CN103204795A - 一种手性氮杂环丁酮类化合物的制备方法 - Google Patents
一种手性氮杂环丁酮类化合物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103204795A CN103204795A CN2012100085585A CN201210008558A CN103204795A CN 103204795 A CN103204795 A CN 103204795A CN 2012100085585 A CN2012100085585 A CN 2012100085585A CN 201210008558 A CN201210008558 A CN 201210008558A CN 103204795 A CN103204795 A CN 103204795A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- binal
- configuration
- chiral
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *Oc1ccc([C@]([C@@](CCC(c(cc2)ccc2F)=O)C2=O)N2c(cc2)ccc2F)cc1 Chemical compound *Oc1ccc([C@]([C@@](CCC(c(cc2)ccc2F)=O)C2=O)N2c(cc2)ccc2F)cc1 0.000 description 2
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
一种手性氮杂环丁酮类化合物的制备方法，将式II与1～10倍摩尔比的手性还原剂BINAL-H在-20℃～30℃反应2～10小时，得到单一构型的式I。本方法只需一种还原剂，成本较低；产物质量好，光学纯度和化学纯度均能达到95％以上，适于工业化生产。
Description
技术领域：
本发明涉及一种手性有机化合物的合成方法，具体涉及一种手性氮杂环丁酮类化合物的制备方法。
背景技术：
式I化合物是一种手性氮杂环丁酮类化合物，其3位羟基具有特定空间构型，具有重要的药用价值。如当R为氢、3位羟基为S构型时，式I为一种治疗高胆固醇血症的药物依折麦布(Ezetimibe)。
式I化合物的制备可采用定向还原式II化合物的3位羰基而得到：
但现有技术的方法往往需要两种还原剂，因为通常多数还原剂价格较为昂贵，因而生产成本比较高。
此外，现有技术的方法所得到的产物尽管能得到所需的手性结构产物，但含有较多杂质，化学纯度较低，不适于药用。
因此，现有技术方法只适用实验室研究，不适于较大规模的工业化生产。
如专利CN101346349：用手性CBS以及硼化合物还原式II，直接得到单一构型的式I。该方法存在以下问题：
1.需要两种还原剂。需用较为昂贵的CBS和硼烷两种还原剂才能反应，生产成本高。且所用还原剂需要冷冻保存，运输较为困难。
2.产物质量差。该方法得到的产物为油状物，通过试验发现其质量较差。虽然用手性色谱柱测得其光学纯度达到97％，但按照一般的非手性色谱柱测得的化学纯度仅为85％，说明产物中仍然含有较多的其他杂质。
因此，有必要进行进一步研究，开发出一种成本更低、所得产物质量更好的制备式I化合物的方法。
发明内容：
本发明的目的是提供一种以式II化合物为原料制备式I化合物的新的方法。
本发明的直接目的是找到一种合适的还原剂，并探索合适的反应条件，达到降低生产成本，提高产物质量的目的。
发明人发现，导致现有技术中产物质量差的原因主要是：许多还原剂对于式II的3位羰基选择性不够好，在反应过程中，不仅会还原3位羰基，而且会还原内酰胺环上的羰基，导致副产物的产生，因此，出现产物光学纯度高而化学纯度不高的问题。如专利CN101346349用硼烷作为还原剂就出现上述问题。
因此，需要找到仅针对3位羰基还原的手性还原剂。
发明人筛选了多种类的手性还原剂，发现BINAL-H对式II化合物中3位羰基具有更好的选择性，在反应过程中，不与内酰胺环上的羰基反应。
发明人还对其它可能影响反应的因素进行了探索，发现：式II与手性还原剂BINAL-H的用量比、反应温度、反应时间三个条件是得到产量高，光学纯度、化学纯度好的关键因素；发明人进一步对上述三个条件进行实验和了筛选，得到合适的范围：
1)式II与手性还原剂BINAL-H进行反应，得到单一构型的式I；
2)反应温度是-20℃～30℃；
3)反应时间2～10小时；
4)式II与BINAL-H用量的摩尔比为1∶1～10；
式I～II中，R为硅烷基或C1～C4的烷基，硅烷基中优选叔丁基二甲基硅基。
叔丁基二甲基硅基
本方法可以通过选用不同构型的还原剂得到所希望构型的目标产物：
如果使用R构型的BINAL-H，将得到R构型的式I化合物；如果使用S构型的BINAL-H，将得到S构型的式I化合物。
反应溶剂选用不含羟基、胺基、亚胺基、羧基等活泼氢且能溶解反应物式II和BINAL-H的有机溶剂，如醚、环氧烷或卤代烷，优选乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷或二氯乙烷。
试验表明，本发明的优点是：
1.产物质量好
本发明方法得到的产物光学纯度(用手性色谱柱测定)达到98％以上，化学纯度(用非手性色谱柱测定)达到95％以上(见实施例)。与现有技术方法相比，提高了产物的质量。
2.只需要一种还原剂，节约成本
本发明只需要一种还原剂BINAL-H即可进行，且该还原剂便宜易得，与现有技术联合使用CBS和硼烷相比，成本大大降低。
附图说明
图1～4为式I化合物光学纯度和化学纯度检测图谱。具体化合物为(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3R)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-(叔丁基二甲基硅基-氧)苯基)-2-氮杂环丁酮，其中：
图1为现有技术方法CN101346349制备的式I化合物的光学纯度检测图谱；
图2为现有技术方法CN101346349制备的式I化合物的化学纯度检测图谱；
图3为本发明方法制备的式I化合物的光学纯度检测图谱；
图4为本发明方法制备的式I化合物的化学纯度检测图谱。
具体实施方式：
下面用实施例对本发明的技术方案进行举例说明，但并不构成对本发明技术方案的限制。
以下实施例1～4以及对比试验中，
1.原料式II化合物采用专利文献CN101423515A、CN101346349B或CN101423511A中的方法制备得到。
2.手性还原剂BINAL-H的制备方法为：
3.产物光学纯度的检测方法为HPLC，检测条件如下：
色谱柱：Chiral OD(Daicel)手性柱
流动相：己烷-乙醇(60∶40)
检测波长：254nm
进样体积：20ul
流速：0.75ml/min
4.产物化学纯度的检测方法为HPLC，检测条件如下：
色谱柱：十八烷基硅烷(150mm×4.6mm 5um)
流动相：己烷-乙醇(60∶40)
检测波长：254nm
进样体积：20ul
流速：0.75ml/min
实施例1(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-(叔丁基二甲基硅基-氧)苯基)-2-氮杂环丁酮的制备
将185.4g(0.4mol)式II化合物(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-丙酮基]-4-(4-(叔丁基二甲基硅基-氧)苯基)-2-氮杂环丁酮溶解在200mL乙醚中形成溶液，再将溶液加入到300mL(1.2mol)(S)-BINAL-H的乙醚溶液中，在-20～-10℃反应3小时。反应毕，加入乙醇300mL，用稀盐酸将反应液调至pH 4～6，加入500mL饱和食盐水，乙醚萃取，硫酸镁干燥。萃取液浓缩后，用乙酸乙酯-正己烷(2∶8)重结晶。
得到标题产物158.7g。经测定其光学纯度为98.7％，化学纯度为95.3％。实施例2(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-异丙氧基苯基)-2-氮杂环丁酮的制备
将179.8g(0.4mol)式II化合物(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-丙酮基]-4-(4-异丙氧基苯基)-2-氮杂环丁酮溶解在300mL 1，2-二氯乙烷中形成溶液，再将溶液加入到100mL(0.4mol)(S)-BINAL-H的1，2-二氯乙烷溶液中，在-8～5℃反应10小时。反应毕，加入乙醇400mL，用稀盐酸将反应液调至pH 4～6，加入500mL饱和食盐水，1，2-二氯乙烷萃取，硫酸镁干燥。萃取液浓缩后，用乙酸乙酯-正己烷(2∶8)重结晶，得到标题产物162.6g。
经检测，产物光学纯度为98.3％，化学纯度为95.7％。
实施例3(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3S-羟丙基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮的制备
将168.5g(0.4mol)式II化合物(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-丙酮基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮溶解在300mL四氢呋喃中形成溶液，再将溶液加入到700mL(2.8mol)(S)-BINAL-H的四氢呋喃溶液中，在8～15℃反应6小时。反应毕，加入乙醇300mL，用稀盐酸将反应液调至pH 4～6，加入500mL饱和食盐水，乙醚萃取，硫酸镁干燥。萃取液浓缩后，用乙酸乙酯-正己烷(2∶8)重结晶，得到标题产物151.6g。
经检测，产物光学纯度为98.6％，化学纯度为96.1％。
实施例4(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3R)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-丁氧基苯基)-2-氮杂环丁酮
将208.6g(0.4mol)式II化合物(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-丙酮基]-4-(4-丁氧基苯基)-2-氮杂环丁酮溶解在200mL二氯甲烷中形成溶液，再将溶液加入到1000mL(4mol)(R)-BINAL-H的二氯甲烷溶液中，在20～30℃反应2小时。反应毕，加入乙醇500mL，用稀盐酸将反应液调至pH 4～6，加入600mL饱和食盐水，二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥。萃取液浓缩后，用乙酸乙酯-正己烷(5∶5)进行柱层析分离，得到标题产物154.8g。
手性HPLC检测其光学纯度为98.1％，非手性HPLC检测其化学纯度为96.8％。
上述实施例中的具体反应条件和原料用量见表1。
需要说明的是，本发明的方法并不局限于此表。实际上，用本发明的思路和方式，本领域人员通过改变反应条件，仍有可能获得满意的反应结果。
表1实施例中原料及反应条件一览
本方法与现有技术方法(CN101346349方法)的对比试验：
试验方法：分别按照CN101346349实施例6的方法和本发明实施例1的方法，制备式I化合物(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3R)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-(叔丁基二甲基硅基-氧)苯基)-2-氮杂环丁酮，用手性HPLC、非手性HPLC分别检测两产物的光学纯度和化学纯度。
试验结果：检测数据见表2～5，所得图谱见图1～4。本发明制备的式I化合物与CN101346349制备的式I化合物的质量对比见表6。
表2 CN101346349方法所得式I的光学纯度
表3 CN101346349方法所得式I的化学纯度
表4本方法所得式I的光学纯度
表5本方法所得式I的化学纯度
表6本方法与CN101346349方法制备的式I质量对比
| 样品 | 光学纯度(％) | 化学纯度(％) |
| 本方法所得式I | 98.7166 | 95.3152 |
| CN101346349方法所得式I | 97.5146 | 85.5322 |
从表5可以看出：
CN101346349方法制备的式I化合物虽然光学纯度较高，但化学纯度较低，仅为85％；
本发明方法制备的式I化合物不仅光学纯度达到98％，而且化学纯度达到95％，产物质量得到较大提高。
Claims (6)
1.式I的制备方法，以式II为原料，其特征是：
1)式II与手性还原剂BINAL-H进行反应，得到单一构型的式I；
2)反应温度是-20℃～30℃；
3)反应时间2～10小时；
4)式II与BINAL-H用量的摩尔比为1∶1～10；
式II 式I
式I与式II中，R为硅烷基或C1～C4的烷基。
2.权利要求1所述的方法，R选自叔丁基二甲基硅基、异丙基、甲基或正丁基。
3.权利要求1所述的方法，所述手性还原剂为S构型，得到的产物式I为S构型。
4.权利要求1所述的方法，所述手性还原剂为R构型，得到的产物式I为R构型。
5.权利要求1所述的方法，反应溶剂选自醚、环氧烷或卤代烷。
6.权利要求1所述的方法，反应溶剂选自乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷或二氯乙烷。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210008558.5A CN103204795B (zh) | 2012-01-11 | 2012-01-11 | 一种手性氮杂环丁酮类化合物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210008558.5A CN103204795B (zh) | 2012-01-11 | 2012-01-11 | 一种手性氮杂环丁酮类化合物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103204795A true CN103204795A (zh) | 2013-07-17 |
| CN103204795B CN103204795B (zh) | 2016-12-14 |
Family
ID=48752230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210008558.5A Active CN103204795B (zh) | 2012-01-11 | 2012-01-11 | 一种手性氮杂环丁酮类化合物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103204795B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104072398A (zh) * | 2014-07-03 | 2014-10-01 | 河南省科学院化学研究所有限公司 | 一种合成依折麦布的方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5767115A (en) * | 1993-09-21 | 1998-06-16 | Schering-Plough Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5856473A (en) * | 1995-11-02 | 1999-01-05 | Schering Corporation | Process for preparing 1-(4-fluorophenyl)-3(R)-(3(S)-hydroxy-3-( phenyl or 4-fluorophenyl!)-propyl)-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone |
| CN1805926A (zh) * | 2003-05-05 | 2006-07-19 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 二苯基氮杂环丁酮衍生物的反式异构体的制备方法 |
| WO2007120824A2 (en) * | 2006-04-10 | 2007-10-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the synthesis of azetidinone |
| CN101096354A (zh) * | 2006-06-28 | 2008-01-02 | 重庆华邦制药股份有限公司 | 定向合成不饱和共轭醇的方法 |
| CN101346349A (zh) * | 2005-12-20 | 2009-01-14 | 吉瑞工厂 | 依泽替米贝的制备方法及该方法中所用的中间体 |
| WO2010071358A2 (en) * | 2008-12-17 | 2010-06-24 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Method of preparing ezetimibe and intermediates used therein |
-
2012
- 2012-01-11 CN CN201210008558.5A patent/CN103204795B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5767115A (en) * | 1993-09-21 | 1998-06-16 | Schering-Plough Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5856473A (en) * | 1995-11-02 | 1999-01-05 | Schering Corporation | Process for preparing 1-(4-fluorophenyl)-3(R)-(3(S)-hydroxy-3-( phenyl or 4-fluorophenyl!)-propyl)-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone |
| CN1805926A (zh) * | 2003-05-05 | 2006-07-19 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 二苯基氮杂环丁酮衍生物的反式异构体的制备方法 |
| CN101346349A (zh) * | 2005-12-20 | 2009-01-14 | 吉瑞工厂 | 依泽替米贝的制备方法及该方法中所用的中间体 |
| WO2007120824A2 (en) * | 2006-04-10 | 2007-10-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the synthesis of azetidinone |
| CN101096354A (zh) * | 2006-06-28 | 2008-01-02 | 重庆华邦制药股份有限公司 | 定向合成不饱和共轭醇的方法 |
| WO2010071358A2 (en) * | 2008-12-17 | 2010-06-24 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Method of preparing ezetimibe and intermediates used therein |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| J. MICHAEL CHONG,等: "Enantioselective reduction of aryl trifluoromethyl ketones with BINAL-H. A preparation of 2,2,2-trifluoro-1-(9-anthryl)ethanol", 《JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》, vol. 56, no. 2, 31 December 1991 (1991-12-31), pages 896 - 1 * |
| M. NISHIZAWA,等: "Asymmetric synthesis via axially dissymmetric molecules. 3. Asymmetric synthesis of chiral geraniol-1-d and related terpenic alcohols", 《TETRAHEDRON LETTERS》, vol. 21, no. 29, 31 December 1980 (1980-12-31), pages 2821 - 2824 * |
| M. NISHIZAWA,等: "Asymmetric synthesis via axially dissymmetric molecules. Part 4. Highly enantioselective reduction of alkynyl ketones by a binaphthol-modified aluminum hydride reagent. Asymmetric synthesis of some insect pheromones", 《TETRAHEDRON LETTERS》, vol. 22, no. 3, 31 December 1981 (1981-12-31), pages 247 - 248 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104072398A (zh) * | 2014-07-03 | 2014-10-01 | 河南省科学院化学研究所有限公司 | 一种合成依折麦布的方法 |
| CN104072398B (zh) * | 2014-07-03 | 2016-02-03 | 河南省科学院化学研究所有限公司 | 一种合成依折麦布的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103204795B (zh) | 2016-12-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105254589B (zh) | 一种制备心力衰竭药物中间体的方法 | |
| CN101935309A (zh) | 依泽替米贝的制备方法及其中间体 | |
| Zarei | An efficient and green method for the synthesis of 2-azetidinones mediated by propylphosphonic anhydride (T3P®) | |
| CN104910104B (zh) | 一种利用铜催化合成二氢呋喃衍生物的方法 | |
| CN101245046B (zh) | 3-吲哚-1-丙烯类化合物、合成方法和用途 | |
| CN103204795A (zh) | 一种手性氮杂环丁酮类化合物的制备方法 | |
| CN103304447B (zh) | (s)-卡巴拉汀的合成工艺 | |
| CN106854158B (zh) | 一种替格瑞洛中间体的合成方法及其中间体 | |
| CN101085726A (zh) | 一种合成1,3－二取代－4－烯－1－戊酮类化合物的方法 | |
| CN110627722A (zh) | 一种7-炔基吖庚因衍生物的合成方法 | |
| CN105272987A (zh) | 一种3-氰基-n-错位卟啉化合物的制备方法 | |
| Wang et al. | Synthesis, structure and electrochemistry of new diferrocenyl pyridine derivatives | |
| CN103121966A (zh) | 定向合成(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇的方法 | |
| CN105732648A (zh) | 一种吡咯并呋喃的含氮杂环化合物及合成方法 | |
| CN101314559B (zh) | 一种芳香族手性仲醇类化合物的制备方法 | |
| CN109456221A (zh) | 一种乙酰苯胺衍生物的合成方法 | |
| Fan et al. | Diastereoselective synthesis of propargylic fluorides and its application in preparation of monofluorinated sugar | |
| Yan et al. | Synthesis of densely functionalized α-methylene γ-butyrolactones via an organocatalytic one-pot allylic-alkylation–cyclization reaction | |
| CN101628904B (zh) | 一种合成2-硝基-3-芳基-2,3,5,7-四氢苯并呋喃-4-酮衍生物的方法 | |
| Masiuk et al. | Highly diastereoselective chelation-controlled 1, 3-anti-allylation of (S)-3-(methoxymethyl) hexanal enabled by hydrate of scandium triflate | |
| CN101538261A (zh) | 制备(3r,5s)-3,5-o-亚异丙基-3,5,6-三羟基己酸衍生物的方法 | |
| CN102076653A (zh) | 用于制备光学活性胺化合物的方法 | |
| CN104059009A (zh) | 一种依折麦布重要中间体的合成方法 | |
| CN102627571A (zh) | 一种手性铵盐的制备及合成方法 | |
| KR101009467B1 (ko) | 도세탁셀의 합성에 유용한 탁산 유도체 및 그 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |