CN103211816A - 一种含有阿替洛尔和氨氯地平的复方双层片剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种含有阿替洛尔和氨氯地平的复方双层片剂，其中，第一层片含药用有效量的阿替洛尔为25mg和第二层片含药用有效量的氨氯地平含量为2.5mg。该制剂能够均匀、有效的溶出，并且稳定性好，具有良好的临床效果和较低的不良反应发生率。

Description

一种含有阿替洛尔和氨氯地平的复方双层片剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种含有阿替洛尔和氨氯地平的复方双层片剂，该制剂具有良好的临床效果和较低的不良反应发生率。

背景技术

高血压是一种临床常见病，多发病，是多种心血管疾病的重要危险因素，并影响心、肾等脏器生理功能，最终导致其功能衰竭。对于不同种族和年龄的高血压群体，其血压的降低，均可有效的减少心血管疾病的发生。据统计，我国高血压病人有1.6亿，2002年我国人群高血压的知晓率为30.2%，治疗率为24.7%，控制率为6.1%，而美国2000年人群高血压的知晓率为70%，服药率为59%，控制率为34%，与美国相比还有很大差距，我国高血压病的防治任务在现阶段仍是医药工作者面临的重大问题之一。

高血压病的发病机制及其病程中的病理变化非常复杂。临床上，降低血压并预防其并发症的发生，是治疗高血压病的最终目标。长期以来，人们一直在探索用药剂量小且毒副作用低的抗高血压药物。单方抗高血压药物虽可以有效降低血压，但往往由于降压机制单一，不能很好的兼顾治疗其它发病机制诱发的疾病，存在一定的弊端。从世界范围来看，新型降压药物还没有令人兴奋的新化合物出现，从药物创新的角度，新的复方药物创新与新的化合物创新具有同等的重要性。从高血压病的病理机制来看，高血压病具有多因素、多靶点的致病特点，单一用药一般仅可控制40%～60%甚或更少患者的血压。美国高血压治疗指南第七版和《欧洲高血压治疗指南》2007版，均明确指出为了达到目标血压，大部分患者需要使用一种以上的药物联合治疗。联合用药通过使用两种或多种作用机制不同的降压药物，作用于多个靶点产生协同降压作用，在更有效控制血压的同时发挥器官保护作用，降低心血管并发症的出现。复方抗高血压药物，采用不同的降压机制、通过各组分合理配比，可以在降低剂量的同时有效降低血压并降低功能器官的损伤。固定配比的小剂量复方降压药是高血压治疗的重要途径之一，可以改善我国高血压病治疗率、控制率较低的局面，可以使不良反应发生率下降，临床应用高效、顺应性好，性价比好。

复方氨氯地平片是二氢吡啶类钙离子拮抗剂氨氯地平和β受体阻滞剂阿替洛尔组成的复方降压药。阿替洛尔为长效、选择性β₁肾上腺素受体阻滞药，对血管及支气管平滑肌的β₂受体抑制较弱。无内源性拟交感活性，无膜稳定性，也无抑制心肌收缩力的作用。氨氯地平通过阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道（慢通道）进入细胞，直接舒张血管平滑肌，扩张外周小动脉，使外周阻力（后负荷）降低，扩张冠状动脉尤为明显，具有抗高血压和缓解心绞痛的作用。

本发明对氨氯地平和阿替洛尔双层片的规格和处方进行了完整的药学、临床的深入研究。在进行的一项临床多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、4×3析因设计临床试验中，对氨氯地平和阿替洛尔临床使用剂量进行了进一步筛选，发现阿替洛尔和氨氯地平含量比为25mg：2.5mg的复方片剂具有良好的临床治疗效果和低的不良反应发生率，同时，发明人对阿替洛尔和氨氯地平双层片制剂处方进行了优化处理，有效地保证了阿替洛尔和氨氯地平2种成分的均匀、有效的溶出和制剂稳定性。

发明内容

本发明的第一方面提供一种复方双层片剂，其包括：

第一片层，其中含有阿替洛尔25mg，以及药学上可接受的赋形剂或辅料，和

第二片层，其中含有氨氯地平或其药用盐2.5mg（以碱基氨氯地平计），以及药学上可接受的赋形剂或辅料。

在本发明的一个具体的实施方案中，本发明第一方面所述的复方双层片剂，其中，所述的氨氯地平药用盐为苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平或其他可药用的氨氯地平盐，优选为苯磺酸氨氯地平。

在本发明的一个具体的实施方案中，本发明第一方面所述的复方双层片剂，其中，第一片层中，所述的药学上可接受的赋形剂或辅料为选自磷酸氢钙、微晶纤维素、聚维酮K-30、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁中的一种或多种；其中，所述的磷酸氢钙可以为无水磷酸氢钙或二水磷酸氢钙。

在本发明的一个具体的实施方案中，本发明第一方面所述的复方双层片剂，其中，第一片层中，所述的药学上可接受的赋形剂或辅料的含量如下：磷酸氢钙10～165mg，微晶纤维素20～165mg，聚维酮K-300～3mg，羧甲基淀粉钠2～10mg，硬脂酸镁0.5～1.5mg。

优选地，第一片层中，所述的药学上可接受的赋形剂或辅料的含量如下：磷酸氢钙50～120mg，微晶纤维素40～120mg，聚维酮K-300.5～3mg，羧甲基淀粉钠2～10mg，硬脂酸镁0.5～1.5mg。

更优选地，第一片层中，所述的药学上可接受的赋形剂或辅料的含量如下：磷酸氢钙102mg、80mg、120mg、或50mg，微晶纤维素60mg、80mg、40mg、120mg，聚维酮K-301mg，羧甲基淀粉钠10mg、5mg、2mg，硬脂酸镁1mg。

在本发明的一个具体的实施方案中，本发明第一方面所述的复方双层片剂，其中，第二片层中，所述的药学上可接受的赋形剂或辅料为选自磷酸氢钙、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁中的一种或多种。优选地，所述的磷酸氢钙为无水磷酸氢钙或二水磷酸氢钙。

在本发明的一个具体的实施方案中，本发明第一方面所述的复方双层片剂，其中，第二片层中，所述的药学上可接受的赋形剂或辅料的含量如下：磷酸氢钙0～30mg，微晶纤维素30～90mg，羧甲基淀粉钠1～3mg，硬脂酸镁0.5～1.5mg。

优选地，第二片层中，所述的药学上可接受的赋形剂或辅料的含量如下：磷酸氢钙0～30mg，微晶纤维素60～90mg，羧甲基淀粉钠1～3mg，硬脂酸镁0.5～1.5mg。

更优选地，第二片层中，所述的药学上可接受的赋形剂或辅料的含量如下：磷酸氢钙0或30mg，微晶纤维素60或90mg，羧甲基淀粉钠2mg，硬脂酸镁1mg。

在本发明的一个具体的实施方案中，本发明第一方面所述的复方双层片剂，所述的第一片层和/或第二片层为速释片或缓控释片。

在本发明的一个具体的实施方案中，本发明第一方面所述的复方双层片剂，其中所述的片剂为素片或薄膜包衣片；

优选地，所述的片剂为膜包衣片；

更优选地，所述的包衣材料选自羟丙基甲基纤维素、吐温-80、滑石粉、二氧化钛中的一种或多种。

在本发明的一个具体的实施方案中，本发明第一方面所述的复方双层片剂，其中阿替洛尔和/或氨氯地平在0.01mol/L盐酸的溶出介质中，采用中国药典（2010年版）附录中第二法（浆法）测定，溶出度（30min）>60，溶出度（45min）>75。

在本发明的一个具体的实施方案中，本发明第一方面所述的复方双层片剂，所述的第一片层和/或第二片层中还含有其他类型抗高血压药物，例如替米沙坦、氢氯噻嗪、依那普利、贝那普利等其他类型抗高血压药物。

本发明的第二方面提供本发明第一方面任一项所述的复方双层片剂的制备方法，其中，第一片层的制备方法为将阿替洛尔粉碎过60目或80目筛，优选过80目筛，与辅料混合后，用湿法制粒工艺制粒，第二片层的制备方法为粉末直接压片法。

在本发明的一个具体的实施方案中，本发明第二方面所述的制备方法包括如下步骤：

1、第一片层（阿替洛尔层）制粒，采用湿法制粒工艺：

用50%乙醇作溶剂，将聚维酮K-30配成1.4-1.6%浓度的聚维酮K-30溶液，作为粘合剂，待用；

将处方量的阿替洛尔粉粹过80目筛，再与辅料（例如：微晶纤维素、磷酸氢钙、半量羧甲基淀粉钠等）在湿法制粒机中混合，加粘合剂制粒。将制好的颗粒于50℃通风干燥后，加入另外半量羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混和均匀，得到第一片层颗粒；

2、第二片层（苯磺酸氨氯地平层）采用直接压片工艺：

除硬脂酸镁外，将氨氯地平或其药用盐（3.48g）和其他辅料（例如：磷酸氢钙，微晶纤维素，羧甲基淀粉钠等）用混合器混合。压片前加硬脂酸镁混合，得到第二片层原料，待用；

3、压片：将上述制备的第一片层颗粒置于双层压片机的第一层加料斗中，将第二片层原料至于双层压片机的第二层加料斗中，压制双层片，得到双层片片芯；

4、可选择地包衣：将包衣液使用高效包衣锅通过喷枪喷涂在处于流化状态的上述制备得到的双层片片芯上，形成外被膜，以隔离保护。

本发明的第三方面提供本发明第一方面任一项所述的复方双层片剂在用于制备治疗高血压或高血压病引起的靶器官相关疾病的药物中的用途；优选地，所述的高血压为1级高血压病或2级高血压病。

本发明的第四方面提供由本发明第二方面所述的制备方法制备得到的复方双层片剂。

发明详述

本发明提供的复方双层片剂，所述第一片层含药用有效量的阿替洛尔25mg，具体而言，含阿替洛尔25mg，磷酸氢钙10～165mg，微晶纤维素20～165mg，聚维酮K-30 0～3mg，羧甲基淀粉钠2～10mg，硬脂酸镁0.5～1.5mg；优选磷酸氢钙20～150mg、30～140mg、40～130mg、或50～120mg，微晶纤维素20～120mg、30～110mg、40～150mg、50～130mg或40～120mg，聚维酮K-30 0.5～3mg、0.8～2.5mg、0.8～2mg、或0.8～1.5mg，羧甲基淀粉钠2～10mg、3～8mg、4～9mg或5～10mg，硬脂酸镁0.5～1.5mg、0.6～1.4mg、0.8～1.3mg或0.9～1.2mg；更优选磷酸氢钙102mg、80mg、120mg、或50mg，微晶纤维素60mg、80mg、40mg、120mg，聚维酮K-301mg，羧甲基淀粉钠10mg、5mg、2mg，硬脂酸镁1mg。

所述第二层片含药用有效量的氨氯地平2.5mg，具体而言，含氨氯地平2.5mg，磷酸氢钙0～30mg，微晶纤维素30～90mg，羧甲基淀粉钠1～3mg，硬脂酸镁0.5～1.5mg；优选微晶纤维素60～90mg，羧甲基淀粉钠1.5～2.5mg，硬脂酸镁0.8～1.2mg；更优选磷酸氢钙0或30mg，微晶纤维素60或90mg，羧甲基淀粉钠2mg，硬脂酸镁1mg。

本发明提供的复方双层片剂，第一层片阿替洛尔制备方法为湿法制粒工艺，具体而言，用50%乙醇作溶剂，配成1.4-1.6%浓度的PVP K-30溶液；阿替洛尔与微晶纤维素、磷酸氢钙、半量羧甲基淀粉钠在湿法制粒机中混合，加粘合剂制粒。50℃通风干燥。第二层片氨氯地平制备方法为粉末直接压片，所有原辅料除硬脂酸镁外，苯磺酸氨氯地平和辅料，混合器混合。压片前加硬脂酸镁混合。

本发明涉及的复方双层片剂，其中所述的磷酸氢钙可以是无水磷酸氢钙、二水磷酸氢钙，优选无水磷酸氢钙。

本发明涉及的复方双层片剂，第二层片氨氯地平为药用有效量的氨氯地平或其加成盐，具体而言氨氯地平加成盐为苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平及其他可药用氨氯地平盐，优选苯磺酸氨氯地平。

本发明提供的复方双层片剂，第一层片阿替洛尔可以是阿替洛尔单方制剂、复方制剂，具体而言，单方制剂为阿替洛尔作为唯一的药效成分，复方制剂为药效成分含阿替洛尔与其他药效成分联合用药，其他成分可以是其他类型的抗高血压药物，包括但不限于利尿药、肾素-血管紧张素系统抑制药、钙离子通道阻滞药。更具体而言，包括但不限于替米沙坦、氢氯噻嗪、依那普利、贝那普利。

本发明提供的复方双层片剂，第二层片氨氯地平可以是单方制剂、复方制剂。单方制剂为氨氯地平作为唯一的药效成分，复方制剂为药效成分含氨氯地平与其他药效成分联合用药，其他成分可以是其他类型的抗高血压药物，包括但不限于利尿药、肾素-血管紧张素系统抑制药、钙离子通道阻滞药。更具体而言，包括但不限于替米沙坦、氢氯噻嗪、依那普利、贝那普利。

本发明涉及的复方双层片剂，第一层片阿替洛尔和/或第二层片氨氯地平可以为速释片、缓控释片。

本发明涉及的复方双层片剂，可以素片、薄膜包衣片，优选薄膜包衣片。

本发明中所述的氨氯地平或其药用盐的含量均已以碱基氨氯地平计，例如实施例1中的配方中，第二片层的活性成分为氨氯地平药用盐苯磺酸氨氯地平其含量为3.48g，其折合成碱基的重量为2.5g。

本发明中术语“FAS人群”是指合格病例和脱落病例数据集，但不包括剔除病例。

本发明中术语“SS人群”是指安全性数据集。

本发明的有益效果

本发明提供的复方阿替洛尔氨氯地平双层片剂新的规格25mg：2.5mg，与阿替洛尔（25mg）、氨氯地平（2.5mg）、复方阿替洛尔氨氯地平双层片剂（12.5mg：1.25mg）、复方阿替洛尔氨氯地平双层片剂（25mg：1.25mg）相比，通过多个靶点产生协同降压作用，在更有效控制血压的同时发挥器官保护作用，降低心血管并发症的出现。通过临床多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、4×3析因设计试验研究，发现阿替洛尔和氨氯地平含量比为25mg：2.5mg的复方片剂具有良好的临床治疗效果和低的不良反应发生率，本发明的复方阿替洛尔氨氯地平双层片剂（25mg：2.5mg）比单用阿替洛尔（25mg）、单用氨氯地平（2.5mg）、复方阿替洛尔氨氯地平双层片剂（12.5mg：1.25mg）、复方阿替洛尔氨氯地平双层片剂（25mg：1.25mg）具有更好的抗高血压效果，与阿替洛尔（25mg）和氨氯地平（2.5mg）、复方阿替洛尔氨氯地平双层片剂（12.5mg：1.25mg）、复方阿替洛尔氨氯地平双层片剂（25mg：1.25mg）相比，具有更高的安全性。同时，发明人对阿替洛尔和氨氯地平双层片制剂处方及其制备工艺进行了优化处理，增加了对阿替洛尔粒径分布对制剂溶出的影响考察，试验证明阿替洛尔在湿法制粒前粉碎过80目筛与不经粉碎过筛、过60筛相比，可以提高溶出效果和稳定性，从而有效地保证了阿替洛尔和氨氯地平2种成分的均匀、有效的溶出和制剂稳定性。如果阿替洛尔粉碎过大于80目筛，如100筛，与辅料混合后，湿法制粒压片，则会对片子的成型性造成较大影响，易出现裂片、掉盖。

本发明提供的复方双层片剂，药用有效量的阿替洛尔和药用有效量的氨氯地平在0.01mol/L盐酸为溶出介质中，采用中国药典（2010年版）附录中第二法（浆法）测定，转速75转/min，溶出度（30min）>60，溶出度（45min）>75。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

实施例1：复方阿替洛尔氨氯地平双层片（25mg/2.5mg）的制备

片芯处方：

阿替洛尔层

氨氯地平层

复方阿替洛尔氨氯地平双层片（25mg/2.5mg）制备工艺：

第一片层（阿替洛尔层）制粒，采用湿法制粒工艺：

阿替洛尔粉碎过80目筛，备用；

用50%乙醇作溶剂，将聚维酮K-30配成1.4-1.6%浓度的聚维酮K-30溶液，作为粘合剂，待用；

将上述处方量的阿替洛尔（25g）与微晶纤维素（60g）、磷酸氢钙（102g）、半量羧甲基淀粉钠（5g）在湿法制粒机中混合，加粘合剂制粒。将制好的颗粒于50℃通风干燥后，加入另外半量羧甲基淀粉钠（5g）、硬脂酸镁（1g）混和均匀，得到第一片层颗粒。

第二片层（苯磺酸氨氯地平层）采用粉末直接压片工艺：

除硬脂酸镁外，将上述处方量的苯磺酸氨氯地平（3.48g）和其他辅料（磷酸氢钙30g，微晶纤维素60g，羧甲基淀粉钠2g），混合器混合。压片前加硬脂酸镁（1g）混合，得到第二片层原料，待用。

压片：将上述制备的第一片层颗粒置于双层压片机的第一层加料斗中，将第二片层原料至于双层压片机的第二层加料斗中，压制双层片，得到双层片片芯1000片。

包衣：包衣液使用高效包衣锅通过喷枪喷涂在处于流化状态的上述制备得到的双层片片芯上，形成外被膜，以隔离保护。包衣增重1-2%。

对比例1：将实施例1的配方中阿替洛尔粉碎过60目筛，其他步骤同实施例1，制备得到复方阿替洛尔氨氯地平双层片剂（25mg/2.5mg）。

实施例2：复方阿替洛尔氨氯地平双层片（25mg/2.5mg）的制备

片芯处方：

阿替洛尔层

氨氯地平层

将上述配方按照实施例1的制备方法制备双层制剂1000片。

实施例3：复方阿替洛尔氨氯地平双层片（25mg/2.5mg）的制备片芯处方：

阿替洛尔层

氨氯地平层

将上述配方按照实施例1的制备方法制备双层制剂1000片。

实施例4：复方阿替洛尔氨氯地平双层片（25mg/2.5mg）的制备片芯处方：

阿替洛尔层

氨氯地平层

将上述配方按照实施例1的制备方法制备双层制剂1000片。

实验例1 溶出度实验

本发明通过溶出度实验考察了阿替洛尔粒径分布对制剂溶出的影响。测定了实施例1和对比例1制备的复方阿替洛尔氨氯地平双层片的溶出度。溶出度的测定是在0.01mol/L盐酸的溶出介质中，温度37度，转速75转/分钟，采用中国药典（2010年版）附录中第二法（浆法）测定。测定结果如表1和表2所示。

结果表明，阿替洛尔在湿法制粒前粉碎过80目筛与过60筛相比，可以提高溶出效果，从而有效地保证了阿替洛尔和氨氯地平2种成分更加均匀、有效的溶出。结果见表1和表2。

表1实施例1制备的复方阿替洛尔氨氯地平双层片溶出数据（条件：0.1M HCl为溶出介质）

表2对比例1制备的复方阿替洛尔氨氯地平双层片溶出数据（条件：0.1M HCl为溶出介质）

实验例2 稳定性实验

实施例1制备的复方阿替洛尔氨氯地平双层片三批样品质量检验结果如表3中所示。

此外，本发明还考察了实施例1制备的复方阿替洛尔氨氯地平双层片三批样品的6个月加速稳定性，以及6个月长期稳定性。其中，加速稳定性实验是将实施例1制备的复方阿替洛尔氨氯地平双层片三批样品置于40℃±2℃，相对湿度75%±5%条件下，考察6个月，分别于第0、1、2、3、6个月时取样检测；长期稳定性实验是将实施例1制备的复方阿替洛尔氨氯地平双层片三批样品置于25℃±2℃，相对湿度60%±10%条件下，考察6个月，分别于第0、3、6个月时取样检测。检测结果列于表4和表5中。

表3实施例1制备的复方阿替洛尔氨氯地平双层片三批样品质量检验结果（0时测定）

表4实施例1制备的复方阿替洛尔氨氯地平双层片三批样品6个月加速质量检验结果（40℃±2℃，相对湿度75%±5%）

注：AM指氨氯地平，AT指阿替洛尔，AM(光解)指氨氯地平光解产物。

表5实施例1制备的复方阿替洛尔氨氯地平双层片三批样品6个月长期放置质量检验结果（25℃±2℃，相对湿度60%±10%）

注：AM指氨氯地平，AT指阿替洛尔，AM(光解)指氨氯地平光解产物。

结果表明，复方阿替洛尔氨氯地平双层片经加速和长期稳定性考察，质量稳定。

实验例3临床实验

临床试验采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、4×3析因设计，具体剂量如表6所示。选择了苯磺酸氨氯地平治疗原发性高血压时从0至常规起始剂量的4个较低剂量水平，以及阿替洛尔治疗原发性高血压时从0至常规起始剂量的3个较低剂量水平。

表6

符合入选/排除标准要求的受试者随机分配进入各治疗组，包括苯磺酸氨氯地平1.25mg/阿替洛尔12.5mg治疗组、苯磺酸氨氯地平1.25mg/阿替洛尔25mg治疗组、苯磺酸氨氯地平2.5mg/阿替洛尔12.5mg治疗组、苯磺酸氨氯地平2.5mg/阿替洛尔25mg治疗组、苯磺酸氨氯地平5mg/阿替洛尔12.5mg治疗组、苯磺酸氨氯地平5mg/阿替洛尔25mg治疗组、苯磺酸氨氯地平1.25mg治疗组、苯磺酸氨氯地平2.5mg治疗组、苯磺酸氨氯地平5mg治疗组、阿替洛尔12.5mg治疗组、阿替洛尔25mg治疗组、安慰剂组。上述各治疗组的药物剂量均为每片的含量，其中苯磺酸氨氯地平1.25mg/阿替洛尔12.5mg治疗组的片剂按照本发明实施例1的配方和方法制备，其他各治疗组的片剂按常规方法制备。

本次临床试验入选病例480例，分为12组，每组40例，分别由16家临床试验单位完成。受试病例接受实施例1制备的药物治疗，疗程6周，一日1次，一次1片，清晨服用。每日服药后6小时测量血压。

临床试验结果显示：

（1）主要疗效指标：平均坐位舒张压的下降幅度（差值）。各组服药第6周末与入选时相比数据，见表7、表8。

表7各试验组服药第6周末的坐位舒张压下降幅度（mmHg，平均值±标准差，FAS人群）

表8各试验组服药第6周末的坐位舒张压下降幅度（mmHg，修正均数±标准误，FAS人群）

注：*与安慰剂组相比（两组比较t检验，p<0.05）

#与相同剂量的苯磺酸氨氯地平片单药组相比（两组比较t检验，p<0.05）

§与相同剂量的阿替洛尔片单药组相比（两组比较t检验，p<0.05）

!与安慰剂组相比（Dunnett法，p<0.05）

$与相同剂量的苯磺酸氨氯地平片单药组相比（Dunnett法，p<0.05）

&与相同剂量的阿替洛尔片单药组相比（Dunnett法，p<0.05）

表7和表8数据显示，各复方降压药组均表现出优于安慰剂组和同等剂量单药组的趋势。

（2）次要疗效评价指标：平均坐位收缩压的下降幅度（差值），各组服药第6周末与入选时相比数据，见表9、表10。

表9各试验组服药第6周末的坐位收缩压下降幅度（mmHg，Mean±SD，FAS人群）

表10各试验组服药第6周末的坐位收缩压下降幅度（mmHg，修正均数±标准误，FAS人群）

注：*与安慰剂组相比（两组比较t检验，p<0.05）

#与相同剂量的苯磺酸氨氯地平片单药组相比（两组比较t检验，p<0.05）

§与相同剂量的阿替洛尔片单药组相比（两组比较t检验，p<0.05）

!与安慰剂组相比（Dunnett法，p<0.05）

$与相同剂量的苯磺酸氨氯地平片单药组相比（Dunnett法，p<0.05）

&与相同剂量的阿替洛尔片单药组相比（Dunnett法，p<0.05）

表9和表10数据显示，各复方降压药组均表现出优于安慰剂组和同等剂量单药组的趋势。

（3）降压治疗的有效率：

降压治疗的有效率为:受试者经口服降压药物治疗后，血压降低的病例数与临床入组总病例数的比值。按照1979年全国心血管流行病学及人群防治汇报讨论会纪要，舒张压下降10～19mmHg，或下降<10mmHg，但已达正常的为治疗有效。

各试验组服药第6周末与入选时相比，降压治疗的总有效率见表11。

表11各试验组服药第6周末降压治疗的总有效率（%，FAS人群）

（4）降压治疗的达标率

降压治疗的达标率为：受试者经口服降压药物治疗后，血压降低至人体血压正常水平的病例数与临床入组总病例数的比值。按照1979年全国心血管流行病学及人群防治汇报讨论会纪要，舒张压下降≥10mmHg，并降至正常（<90mm Hg）或下降20mmHg以上的为治疗达标。

各试验组服药第6周末与入选时相比，降压治疗的达标率见表12。

表12各试验组服药第6周末降压治疗的达标率（%，FAS人群）

（5）与药物相关性不良事件发生率

药物相关性不良事件发生率为：受试者经口服降压药物以后发生的任何不良非预期不良医学事件与临床试验中总的医学事件的比值。不良事件可以使任何无益或非预期的体征（包括实验室的异常发现）、症状、或在药物使用期间伴随的暂时性疾病，如：头晕、失眠等。各试验组的药物相关不良事件发生率见表13。

表13各试验组药物相关性不良事件发生率（%，SS人群）

本试验中，复方苯磺酸氨氯地平/阿替洛尔2.5mg/12.5mg，2.5mg/25mg，5mg/12.5mg，5mg/25mg用药组对坐位舒张压和收缩压的降幅大于安慰剂组和同等剂量的单药组，甚至大于最高剂量的单药组，且呈现出疗效随剂量增加而增加的趋势。

本试验中，各组受试者均安全可耐受，1.25mg/12.5mg，1.25mg/25mg，2.5mg/12.5mg，5mg/25mg联合用药组的试验药物相关性不良事件发生率低。

Claims (13)

1.一种复方双层片剂，其包括：

第一片层，其中含有阿替洛尔约25mg，以及药学上可接受的赋形剂或辅料，和

第二片层，其中含有氨氯地平或其药用盐约2.5mg（以碱基氨氯地平计），以及药学上可接受的赋形剂或辅料。

2.权利要求1的复方双层片剂，其中，所述的氨氯地平药用盐为苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平或其他可药用的氨氯地平盐，优选为苯磺酸氨氯地平。

3.权利要求1的复方双层片剂，其中，第一片层中，所述的药学上可接受的赋形剂或辅料为选自磷酸氢钙、微晶纤维素、聚维酮K-30、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁中的一种或多种；

优选地，所述的磷酸氢钙为无水磷酸氢钙或二水磷酸氢钙。

4.权利要求1的复方双层片剂，其中，第一片层中，所述的药学上可接受的赋形剂或辅料的含量如下：磷酸氢钙10～165mg，微晶纤维素20～165mg，聚维酮K-30 0～3mg，羧甲基淀粉钠2～10mg，硬脂酸镁0.5～1.5mg。

优选地，第一片层中，所述的药学上可接受的赋形剂或辅料的含量如下：磷酸氢钙50～120mg，微晶纤维素40～120mg，聚维酮K-300.5～3mg，羧甲基淀粉钠2～10mg，硬脂酸镁0.5～1.5mg；

更优选地，第一片层中，所述的药学上可接受的赋形剂或辅料的含量如下：磷酸氢钙102mg、80mg、120mg、或50mg，微晶纤维素60mg、80mg、40mg、120mg，聚维酮K-30 1mg，羧甲基淀粉钠10mg、5mg、2mg，硬脂酸镁1mg。

5.权利要求1的复方双层片剂，其中，第二片层中，所述的药学上可接受的赋形剂或辅料为选自磷酸氢钙、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁中的一种或多种；

优选地，所述的磷酸氢钙为无水磷酸氢钙或二水磷酸氢钙。

6.权利要求1的复方双层片剂，其中，第二片层中，所述的药学上可接受的赋形剂或辅料的含量如下：磷酸氢钙0～30mg，微晶纤维素30～90mg，羧甲基淀粉钠1～3mg，硬脂酸镁0.5～1.5mg；

优选地，第二片层中，所述的药学上可接受的赋形剂或辅料的含量如下：磷酸氢钙0～30mg，微晶纤维素60～90mg，羧甲基淀粉钠1～3mg，硬脂酸镁0.5～1.5mg；

更优选地，第二片层中，所述的药学上可接受的赋形剂或辅料的含量如下：磷酸氢钙0或30mg，微晶纤维素60或90mg，羧甲基淀粉钠2mg，硬脂酸镁1mg。

7.权利要求1的复方双层片剂，所述的第一片层和/或第二片层为速释片或缓控释片。

8.权利要求1-7任一项的复方双层片剂，其中所述的片剂为素片或薄膜包衣片；

优选地，所述的片剂为膜包衣片；

优选地，所述的包衣材料选自羟丙基甲基纤维素、吐温-80、滑石粉、二氧化钛中的一种或多种。

9.权利要求1-7任一项的复方双层片剂，其中阿替洛尔和/或氨氯地平在0.01mol/L盐酸的溶出介质中，采用中国药典（2010年版）附录中第二法（浆法）测定，溶出度（30min）>60，溶出度（45min）>75。

10.权利要求1的复方双层片剂，所述的第一片层和/或第二片层中还含有其他类型抗高血压药物。

11.权利要求1至7任一项的复方双层片剂的制备方法，其中，第一片层的制备方法为将阿替洛尔粉碎过60目或80目筛，优选过80目筛，再与辅料混合后用湿法制粒工艺制粒，第二片层的制备方法为粉末直接压片法。

12.权利要求1至7任一项的复方双层片剂在用于制备治疗高血压或高血压病引起的靶器官相关疾病的药物中的用途；优选地，所述的高血压为1级高血压病或2级高血压病。

13.由权利要求11的制备方法制备得到的复方双层片剂。