CN103211999A - 一种治疗急慢性肝炎的缓释微丸及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗急慢性肝炎的缓释微丸，是由空白微丸、载药层和缓释层组成，载药层由中药提取物和药用辅料组成，中药由下列重量份原料配比制备而成：垂盆草20～60份，绞股蓝10～60份，黄精10～40份，绵茵陈10～30份，枳壳5～25份，叶下珠1～25份，麦芽10～25份，白芍5～30份，空白微丸、载药层和缓释层的重量比为1.5～7.5∶2～6.5∶0.5～3，本发明制备的缓释微丸能有效控制药物在一定的时间内释放，维持12小时的有效血药浓度，无突释现象发生，从而大大增强了对人体的作用。本发明的方法操作简单，易实现工业化生产。

Description

一种治疗急慢性肝炎的缓释微丸及其制备方法和应用

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及一种治疗急慢性肝炎的药物和药物缓释制剂制备技术，更具体的说是涉及一种治疗急慢性肝炎的缓释微丸及其制备方法和应用。

背景技术

病毒性肝炎具有传染性强、难治愈、易复发等特点。我国是病毒性肝炎、肝癌的高发区，由于生存环境恶化，人口流动频繁等因素，发病率还在继续上升。目前，国内外抗肝炎药物很多，中药抗肝炎新药更是层出不穷，但真正疗效可靠，质量稳定，起效迅速，使用方便，毒副作用小，特别是长期疗效显著，停药后转氨酶不明显反跳的中、西药物并不多。许多抗肝炎药物在某一方面(抗病毒、降酶、退黄等)均有一定疗效，但有的降酶效果存在个体差异，疗效不稳定；有的治标不治本，停药后转氨酶立即反跳；有的毒副作用太强，不能长期使用；有的制备工艺粗糙，技术含量较低。

用于治疗急慢性肝炎的该处方来源于临床经验方，由垂盆草、绞股蓝、黄精、绵茵陈、枳壳、叶下珠、麦芽、白芍等药味组成，曾作为院内制剂(合剂)在临床使用二十余年。多年的临床实践证明，该方具有疏肝健脾，清化湿热之效，对急、慢性肝炎肝郁脾虚，湿热雍结证具有十分显著的治疗作用。但在临床使用中，每日服用量大，给药次数多，不方便患者使用，特别是长期用药的病人；而且给药时间间隔短，有效血药浓度波动大，生物利用度低。如将其制成缓释制剂无疑是一个不错的选择。

缓释制剂系指有目的地控制药物释放以达到合理治疗效果的一类新剂型，它使人体获得平稳的治疗血药浓度，使治疗剂量最佳化。微丸是指直径约为1mm，一般不超过2.5mm的小球状口服剂型。微丸的制备设备主要有有传统的包衣锅和高效包衣锅、流化床、离心流化设备、离心造粒机、高速搅拌制粒机、挤出一滚圆机。缓释微丸技术可以将药物成分以较小的单元被控释膜衣包裹起来，再制成临床所需的其他固体剂型，即可获得较为理想的体内释药速率。该技术具有如下优点：药物在胃肠道表面分布的面积大，减少胃肠道刺激的同时提高了生物利用度；很少受消化道输送食物节律的影响；可将几种不同释药规律的小单元组成成多单元系统以获得理想的释药速率，取得预期的血药浓度；药物释放动力学可以得到较准确的预测而且重现性好。

但是，由于受到传统中药制剂技术的影响，目前的中药缓释制剂还停留于比较落后的状态，而以适宜的技术将具有特殊疗效的中药成分制成最宜发挥药效的制剂，正在引起中药制药领域的广泛关注，代表了中药现代制剂的新发展方向。将该处方制成缓释微丸剂，不仅可以为广大患者提供安全、高效的中药制剂，更为中药有效成分的制剂现代化提供极其有益的参考。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种能够显著、平稳的治疗急慢性肝炎的缓释微丸，该微丸具有在体内释放度平稳，每日只需服用两次就可达到药效的作用。

本发明的另一个目的提供了本发明治疗急慢性肝炎的缓释微丸的制备方法。

本发明的目的是这样实现的：一种治疗急慢性肝炎的药物组合物，包含中药提取物和药用辅料，所述的中药提取物由如下重量份的中药材制备而成：垂盆草20～60份，绞股蓝10～60份，黄精10～40份，绵茵陈10～30份，枳壳5～25份，叶下珠1～25份，麦芽10～25份，白芍5～30份。

上述治疗急慢性肝炎的药物组合物，所述的中药提取物由如下重量份的中药材制备而成：垂盆草40份，绞股蓝40份，黄精25份，绵茵陈20份，枳壳15份，叶下珠15份，麦芽20份，白芍20份。

上述治疗急慢性肝炎的药物组合物，所述的药物组合物是缓释微丸，所述的缓释微丸是在空白微丸表面先后包裹载药层、溶胀层和缓释层而成，所述的载药层含有所述的中药提取物；所述的溶胀层含有亲水凝胶型高分子材料；所述的缓释层由缓释薄膜衣组成。

上述治疗急慢性肝炎的药物组合物，所述的亲水凝胶型高分子材料选自如下的一种或多种：羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、乳糖、聚乙烯毗咯烷酮、滑石粉、单硬脂酸甘油酯。

上述治疗急慢性肝炎的药物组合物，所述的缓释薄膜衣包含阻滞剂、致孔剂、增塑剂和抗粘剂；所述的阻滞剂选自如下的一种或多种：丙烯酸树脂、乙基纤维素和川蜡；致孔剂选自如下的一种或多种：聚乙二醇、乳糖、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和滑石粉；增塑剂选自如下的一种或多种：柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇6000、柠檬酸三丁酯和癸二酸二丁酯；抗粘剂选自如下的一种或多种：滑石粉、硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯。

上述治疗急慢性肝炎的药物组合物，所述的阻滞剂丙烯酸树脂选自优特奇S-100、RS30D、RL30D、RSI00、RL100、E-100和NE30D中的任意一种或两种的混合物；所述的阻滞剂乙基纤维素是乙基纤维素粉末或乙基纤维素水分散体。

上述治疗急慢性肝炎的药物组合物的制备方法，所述的中药提取物按如下方法制备而成：

(1)称取处方量的中药材，加入药材总量8～12倍量的水煎煮1～3次，每次1～2小时，合并提取液，浓缩至0.4～1.0ml/g生药；

(2)取步骤(1)得到的浓缩液加入乙醇，使乙醇浓度达到60～80％(v/v)，静置，沉淀，抽滤，取上清液；

(3)取步骤(2)所得药液过D1010型大孔吸附树脂柱，水洗至无色，用70～90％(v/v)乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干即得有效部位A；将过大孔树脂后的水洗液浓缩，药液调节pH值至1～5后过阳离子交换树脂，水洗至无色，用氨性乙醇洗脱，所述的氨性乙醇为含有2-10％(v/v)氨水和40～80％(v/v)乙醇的混合液，收集洗脱液，蒸干即得有效部位B；最后将过732型阳离子树脂的水洗液浓缩，调节pH值至8～11后过717型阴离子交换树脂，水洗至无色，浓盐酸解吸附后用30～70％(v/v)乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干即得有效部位C；最后将有效部位A、B、C三部分粉末混合均匀，得中药提取物。

上述治疗急慢性肝炎的药物组合物的制备方法，包括下列步骤：

(1)制备空白微丸

将填充剂混合均匀，用挤出-滚圆机或流化床起母并滚丸至所需的目数30～60目，边滚丸边加入粘合剂，烘干，制得光滑圆球空白微丸；

(2)制备载药微丸

将上述(1)的空白微丸置于流化床或包衣锅中，使微丸的温度控制在25～50℃，将中药提取物药粉与辅料以水或10～50％(v/v)乙醇混合配制成混合液，包覆于圆球空白丸芯的外层制成载药微丸；

(3)制备缓释微丸

将上述(2)的载药微丸置于流化床或包衣锅中，使微丸的温度控制在25～45℃，将亲水凝胶型高分子材料以水或10～40％(v/v)的乙醇配制成溶液喷涂于载药丸的外层制成包裹溶胀层微丸，使其增重控制在1～10％重量百分比；后取缓释薄膜衣材料，加水或10～90％的乙醇配制成所需混合液喷涂于上述微丸制成缓释微丸，使其增重控制在5～30％重量百分比。

上述治疗急慢性肝炎的药物组合物的制备方法，所述的缓释微丸重量按100％计，各组分的重量百分比如下：

(1)空白丸芯成份：填充剂10～30％，粘合剂5～15％；

(2)载药微丸载药层成份：中药提取物10～50％，辅料2～10％；

(3)缓释微丸缓释层成分：缓释微丸中溶胀层：亲水凝胶型高分子材料1～10％；包衣层：阻滞剂4～16％，致孔剂2～6％，增塑剂1～6％，抗粘剂1～10％。

上述治疗急慢性肝炎的药物组合物的制备方法，所述的空白丸芯的填充剂选自如下的一种或多种：乳糖、糊精、淀粉和微晶纤维素；空白丸芯的粘合剂选自如下的一种或多种：蔗糖、甲基纤维素、羟丙甲纤维素和聚乙烯毗咯烷酮；所述的载药微丸的辅料材料选自如下的一种或多种：聚乙烯毗咯烷酮、羟丙甲基纤维素、硬脂酸镁、硬脂酸、胶态二氧化硅、滑石粉和聚乙二醇。

本发明缓释层选择两层衣膜是为了将中药处方中各部位有效成分同步释放。微丸表面包两层衣膜：溶胀层(内层)和缓释层(外层)。内层选用亲水凝胶型高分子材料，遇水溶胀形成高分子网状结构以达到阻滞作用及高黏度导致扩散系数降低，载药微丸中各个不同释放速率的成分先溶蚀扩散至溶胀层，由于阻滞作用使得成分释放速率均一化，同步释放后再遇到外层的缓释层，从而达到药物成分整体同步释放的效果。

本发明缓释层中的包衣膜：一种包衣膜是完整的包衣液处方，主要成分为乙基纤维素水分散体，还含稳定剂油酸，增塑剂癸二酸二丁酯、氨水，有时尚含有抗粘剂轻质硅胶，使用时加入一定的溶媒稀释即得。另外一种薄膜衣用Eudragit NE30D、滑石粉、致孔剂、水形成均匀的混合液包衣制得；或用Eudragit RS30D与Eudragit RL30D(重量比为5∶1～20∶1)水分散体混合物以不同比例与增塑剂(包括柠檬酸三乙酯等)、滑石粉、水形成混合包衣液进行包衣而得。

本发明制备的一种治疗急慢性肝炎的缓释微丸所采用的缓释薄膜衣材料为疏水性的高分子材料，在水中不溶，但能溶胀，在包衣膜中形成孔道。并且在缓释薄膜衣中加入的致孔剂多为高渗透物质或溶于水的物质，被水溶胀或溶解后，在包衣膜上也形成了孔道，由于水通过孔道进入丸芯，缓释薄膜衣内外形成了渗透压差，使丸芯的药物通过孔道释放出来。选择不同的缓释薄膜衣材料、调节混合缓释薄膜衣材料的不同比例以及控制缓释薄膜衣的喷涂厚度可以调节缓释微丸的释放速率。

有益效果：本发明制备的缓释微丸具有如下特点：(1)可以根据丸芯不同的表面积，来调整载药量的大小，以达到所需的药物释放速率；也可以通过调整聚合物的混合比例及喷涂用量达到所需的溶出速率；或者可以用不同释放速率的含药微丸混合一起，以达到所需的释放度″在处方工艺的设计上具有灵活多变的优点。(2)由于圆球形微丸的流动性较好，在包覆药物与聚合物的过程中，可以获得较高的产率及重现性，易于产业化。

本发明制备的缓释微丸能有效控制药物在一定的时间内释放，维持12小时的有效血药浓度，无突释现象发生，从而大大增强了对人体的作用。本发明的方法操作简单，易实现工业化生产。

具体实施方式

以下实施例仅用于解释本发明，而不用于限制本发明，实施例中实验条件适当的变化，都在本发明的保护范围内。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照厂商所建议的条件。

实施例1

中药提取物的制备

取垂盆草40g，绞股蓝40g，黄精25g，绵茵陈20g，枳壳15g，叶下珠15g，麦芽20g，白芍20g，加8倍量蒸馏水提取两次，每次1.5小时，合并提取液，浓缩至0.4ml/g生药，加乙醇使含醇量达80％，静置8小时，抽滤，取上清液。药液过D1010型大孔吸附树脂柱，水洗至无色，用90％乙醇洗脱，收集洗脱液10BV，蒸干即得总黄酮总皂苷部位；将过大孔树脂后的水洗液浓缩，药液调节pH值至2后上732型阳离子交换树脂，水洗至无色，用含3％氨水的40％乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干即得总生物碱部位；最后将过阳离子树脂的水洗液浓缩，调节pH值至8左右后上717型阴离子交换树脂，水洗至无色，浓盐酸解吸附后用40％乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干即得总有机酸部位。最后将三部分粉末混合均匀即可得中药提取物。

实施例2

取垂盆草20g，绞股蓝60g，黄精10g，绵茵陈30g，枳壳5g，叶下珠25g，麦芽10g，白芍30g，加12倍量蒸馏水提取三次，每次1小时，合并提取液，浓缩至0.8ml/g生药，加乙醇使含醇量达60％，静置10小时，抽滤，取上清液。药液过D1010型大孔吸附树脂柱，水洗至无色，用70％乙醇洗脱，收集洗脱液8BV，蒸干即得总黄酮总皂苷部位；将过大孔树脂后的水洗液浓缩，药液调节pH值至4后上732型阳离子交换树脂，水洗至无色，用含8％氨水的80％乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干即得总生物碱部位；最后将过阳离子树脂的水洗液浓缩，调节pH值至11左右后上717型阴离子交换树脂，水洗至无色，浓盐酸解吸附后用60％乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干即得总有机酸部位。最后将三部分粉末混合均匀即可得中药提取物。

实施例3

取垂盆草60g，绞股蓝10g，黄精40g，绵茵陈10g，枳壳25g，叶下珠1g，麦芽25g，白芍5g，加12倍量蒸馏水提取三次，每次1小时，合并提取液，浓缩至0.8ml/g生药，加乙醇使含醇量达60％，静置10小时，抽滤，取上清液。药液过D1010型大孔吸附树脂柱，水洗至无色，用70％乙醇洗脱，收集洗脱液8BV，蒸干即得总黄酮总皂苷部位；将过大孔树脂后的水洗液浓缩，药液调节pH值至4后上732型阳离子交换树脂，水洗至无色，用含8％氨水的80％乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干即得总生物碱部位；最后将过阳离子树脂的水洗液浓缩，调节pH值至11左右后上717型阴离子交换树脂，水洗至无色，浓盐酸解吸附后用60％乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干即得总有机酸部位。最后将三部分粉末混合均匀即可得中药提取物。

实施例4

空白丸芯的制备

A、处方

B、制备工艺

将处方量的糊精或微晶纤维素、淀粉混合均匀，加入蔗糖、羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素钠中一种或两种混合物配制成的黏合剂，用流化床或挤出-滚圆机制备空白丸芯，烘干，筛出最佳的30～60目。

实施例5

载药微丸的制备

A、处方

B、制备工艺

将上述实施例1制备得到的中药提取物，与滑石粉或硬脂酸镁合并，分别加入到水或30％乙醇中，搅拌溶解使成均匀的溶液。在流化床或包衣锅中，保持微丸的温度为40～50℃的条件，将该溶液均匀喷涂于实施例3所得的空白微丸外层制得载药微丸。

实施例6

缓释微丸的制备

A、处方

B、

将上述实施例5所得的载药微丸房投入流化床或包衣锅中，使微丸的温度控制在25～35℃。将CMC-Na配制成溶液喷涂于载药微丸的外层，后流化烘干。再在丙烯酸树脂E100中加入柠檬酸三乙酯、滑石粉和PVP，搅拌均匀，喷涂于上步微丸的外层制成缓释微丸。

将上述实施例5所得的载药微丸房投入流化床或包衣锅中，使微丸的温度控制在25～35℃。将HPMC配制成溶液喷涂于载药微丸的外层，后流化烘干。再在丙乙基纤维素水分散体中加入乳糖、硬脂酸镁和PEG6000，搅拌均匀，喷涂于上步微丸的外层制成缓释微丸。

将上述实施例5所得的速释微丸房投入流化床或包衣锅中，使微丸的温度控制在25～35℃。将HPMC配制成溶液喷涂于载药微丸的外层，后流化烘干。再将完整包衣液处方加水稀释至一定比例后搅拌均匀，喷涂于上步微丸的外层制成缓释微丸。

测定缓释微丸的释放度

释放度测定条件：

仪器：ZRS-4药物溶出仪

溶媒：蒸馏水900mL

方法：转浆法

转速：100转/分

分别于1、2、4、6、8、10、12小时取样测定

测定方法采用紫外-可见光分光光度法

检测波长500nm

测定结果显示，载药微丸(以总黄酮计)在20min左右即可释放85％左右，对下一步的缓释微丸的释放不产生影响，可用于缓释成型。选择不同的缓释材料、采用不同的条件包衣，所制得的缓释微丸(以总黄酮计)在12小时内均能达到缓释作用，释放度结果均匀，其结果符合2010版药典关于缓释制剂的指导原则。

表1是载药微丸平行三次体外溶出度的测定结果

表1

时间(分钟)	1(％)	2(％)	3(％)
				5	48	50	49
10	64	65	64
				15	70	71	69
20	85	84	83

25	90	91	89
				30	94	93	92
60	96	95	96

表2是缓释微丸的体外溶出度测定结果

表2

时间(小时)	处方1(％)	处方2(％)	处方3(％)
				1	18	20	22
2	30	33	34
				4	40	48	44
6	54	60	59
				8	67	72	71
10	84	85	87
				12	90	93	95

Claims (10)

1.一种治疗急慢性肝炎的药物组合物，包含中药提取物和药用辅料，其特征在于：所述的中药提取物由如下重量份的中药材制备而成：垂盆草20～60份，绞股蓝10～60份，黄精10～40份，绵茵陈10～30份，枳壳5～25份，叶下珠1～25份，麦芽10～25份，白芍5～30份。

2.根据权利要求1所述治疗急慢性肝炎的药物组合物，其特征在于：所述的中药提取物由如下重量份的中药材制备而成：垂盆草40份，绞股蓝40份，黄精25份，绵茵陈20份，枳壳15份，叶下珠15份，麦芽20份，白芍20份。

3.根据权利要求1所述治疗急慢性肝炎的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物是缓释微丸，所述的缓释微丸是在空白微丸表面先后包裹载药层、溶胀层和缓释层而成，所述的载药层含有所述的中药提取物；所述的溶胀层含有亲水凝胶型高分子材料；所述的缓释层由缓释薄膜衣组成。

4.根据权利要求3所述治疗急慢性肝炎的药物组合物，其特征在于：所述的亲水凝胶型高分子材料选自如下的一种或多种：羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、乳糖、聚乙烯毗咯烷酮、滑石粉、单硬脂酸甘油酯。

5.根据权利要求3所述治疗急慢性肝炎的药物组合物，其特征在于：所述的缓释薄膜衣包含阻滞剂、致孔剂、增塑剂和抗粘剂；所述的阻滞剂选自如下的一种或多种：丙烯酸树脂、乙基纤维素和川蜡；致孔剂选自如下的一种或多种：聚乙二醇、乳糖、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和滑石粉；增塑剂选自如下的一种或多种：柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇6000、柠檬酸三丁酯和癸二酸二丁酯；抗粘剂选自如下的一种或多种：滑石粉、硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯。

6.根据权利要求5所述治疗急慢性肝炎的药物组合物，其特征在于：所述的阻滞剂丙烯酸树脂选自优特奇S-100、RS30D、RL30D、RSI00、RL100、E-100和NE30D中的任意一种或两种的混合物；所述的阻滞剂乙基纤维素是乙基纤维素粉末或乙基纤维素水分散体。

7.一种根据权利要求1-6任一项所述治疗急慢性肝炎的药物组合物的制备方法，其特征在于：所述的中药提取物按如下方法制备而成：

(1)称取处方量的中药材，加入药材总量8～12倍量的水煎煮1～3次，每次1～2小时，合并提取液，浓缩至0.4～1.0ml/g生药；

(2)取步骤(1)得到的浓缩液加入乙醇，使乙醇浓度达到60～80％(v/v)，静置，沉淀，抽滤，取上清液；

(3)取步骤(2)所得药液过D1010型大孔吸附树脂柱，水洗至无色，用70～90％(v/v)乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干即得有效部位A；将过大孔树脂后的水洗液浓缩，药液调节pH值至1～5后过阳离子交换树脂，水洗至无色，用氨性乙醇洗脱，所述的氨性乙醇为含有2-10％(v/v)氨水和40～80％(v/v)乙醇的混合液，收集洗脱液，蒸干即得有效部位B；最后将过732型阳离子树脂的水洗液浓缩，调节pH值至8～11后过717型阴离子交换树脂，水洗至无色，浓盐酸解吸附后用30～70％(v/v)乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干即得有效部位C；最后将有效部位A、B、C三部分粉末混合均匀，得中药提取物。

8.根据权利要求7所述治疗急慢性肝炎的药物组合物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：

(1)制备空白微丸

将填充剂混合均匀，用挤出-滚圆机或流化床起母并滚丸至所需的目数30～60目，边滚丸边加入粘合剂，烘干，制得光滑圆球空白微丸；

(2)制备载药微丸

将上述(1)的空白微丸置于流化床或包衣锅中，使微丸的温度控制在25～50℃，将中药提取物药粉与辅料以水或10～50％(v/v)乙醇混合配制成混合液，包覆于圆球空白丸芯的外层制成载药微丸；

(3)制备缓释微丸

将上述(2)的载药微丸置于流化床或包衣锅中，使微丸的温度控制在25～45℃，将亲水凝胶型高分子材料以水或10～40％(v/v)的乙醇配制成溶液喷涂于载药丸的外层制成包裹溶胀层微丸，使其增重控制在1～10％重量百分比；后取缓释薄膜衣材料，加水或10～90％的乙醇配制成所需混合液喷涂于上述微丸制成缓释微丸，使其增重控制在5～30％重量百分比。

9.根据权利要求8所述治疗急慢性肝炎的药物组合物的制备方法，其特征在于：所述的缓释微丸重量按100％计，各组分的重量百分比如下：

(1)空白丸芯成份：填充剂10～30％，粘合剂5～15％；

(2)载药微丸载药层成份：中药提取物10～50％，辅料2～10％；

(3)缓释微丸缓释层成分：缓释微丸中溶胀层：亲水凝胶型高分子材料1～10％；包衣层：阻滞剂4～16％，致孔剂2～6％，增塑剂1～6％，抗粘剂1～10％。

10.如权利要求8所述治疗急慢性肝炎的药物组合物的制备方法，其特征在于：所述的空白丸芯的填充剂选自如下的一种或多种：乳糖、糊精、淀粉和微晶纤维素；空白丸芯的粘合剂选自如下的一种或多种：蔗糖、甲基纤维素、羟丙甲纤维素和聚乙烯毗咯烷酮；所述的载药微丸的辅料材料选自如下的一种或多种：聚乙烯毗咯烷酮、羟丙甲基纤维素、硬脂酸镁、硬脂酸、胶态二氧化硅、滑石粉和聚乙二醇。