合要求。

2.澄明度问题：采用无菌分装工艺，由于未经配液及滤过等一系列处理，往往使粉末溶解后出现毛毛、小点、以致澄明度不合要求。

3.吸潮问题：药物在分装过程中容易吸潮变质。

4.易氧化问题：维生素C遇空气后易氧化分解，在分装混合过程中维生素C在空气中暴露的时间比较长，产品的质量存在隐患。

维生素C制成冻干粉针后，可以弥补无菌分装上述不足之处，冻干粉针是当前药品生产的一个发展方向。维生素C冻干粉针与无菌分装相比，冻干粉针具有以下优点：

1.改善制剂的保存期。冻干粉针剂是在低温、真空条件下制得，药液在充二氧化碳后密封，避免药品氧化分解、变质，可长期保存。

2.药品复溶性好。所得产品质地疏松，加水后迅速溶解并恢复药液原有的特性。

3.产品剂量准确，外观优良。配制溶液后定量灌注，比粉体直接分装准确。

4.容易实现无菌操作。药液配制和灌装容易实现无菌化生产，实行药液的无菌过滤处理，有效去除细菌及杂物。

5.改善生产环境、避免有害粉尘。

6.有效降低生产成本。

近几年来冻干粉针技术在国内的推广已取得可喜的成绩，冻干粉针概念和优点达到广泛的认识，作为注射剂工艺的一个重要发展方向，冻干技术已经引起国内医药工业界的高度重视，有着广阔的应用前景，其产业化对我国医药工业必将产生巨大的经济效益和社会效益。

发明内容

本发明的目的在于克服现有维生素C注射液、注射用维生素C无菌分装粉末有效期短，不耐贮存的弊端。

本发明的另一目的在于克服传统注射用维生素C在临床用药时产生大量的二氧化碳气泡，临床配药期间环境没有保障，临床用药存在安全隐患。

本发明的技术方案是这样实现的：注射用维生素C冻干粉针的组成至少包括：维生素C、碳酸钠、赋形剂、抗氧剂、抗氧增效剂和注射用水组成。

所述的注射用维生素C冻干粉针中所述赋形剂包括木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、葡萄糖、聚维酮、聚乙二醇4000其中的一种或几种。

所述的注射用维生素C冻干粉针中所述抗氧剂包括亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦业硫酸钠、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸盐其中的一种或几种。

所述的注射用维生素C冻干粉针中所述抗氧增效剂包括依地酸、依地酸盐、枸橼酸、枸橼酸盐其中的一种或几种。

所述的注射用维生素C冻干粉针中所述原料按重量份配比：

所述的注射用维生素C冻干粉针的制备方法：1.配制药液：注射用水充二氧化碳饱和，加入抗氧剂和抗氧增效剂搅拌溶解，再加入维生素C溶解后，加入碳酸钠充分搅拌溶解，待气泡冒完后搅拌5～30分钟，加入甘露醇，搅拌溶解。2.除热原：加入溶液量0.05～0.2％的药用活性炭，搅拌吸附10～60分钟，粗滤脱炭。3.除菌过滤：用0.45～0.22微米微孔滤膜过滤。4.灌装：分装于管制抗生素玻璃瓶中，全程充二氧化碳气。5.冷冻干燥。6.轧盖。7.目检、包装、入库。

所述的注射用维生素C冻干粉针的冷冻干燥方法：

1.预冻：导热油升温至20～40℃，制品结晶后，将导热油设为-30～-5℃，保温1～2小时，将制品降温使温度达-20～-30℃，保温1～2小时。

2.升华：前箱真空降到5～10Pa左右，导热油1～5小时升至-20～-5℃，保温约2～8小时后，导热油2～5小时升温至0～10℃，保温3～5小时，导热油0～5小时升温至5～20℃，保温1～5小时，使制品过0～15℃。

3.干燥：导热油2～5小时升温至10～50℃，保温至结束。

所述的注射用维生素C冻干粉针按照中国药典二部附录药物稳定性试验指导原则及国家药监局下发的《化学药品和治疗用生物制品研究指导原则》进行了相关试验，试验结果表明，本发明产品经高温(40℃、60℃、80℃)、高湿(RH92.5％、RH75％、25℃)及光照(4000LX)等影响因素试验后，外观性状、pH值、溶液颜色、含量、有关物质、可见异物、不溶性微粒等均符合质量标准要求。本发明产品在加速试验(40℃、RH75％)6个月后，外观性状、pH值、溶液颜色、含量、有关物质、可见异物、不溶性微粒等均符合质量标准要求。长期试验在室温条件下放置24个月后，样品外观性状、pH值、溶液颜色、含量、有关物质、可见异物、不溶性微粒、无菌、细菌内毒素等均符合质量标准要求。安全性动物试验研究表明，本品静脉给药对豚鼠无致过敏作用；对家兔红细胞无明显体外溶血和致凝集作用；对家兔耳缘静脉血管无明显刺激作用，对血管周围组织无致病变作用。

本发明的技术进步效果表现在：

(1)本发明打破了传统注射用维生素C工艺简单将维生素C和碳酸钠混合在一起，生产过程产尘量大，生产成本比较高。

(2)本发明在冻干过程中加入赋形剂，冻干结晶成形快，大大节约能源。

(3)本发明在制备过程中维生素C和碳酸钠结合为维生素C钠，产品质量稳定，有利于维生素C药效的发挥。

(4)本发明在冻干过程中首次将预冻结晶、升华除水、干燥定型的方法运用注射用维生素C生产过程。

具体实施方式

下面结合实施例，说明本发明的具体实施方式：

实施例1

生产工艺：

1).配制药液：处方量60％的注射用水充二氧化碳饱和，加入抗氧剂和抗氧增效剂搅拌溶解，再加入维生素C溶解后，加入碳酸钠充分搅拌溶解，待气泡冒完后搅拌30分钟，加入甘露醇，搅拌溶解。

2).除热原：加入药液量0.15％的药用活性炭，搅拌吸附30分钟，粗滤脱炭，加预先充入二氧化碳的注射用水至全量，中间品检验。

3).除菌过滤：检验合格后，用0.22微米微孔滤膜过滤，万级下的局百层流罩下进行。

4).灌装：调整灌装量2ml，分装于管制抗生素玻璃瓶中，药液全程充二氧化碳气，万级下的局百层流罩下进行。

5).冷冻干燥：

预冻：导热油升温至40℃，制品结晶后，将导热油设为-20℃，保温3小时，将制品降温使温度达-20℃，保温2小时。

升华：前箱真空降到15Pa左右，导热油3小时升至-20℃，保温约3小时后，导热油3小时升温至0℃，保温2小时，导热油2小时升温至15℃，保温1小时，使制品过0℃。

干燥：导热油3小时升温至30℃，保温至结束。

压塞：掺入氮气至前箱真空为3000Pa左右时，压塞。

6).轧盖。

7).目检、包装、入库。

实施例2

生产工艺：

1).配制药液：处方量60％的注射用水充二氧化碳饱和，加入抗氧剂和抗氧增效剂搅拌溶解，再加入维生素C溶解后，加入碳酸钠充分搅拌溶解，待气泡冒完后搅拌30分钟，加入甘露醇，搅拌溶解。

2).除热原：加入药液量0.15％的药用活性炭，搅拌吸附30分钟，粗滤脱炭，加预先充入二氧化碳的注射用水至全量，中间品检验。

3).除菌过滤：检验合格后，用0.22微米微孔滤膜过滤，万级下的局百层流罩下进行。

4).灌装：调整灌装量3ml，分装于管制抗生素玻璃瓶中，药液全程充二氧化碳气，万级下的局百层流罩下进行。

5).冷冻干燥：

预冻：导热油升温至40℃，制品结晶后，将导热油设为-20℃，保温3小时，将制品降温使温度达-20℃，保温2小时。

升华：前箱真空降到15Pa左右，导热油3小时升至-20℃，保温约3小时后，导热油3小时升温至0℃，保温4小时，导热油2小时升温至15℃，保温1小时，使制品过0℃。

干燥：导热油3小时升温至30℃，保温至结束。

压塞：掺入氮气至前箱真空为3000Pa左右时，压塞。

6).轧盖。

7).目检、包装、入库。

实施例3

生产工艺：

1).配制药液：处方量60％的注射用水充二氧化碳饱和，加入抗氧剂和抗氧增效剂搅拌溶解，再加入维生素C溶解后，加入碳酸钠充分搅拌溶解，待气泡冒完后搅拌30分钟，加入甘露醇，搅拌溶解。

2).除热原：加入药液量0.15％的药用活性炭，搅拌吸附30分钟，粗滤脱炭，加预先充入二氧化碳的注射用水至全量，中间品检验。

3).除菌过滤：检验合格后，用0.22微米微孔滤膜过滤，万级下的局百层流罩下进行。

4).灌装：调整灌装量6ml，分装于管制抗生素玻璃瓶中，药液全程充二氧化碳气，万级下的局百层流罩下进行。

5).冷冻干燥：

预冻：导热油升温至40℃，制品结晶后，将导热油设为-20℃，保温3小时，将制品降温使温度达-20℃，保温2小时。

升华：前箱真空降到15Pa左右，导热油3小时升至-20℃，保温约3小时后，导热油3小时升温至0℃，保温6小时，导热油2小时升温至15℃，保温1小时，使制品过0℃。

干燥：导热油3小时升温至30℃，保温至结束。

压塞：掺入氮气至前箱真空为3000Pa左右时，压塞。

6).轧盖。

7).目检、包装、入库。

Claims (9)

1.一种注射用维生素C冻干粉针，其特征在于，所述注射用维生素C冻干粉针由维生素C、碳酸钠、赋形剂、抗氧剂、抗氧增效剂、注射用水组成。

2.如权利要求1所述的注射用维生素C冻干粉针，其中单位剂量含维生素C250mg。

3.如权利要求1所述的注射用维生素C冻干粉针，其中单位剂量含维生素C500mg。

4.如权利要求1所述的注射用维生素C冻干粉针，其中单位剂量含维生素C1000mg。

5.如权利要求1或2或3或4所述的注射用维生素C冻干粉针，其中维生素C与碳酸钠的比值为4∶1。

6.如权利要求1所述的注射用维生素C冻干粉针，其中赋形剂为木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、葡萄糖、聚维酮、聚乙二醇4000其中的一种或几种。

7.如权利要求1所述的注射用维生素C冻干粉针，其中抗氧剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸盐其中的一种或几种。

8.如权利要求1所述的注射用维生素C冻干粉针，其中抗氧增效剂为依地酸、依地酸盐、枸橼酸、枸橼酸盐其中的一种或几种。

9.如权利要求1所述的注射用维生素C冻干粉针的制备方法，其特征在于，所述的制备方法为冷冻干燥法，其中包括制备药液、除热原、除菌过滤、冷冻干燥、轧盖、目检、包装入库。