CN101245046B - 3-吲哚-1-丙烯类化合物、合成方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种3-吲哚-1-丙烯类化合物、合成方法和用途。本分明的方法是一种有效的以铱络合物作为催化剂，由烯丙基碳酸酯和吲哚类化合物高区域及高对映选择性地合成光学活性3-吲哚-1-丙烯类化合物的方法。这是首例合成这一类化合物的方法，该方法的催化剂易得、催化活性高、反应条件温和、底物适用范围广、产物区域和对映选择性高。本发明所合成的3-吲哚-1-丙烯类化合物，容易通过化学途径制备含醛、醇、胺、羧酸或多元环的广泛存在天然产物和药物中间体中的吲哚类衍生物片段。
Description
技术领域
本发明涉及一种由金属依络合物催化的吲哚类化合物和烯丙基碳酸酯的傅克类烷基化反应，该反应可以高效率、高区域及对映选择性地合成3-吲哚-1-丙烯类化合物。本发明涉及把3-吲哚-1-丙烯类化合物经过氧化、双氨化、环化等化学途径合成醛、醛、醇、胺、羧酸或多元环的广泛存在天然产物和药物中间体中的吲哚类衍生物片段。
背景技术
含有吲哚骨架的手性化合物是很多具有生物活性的天然产物和药物片断，因此合成这种手性吲哚的衍生物具有非常重要的意义[(a)Joule，J.A.；Mills，K.Heterocyclic Chemistry，4th ed.；Blackwell Science：Oxford，2000.(b)Faulkner，D.J.Nat.Prod.Rep.2002，19，1.(c)Agarwal，S.；Caemmerer，S.；Filali，S.；Froehner，W.；Knoell，J.；Krahl，M.P.；Reddy，K.R.；Knoelker，H.-J.Curr.Org.Chem.2005，9，1601.(d)O’Connor，S.E.；Maresh，J.J.Nat.Prod.Rep.2006，23，532.]。傅克类烯丙基取代反应是构建这种吲哚类衍生物的有效方法之一。最近研究实现了金属钼和钯催化的吲哚傅克烷基化反应，后者最近还实现了不对称的反应[(a)Malkov，A.V.；Davis，S.L.；Baxendale，I.R.；Mitchell，W.L.；P.J.Org.Chem.1999，64，2751.(b)Bandini，M.；Melloni，A.；Umani-Ronchi，A.Org.Lett.2004，6，3199.(c)Bandini，M.；Melloni，A.；Piccinelli，F.；Sinisi，R.；Tommasi，S.；Umani-Ronchi，A.J.Am.Chem.Soc.2006，128，1424.(d)Ma，S.；Yu，S.；Peng，Z.；Guo，H.J.Org.Chem.2006，71，9865.(e)Cheung，H.Y.；Yu，W.-Y.；Lam，F.L.；Au-Yeung，T.T.-L.；Zhou，Z.；Chan，T.H.；Chan，A.S.C.Org.Lett.2007，9，4295.]。但是对于吲哚和非对称烯丙基取代底物反应的区域选择性，目前还没有一个有效的方法。为了解决这一问题，我们发明了通过金属铱催化的以吲哚类化合物为亲核试剂的傅克类烯丙基取代反应，该反应可以实现高区域和高对映选择性地合成3-吲哚-1-丙烯类化合物。鉴于该产物中含有末端双键易于通过简单的衍生化生成天然产物中常见的含醛、醇、胺、多元环等吲哚类衍生物片段，因此该方法对合成此类化合物有着非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种有效的合成3-吲哚-1-丙烯类化合物的方法。
本发明的方法是一种有效的由吲哚类化合物和烯丙基碳酸酯类化合物合成3-吲哚-1-丙烯类化合物的方法。
本发明的方法是一种有效的以铱络合物作为催化剂，由吲哚类化合物和烯丙基碳酸酯类化合物合成3-吲哚-1-丙烯类化合物的方法。
本发明的方法是一种有效的由手性铱络合物作为催化剂，由吲哚类化合物和烯丙基碳酸酯类化合物合成光学活性3-吲哚-1-丙烯类化合物的方法。
本发明所合成的手性3-吲哚-1-丙烯类化合物经过化学途径合成醛、醛、醇、胺、羧酸或多元环的广泛存在天然产物和药物中间体中的吲哚类衍生物片段。
本发明的方法所述的合成3-吲哚-1-丙烯类化合物的分子通式是：
其中R1任意选自C1-C16的烷基、C3-C16的环烷基；C4-C10的含N、O或S的杂环基或者杂芳基、芳基、R取代的芳基；所述的芳基是苯基或萘基；R为C1-C4的烷基、C1-C4的全氟烷基、卤素或C1-C4的烷氧基；LG是离去基团，为碳酸甲酯、乙酯、碳酸叔丁基酯等等。
R2、R3和R4任意选自C1-C16的烷基、C3-C16的环烷基；C4-C10的含N、O或S的杂环基或者杂芳基、芳基、R为C1-C4的烷基、C1-C4的全氟烷基、卤素或C1-C4的烷氧基。
本发明的3-吲哚-1-丙烯类化合物是以吲哚类化合物和烯丙基碳酸酯类化合物为原料，在有机溶剂的存在下，以[Ir(COD)Cl]2与手性配体作用生成的铱络合物作为催化剂，在碱的作用下反应制得，可用下式表示：
其中L为手性配体，Base为上文提到的各种碱及碱和添加剂的组合，Solv.为上文提到的各种溶剂。
烯丙基碳酸酯类化合物结构式为：
吲哚类化合物结构式为：
其中R1、R2、R3、R4任意选自C1-C16的烷基、C3-C16的环烷基；C4-C10的含N、O或S的杂环基或者杂芳基、芳基、R取代的芳基；所述的芳基是苯基或萘基；R为C1-C4的烷基、C1-C4的全氟烷基、卤素或C1-C4的烷氧基；LG为离去基团。
配体结构式(为任意光学纯的结构，不受下述结构式所限)为：
或者R或S构型的
其中，R5、R6、R7任意选自C3-C16的烷基，环烷基；苯基、萘基、C1-C4的烷氧基取代的苯基或C1-C4的烷氧基取代的萘基。
所述的碱是三乙胺、1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯、1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬-5-烯、N，O-双(三甲基硅基)乙酰胺、碳酸铯、碳酸钾，磷酸钾、醋酸钾、磷酸钾、氢化钠、正丁基锂、二(三甲基硅基)氨基钠、二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钾、甲醇钠、质子海绵、叔丁醇钾、叔丁醇钠或者二异丙基乙基胺以及碱和三氟磺酸银、氯化锂、分子筛等添加剂的组合。
所述的吲哚类化合物、烯丙基碳酸酯类化合物、[Ir(COD)Cl]2、配体、碱的摩尔比为1-2∶1∶0.01-0.1∶0.02-0.2∶0-2，推荐反应的摩尔比为：吲哚类化合物、烯丙基碳酸酯类化合物、[Ir(COD)Cl]2、配体、碱的摩尔比为2∶1∶0.02-0.05∶0.04-0.1∶1。反应在温度为0℃至120℃，推荐反应温度为：60℃至102℃。反应时间为2小时-8小时。
本发明方法中，所述水为蒸馏水。所述有机溶剂可以是极性或非极性溶剂。如苯、四氯化碳、石油醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷、二氧六环或乙腈等。
采用本发明方法所得产物3-吲哚-1-丙烯类化合物可以经过重结晶，薄层层析，柱层析减压蒸馏等方法加以分离。如用重结晶的方法，推荐溶剂为极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂。推荐溶剂可为二氯甲烷-正己烷，异丙醇-石油醚，乙酸乙酯-石油醚，乙酸乙酯-正己烷，异丙醇-乙酸乙酯-石油醚等混合溶剂。用薄层层析和柱层析方法，所用的展开剂为极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂。推荐溶剂可为异丙醇-石油醚，乙酸乙酯-石油醚，乙酸乙酯-正己烷，异丙醇-乙酸乙酯-石油醚等混合溶剂，其体积比可以分别是：极性溶剂∶非极性溶剂＝1∶0.1-500。例如：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶0.1-50，异丙醇∶石油醚＝1∶0.1-500。
本发明提供了一种有效的由铱络合物作为催化剂，由吲哚类化合物和烯丙基碳酸酯类化合物高区域和高对映选择性地合成3-吲哚-1-丙烯类化合物的方法；提供了制备多种3-吲哚-1-丙烯类化合物的方法。与现有方法相比，该方法可适用于多种不同类型的吲哚类化合物和烯丙基碳酸酯类化合物，反应条件温和，操作简便。另外，反应中除碱外无需加入任何添加剂。且反应的产率也较好(一般为39％-85％)，区域选择性高(一般为87∶13-＞99∶1)，对映选择性高(一般为31％-92％)。
本发明合成手性3-吲哚-1-丙烯类化合物的经过氧化、双氨化、环化等化学途径合成的醛、醛、醇、胺、羧酸或多元环的吲哚类衍生物片段，是广泛存在天然产物和药物中间体中的骨架。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1：吲哚类化合物在铱络合物催化下发生傅克类烯丙基烷基化反应的温度和溶剂的研究：
其中，mol指摩尔，base指碱。
| 序号 | 溶剂 | 碱 | 时间(h) | 温度(℃) | 产率(％) | 4aa/5aa | ee(％) |
| 1 | THF | DBU | 60 | reflux | 29 | ＞97/3 | - |
| 2 | THF | DABCO | 60 | reflux | 8 | 73/27 | - |
| 3 | THF | proton sponge | 60 | reflux | trace | - | - |
| 4 | THF | NaOMe | 36 | reflux | 46 | 94/6 | 83 |
| 5 | THF | Li2CO3 | 36 | reflux | NR | - | - |
| 6 | THF | Cs2CO3 | 21 | reflux | 60 | ＞97/3 | 93 |
| 7e | THF | Cs2CO3 | 36 | reflux | 31 | ＞97/3 | 88 |
| 8f | THF | Cs2CO3 | 36 | reflux | 45 | ＞97/3 | 69 |
| 9 | toluene | Cs2CO3 | 36 | 60 | 57 | ＞97/3 | 92 |
| 10 | dioxane | Cs2CO3 | 36 | 100 | 61 | ＞97/3 | 93 |
| 11 | dioxane | Cs2CO3 | 4 | reflux | 82 | ＞97/3 | 92 |
| 12 | DCM | Cs2CO3 | 20 | reflux | 74 | ＞97/3 | 92 |
| 13 | DMF | Cs2CO3 | 72 | 60 | trace | - | - |
| 14 | DME | Cs2CO3 | 84 | 60 | 33 | 80/20 | 89 |
| 15 | CH3CN | Cs2CO3 | 36 | 60 | 46 | 91/9 | 65 |
其中，THF是四氢呋喃，toluene是甲苯，dioxane是二氧六环，DME是二甲基乙二醚，DCM是二氯甲烷，DBU是1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯，DABCO三乙二胺，proton sponge是1、8-双二甲胺基萘。
实施例2：不同配体在铱络合物催化下吲哚傅克类烯丙基烷基化反应的研究：
1a R5，R6＝Ph 1d R5，R6＝Ph 1e R7＝iPr，Ar＝Ph
1b R5，R6＝2-Naphthyl
1c R5，R6＝2-MeO-Ph
| 序号 | 配体 | 时间(h) | 产率(％) | 4aa/5aac | ee(％)d |
| 12345 | 1a1b1c1d1e | 48171621 | 8281756136 | ＞97/3＞97/3＞97/3＞97/355/45 | 9290866342 |
其中Ph是苯基，Naphthyl是萘基，MeO是甲氧基，iPr是异丙基。
实施例3：吲哚类化合物和烯丙基碳酸酯在金属铱络合物催化下发生傅克类烯丙基烷基化反应
在一干燥的反应管中依次加入[Ir(COD)Cl]2(0.004mmol)、手性配体(0.008mmol)、正丙胺(0.5mL)和THF(0.5mL)，60℃下反应20分钟，然后自然冷至室温后油泵抽干。再依次向反应管中加入吲哚(0.4mmol)、碳酸铯(0.2mmol)、烯丙基碳酸酯(0.2mmol)、dioxane(2mL)，加热回流反应。反应结束后，减压除去溶剂后残留物柱层析分离得产物(乙酸乙酯/石油醚＝1/100-1/30，v/v)。
P1：3-(1-(4-甲氧基苯基)烯丙基)-1-氢-吲哚
黄色液体：82％产率，92％ee[手性柱OD-H，正己烷/异丙醇＝90/10；流速(flow rate)＝1.0mL/min；波长(detection wavelength)＝230nm；tR＝13.46(minor)，13.89(major)min].[α]D 20＝-2.8°(c 1.0，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.97(br s，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，7.26-7.16(m，3H)，7.05(t，J＝7.5Hz，1H)，6.88-6.85(m，3H)，6.36(ddd，J＝6.9，9.9，17.1Hz，1H)，5.20(d，J＝10.2Hz，1H)，5.08(d，J＝17.1Hz，1H)，4.94(d，J＝7.2Hz，1H)，3.81(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ＝140.7，136.6，135.3，129.3，126.7，122.4，121.9，119.8，119.2，118.7，115.1，113.6，111.0，55.2，46.1.IR(liquid film)：vmax(cm-1)＝3420，3058，2957，2836，1664，1637，1608，1510，1457，1247，1178，1034，823，743.MS(EI，m/z，rel.intensity)263(M+，100)；HRMS(EI)计算值(calcd for)C18H17NO(M+)：263.1310，实测值(found)：263.1322.
P2：5-甲氧基-3-(1-(4-甲氧基苯基)烯丙基)-1-氢-吲哚
黄色液体：85％产率，89％ee[手性柱AD-H；正己烷/异丙醇＝90/10；flowrate＝1.0mL/min；detection wavelength＝230nm；tR＝20.64(minor)，33.39(major)min].[α]D 20＝-20.8°(c 0.5，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.90(br s，1H)，7.25-7.17(m，3H)，6.86-6.80(m，5H)，6.31(ddd，J＝6.9，10.2，17.1Hz，1H)，5.17(d，J＝10.2Hz，1H)，5.05(d，J＝17.1Hz，1H)，4.86(d，J＝7.2Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.75(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ＝157.9，153.5，140.6，135.2，131.7，129.3，127.1，123.2，118.2，115.1，113.6，111.9，111.7，101.7，55.7，55.2，46.0.IR(liquid film)：vmax(cm-1)＝3419，3075，3001，2954，2934，2835，1625，1610，1583，1510，1484，1455，1440，1300，1247，1211，1176，1034，923，829，800.MS(EI，m/z，rel.intensity)293(M+，100)；HRMS(EI)calcd for C18H17NO(M+)：293.1416，found：293.1417.
P3：5-溴-3-(1-(4-甲氧基苯基)烯丙基)-1-氢-吲哚
黄色液体：73％产率，91％ee[手性柱AD-H；正己烷/异丙醇＝90/10；flowrate＝1.0mL/min；detection wavelength＝230nm；tR＝12.54(minor)，14.54(major)min].[α]D 20＝-46.7(c 1.0，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.95(br s，1H)，7.52(s，1H)，7.21-7.06(m，4H)，6.83-6.75(m，3H)，6.25(ddd，J＝7.2，10.5，17.1Hz，1H)，5.15(d，J＝9.6Hz，1H)，5.00(d，J＝17.1Hz，1H)，4.80(d，J＝6.9Hz，1H)，3.73(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ＝157.9，140.2，135.1，134.7，129.2，128.4，124.7，123.6，122.1，118.2，115.4，113.7，112.5，112.4，55.1，45.7.IR(liquid film)：vmax(cm-1)＝3426，3078，3003，2955，2930，2858，2837，1637，1610，1510，1459，1443，1247，1177，1097，1035，796.MS(EI，m/z，rel.intensity)341(M+，100)；HRMS(EI)calcd for C18H16NOBr(M+)：341.0415，Found：341.0422.
P4：6-苄氧基-3-(1-(4-甲氧基苯基)烯丙基)-1-氢-吲哚
黄色液体：83％产率，85％ee[手性柱OD-H；正己烷/异丙醇＝90/10；flowrate＝1.0mL/min；detection wavelength＝230nm；tR＝45.24(minor)，51.99(major)min].[α]D 20＝+0.8(c 2.0，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.75(br s，1H)，7.42-7.15(m，8H)，6.83-6.66(m，5H)，6.28(ddd，J＝7.2，10.2，16.8Hz，1H)，5.14(d，J＝9.9，1H)，5.03(d，J＝14.7Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.83(d，J＝6.9Hz，1H)，3.74(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ＝157.9，155.4，140.7，137.3，137.2，135.2，129.2，128.5，127.8，127.4，121.31，121.28，120.4，118.5，115.0，113.6，109.8，95.9，70.4，55.1，46.1.IR(liquid film)：vmax(cm-1)＝3423，3065，3033，3004，2955，2929，2858，2836，1628，1610，1583，1549，1510，1455，1400，1380，1340，1301，1249，1166，1034，917，807，740，698.MS(EI，m/z，rel.intensity)369(M+，32)，278(100)；HRMS(EI)calcd for C25H23NO2(M+)：369.1729，Found：369.1733.
P5：3-(1-(3-甲氧基苯基)烯丙基)-1-氢-吲哚
黄色液体：73％产率，91％ee[手性柱OD-H；正己烷/异丙醇＝98/2；flow rate＝1.0mL/min；detection wavelength＝230nm；tR＝51.94(minor)，59.23(major)min].[α]D 20＝-2.2(c 0.5，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.84(br s，1H)，7.43-6.73(m，9H)，6.31(ddd，J＝7.2，10.2，17.1Hz，1H)，5.17(d，J＝10.2，1H)，5.07(d，J＝17.1Hz，1H)，4.91(d，J＝7.5Hz，1H)，3.72(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ＝159.5，144.9，140.2，136.5，129.2，126.7，122.4，121.9，120.8，119.7，119.2，118.0，115.5，114.3，111.3，111.0，55.1，46.9.IR(liquid film)：vmax(cm-1)＝3420，3079，3057，3003，2957，2935，2836，1637，1606，1599，1585，1488，1457，1436，1419，1263，1151，1047，773，759，743，700.MS(EI，m/z，rel.intensity)263(M+，100)；HRMS(EI)calcd for C18H17NO(M+)：263.1310，Found：263.1320.
P6：3-(1-苯基烯丙基)-1-氢-吲哚
黄色液体：49％产率，[α]D 20＝-0.7(c 2.0，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.94(br s，1H)，7.42-6.86(m，10H)，6.35(ddd，J＝7.2，9.9，16.8Hz，1H)，5.17(d，J＝10.5，1H)，5.05(d，J＝16.8Hz，1H)，4.93(d，J＝6.9Hz，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ＝143.1，140.4，136.5，128.4，128.3，126.7，126.2，122.5，121.9，119.7，119.2，118.2，115.4，111.1，46.9.IR(liquid film)：vmax(cm-1)＝3420，3081，3059，3004，2926，1637，1600，1491，1456，1419，1338，1220，1095，919，742，701.MS(EI，m/z，rel.intensity)233(M+，100)；HRMS(EI)calcd for C17H15N(M+)：233.1204，Found：233.1208.
P7：5-甲氧基-3-(1-(4-氟苯基)烯丙基)-1-氢-吲哚
黄色液体：47％产率，92％ee[手性柱AD-H；正己烷/异丙醇＝90/10；flowrate＝1.0mL/min；detection wavelength＝230nm；tR＝11.89(minor)，18.44(major)min].[α]D 20＝-21.5(c 0.37，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.83(br s，lH)，7.18-6.80(m，7H)，6.70(s，1H)，6.26(ddd，J＝6.9，10.2，17.4Hz，1H)，5.17(d，J＝10.2，1H)，5.02(d，J＝17.1Hz，1H)，4.84(d，J＝6.6Hz，1H)，3.71(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ＝162.9，159.7，153.5，140.1，138.6，138.6，131.7，129.8，129.6，126.4，123.3，117.5，115.5，.115.1，114.8，111.9，111.8，101.6，55.7，46.0.IR(liquidfilm)：vmax(cm-1)＝3417，3070，2997，2938，2833，1625，1602，1583，1507，1483，1455，1440，1287，1224，1153，1029，799，757，725.MS(EI，m/z，rel.intensity)281(M+，100)；HRMS(EI)calcd for C18H16NOF(M+)：281.1216，Found：281.1223.
P8：3-(1-(4-三氟甲基苯基)烯丙基)-1-氢-吲哚
黄色液体：63％产率，87％ee[手性柱OD-H；正己烷/异丙醇＝98/2；flowrate＝1.0mL/min；detection wavelength＝230nm；tR＝35.50(major)，38.16(minor)min].[α]D 20＝-21.5(c 0.37，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.98(br s，1H)，7.55-7.01(m，8H)，6.89(s，1H)，6.32(ddd，J＝7.2，9.6，17.1Hz，1H)，5.23(d，J＝9.6，1H)，5.06(d，J＝17.1Hz，1H)，5.01(d，J＝7.2Hz，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ＝147.2，139.5，136.6，128.7，128.3，126.4，125.3，125.2，122.5，122.3，119.5，119.5，117.5，116.3，111.2，46.7.IR(liqiud film)：vmax(cm-1)＝3415，3061，2903，2933，2874，1714，1639，1618，1488，1457，1419，1327，1162，1110，1068，1018，923，856，826，797，744.MS(EI，m/z，rel.intensity)301(M+，100)，156(88)；HRMS(EI)calcd forC18H14F3N(M+)：301.1078，Found：301.1085.
P9：3-(1-(2-甲氧基苯基)烯丙基)-1-氢-吲哚
黄色液体：84％产率，70％ee[手性柱OD-H；正己烷/异丙醇＝98/2；flow rate＝1.0mL/min；detection wavelength＝254nm；tR＝24.46(minor)，28.32(major)min].[α]D 20＝+6.2(c 1.0，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.63(br s，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，7.19-7.08(m，4H)，7.00(t，J＝7.2Hz，1H)，6.87-6.81(m，2H)，6.71(d，J＝1.2Hz，1H)，6.29(ddd，J＝6.3，10.2，16.8Hz，1H)，5.43(d，J＝6.0Hz，1H)，5.14(d，J＝10.2Hz，1H)，4.98(d，J＝16.8Hz，1H)，3.76(s，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ＝156.7，140.0，136.4，131.4，129.2，127.3，126.9，122.5，121.7，120.4，119.7，119.0，118.0，115.0，110.9，110.6，55.5，38.7.IR(liquid film)：vmax(cm-1)＝3418，3078，3059，3003，2955，2934，2837，1637，1619，1599，1587，1548，1490，1457，1438，1419，1244，1105，1029，917，743.MS(EI，m/z，rel.intensity)263(M+，89)，130(100)；HRMS(EI)calcd for C18H17NO(M+)：263.1310，Found：263.1319.
P10：5-甲氧基-3-(1-(1-萘基)烯丙基)-1-氢-吲哚
黄色液体：39％产率，31％ee[手性柱AD-H；正己烷/异丙醇＝90/10；flowrate＝1.0mL/min；detection wavelength＝254nm；tR＝15.60(minor)，26.46(major)min].[α]D 20＝-24.2(c 1.0，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.08(d，J＝7.5Hz，1H)，7.85-7.70(m，3H)，7.44-7.37(m，4H)，7.17-7.12(m，1H)，6.89(d，J＝2.4Hz，1H)，6.82(dd，J＝2.7，8.7Hz，1H)，6.57(d，J＝2.1Hz，1H)，6.40(ddd，J＝6.0，9.9，16.8)，5.66(d，J＝6.3Hz，1H)，5.24(d，J＝10.2Hz，1H)，5.00(d，J＝16.8Hz，1H)，3.71(s，3H)，.13C NMR(75MHz，CDCl3)δ＝153.6，139.7，138.7，133.9，131.7，131.6，128.6，127.2，127.0，125.8，125.7，125.4，125.3，124.2，124.1，117.5，116.2，111.8，111.7，101.5，55.7，42.1.IR(liquid film)：vmax(cm-1)＝3424，3051，3001，2934，2830，1718，1636，1625，1596，1583，1508，1484，1456，1438，1209，1172，1045，1027，921，800，781.MS(EI，m/z，rel.intensity)313(M+，100)；HRMS(EI)calcd for C22H19NO(M+)：313.1467，Found：313.1472.
P11：3-(1-(2-呋喃基)烯丙基)-1-氢-吲哚
红色液体：80％产率，89％ee[手性柱OD-H；正己烷/异丙醇＝90/10；flow rate＝1.0mL/min；detection wavelength＝254nm；tR＝10.73(major)，12.94(minor)min].[α]D 20＝-3.0(c 0.25，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.03(br s，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38-7.35(m，2H)，7.19(t，J＝7.2Hz，1H)，7.08(t，J＝7.2Hz，1H)，7.01(d，J＝2.7Hz，1H)，6.35-6.24(m，2H)，6.08(d，J＝3.0Hz，1H)，5.21(d，J＝10.2Hz，1H)，5.14(d，J＝16.8Hz，1H)，5.03(d，J＝6.9Hz，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ＝156.1，141.4，137.7，136.3，126.3，122.3，119.4，119.3，115.9，115.5，111.2，110.1，106.1，40.6.IR(liquid film)：vmax(cm-1)＝3415，2955，2925，2855，1504，1457，1419，1378，1338，1148，1095，1010，918，799，738.MS(EI，m/z，rel.intensity)223(M+，9.9)，43(100)；HRMS(EI)calcd for C15H13NO(M+)：223.0997，Found：223.1003.
P12：3-(3-丁烯基)-1-氢-吲哚
无色液体：43％产率，88％ee[手性柱OD-H；正己烷/异丙醇＝99.5/0.5；flowrate＝1.0mL/min；detection wavelength＝230nm；tR＝58.68(minor)，61.40(major)min].[α]D 20＝-10.2(c 0.5，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.83(br s，1H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(t，J＝7.8Hz，1H)，7.10(t，J＝7.8Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.07(ddd，J＝6.6，9.9，17.1Hz，1H)，5.13(d，J＝17.4Hz，1H)，5.03(d，J＝9.9Hz，1H)，3.76(quint，J＝6.9Hz，1H)，1.46(d，J＝6.9Hz，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ＝143.2，136.5，126.7，121.9，120.3，119.5，119.1，112.7，111.1，34.8，20.2.
P13：3-(3-庚烯基)-1-氢-吲哚
无色液体：55％产率，85％ee[手性柱OD-H；正己烷/异丙醇＝95/5；flowrate＝1.0mL/min；detection wavelength＝230nm；tR＝10.74(minor)，11.63(major)min].[α]D 20＝-22.8(c 1.0，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.85(br s，1H)，7.64(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21-7.07(m，2H)，6.93(d，J＝2.1Hz，1H)，5.99(ddd，J＝7.8，9.9，16.8Hz，1H)，5.10(d，J＝16.8Hz，1H)，5.02(d，J＝9.9Hz，1H)，3.55(q，J＝7.5Hz，1H)，1.88-1.74(m，2H)，1.34-1.25(m，4H)，0.88(t，J＝6.9Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ＝142.3，136.4，126.8，121.8，120.5，119.5，119.2，119.0，113.6，111.1，41.1，34.4，29.9，22.7，14.1.IR(liquid film)：vmax(cm-1)＝3420，3059，2958，2930，2872，2859，1735，1637，1619，1457，1419，1353，1338，1271，1224，1095，1011，994，912，765，741.MS(EI，m/z，rel.intensity)213(M+，20.2)，156(100)；HRMS(EI)calcd for C15H19N(M+)：213.1517，Found：213.1510.
P14：3-(1-(2-氯苯基)烯丙基)-1-氢-吲哚
P15：(E)-3-(3-(1，4)-二己烯基)-1-氢-吲哚
P16：2-甲基-3-(1-(4-甲氧基苯基)烯丙基)-1-氢-吲哚
P17：5-甲氧基-3-(1-(4-三氟甲基苯基)烯丙基)-1-氢-吲哚
P18：3-(1-(4-硝基苯基)烯丙基)-1-氢-吲哚
P19：6-溴-3-(1-(4-甲氧基苯基)烯丙基)-1-氢-吲哚
P20：5-甲基-3-(1-(4-甲氧基苯基)烯丙基)-1-氢-吲哚
P21：3-(1-苯基烯丙基)-1-苄氧羰基-吲哚
无色液体：75％产率，85％ee[手性柱AD-H；正己烷/异丙醇＝95/5；flowrate＝0.6mL/min；detection wavelength＝230nm；tR＝10.15(minor)，10.84(major)min].[α]D 20＝+21.8(c 1.0，CHCl3).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.16(br s，1H)，7.50-7.10(m，15H)，6.30(ddd，J＝6.9，10.2，17.1Hz，1H)，5.44(s，2H)，5.21(d，J＝10.2，1H)，5.06(d，J＝17.1Hz，1H)，4.85(d，J＝6.9Hz，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ＝150.8，141.5，139.1，135.8，135.1，129.8，128.7，128.6，128.4，128.3，126.6，124.6，123.7，123.2，122.7，120.1，116.3，115.2，68.5，46.6.IR(liquid film)：vmax(cm-1)＝3063，3032，1734，1638，1602，1455，1397，1356，1307，1241，1216，1067，1027，1010，917，746，699.MS(EI，m/z，rel.intensity)367(M+，7.7)，91(100)；HRMS(EI)calcd for C25H21NO2(M+)：367.1572，Found：367.1575.
P22：3-(1-(4-甲氧基苯基)烯丙基)-1-三甲基硅基-吲哚
P23：3-(1-(4-甲氧基苯基)烯丙基)-1-甲基-吲哚
P24：3-(1-(4-甲氧基苯基)烯丙基)-1-叔丁氧羰基-吲哚
MS(EI，m/z，rel.intensity)363.2。
实例4：手性3-吲哚-1-丙烯类化合物经过简单的化学途经衍生化成有用的中间体。
在装有3-(1-苯基烯丙基)-1-氢-吲哚(1mmol)的叔丁醇及水溶液的烧瓶中，加入K2Os2(OH)4(0.1mmol)，DABCO(1.5mmol)，K3Fe(CN)6(1.5mmol)，K2CO3(2mmol)，反应结束后，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩后，直接进行下一步氧化化反应。上述所获粗品溶于四氢呋喃和水溶液中(5mL)，加入NaIO4(5mmol)氧化成醛，所得的醛溶解在四氢呋喃(5ml)中加入10毫克钯碳氢气氢化，反应结束后，滤去钯碳。粗品柱层析纯化(硅胶，正己烷/乙酸乙酯：2/1)，无色固体。
P25：3-(2，3-二羟基-1-苯丙基)-1-苄氧羰基-吲哚
P26：3-(2-苯乙醛基)-1-苄氧羰基-吲哚
P27：3-(2-苯乙醇基)-1-氢-吲哚
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.64(br s，1H)，4.16(dd，J＝7.1，11Hz，1H)，4.23(dd，J＝6.7，11Hz，1H)，4.47(t，J＝6.9Hz，1H)，7.04(ddd，J＝0.9，7.1，7.9Hz，1H)，7.07(d，J＝2.2Hz，1H)，7.15-7.24(m，2H)，7.28-7.34(m，5H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，8.09ppm(br s，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：45.6，66.4，111.1，116.0，119.4，119.5，121.9，122.3，125.8，128.3，128.6，128.7，136.5，141.6；MS(EI，m/z，rel.intensity)：237(13)[M+]，207(18)，206(100)，204(17)，178(13)；Chiral HPLC：OD-H(heptane/isopropanol 85：15，0.5mL/min，UV at 215nm，t(S)＝28.7min，t(R)＝37.8min).
P28：3-(1-(2，5-二醛基-3环己烯基)苄基)-1-氢-吲哚
由化合物P6制备。
P29：3-(1-(2-环氧己烯基)苄基)-1-氢-吲哚
由化合物P6经环氧化反应制备。
Claims (6)
1.一种3-吲哚-1-丙烯类化合物，其具有如下的结构式：
的光学纯化合物，其中*为手性碳原子；
R1为对甲氧基取代的苯基，R3、R4为氢，且R2为氢、5-甲氧基、5-Br、6-苄氧基、6-Br、5-甲基；
或者R1为对甲氧基取代的苯基，R2、R4为氢，且R3为甲基；
或者R1为间或邻甲氧基取代的苯基、苯基、对三氟甲基取代的苯基、2-呋喃基、甲基、正丁基、邻氯苯基、1-丙烯基、对硝基苯基，且R2、R3、R4为氢；
或者R1为萘基，R3、R4为氢，且R2为5-甲氧基；
或者R1为对氟苯基、对三氟甲基取代的苯基，R3、R4为氢，且R2为5-甲氧基；
或者R1为苯基，R2、R3为氢，且R4为苄氧羰基；
或者R1为对甲氧基取代的苯基，R2、R3为氢，且R4为叔丁氧羰基、甲基或三甲基硅基。
2.一种通过不对称傅克反应合成如权利要求1所述的光学活性3-吲哚-1-丙烯类化合物的方法，其特征是在有机溶剂中，0℃～120℃下，以烯丙基碳酸酯类化合物和吲哚类衍生物为原料，以[Ir(COD)Cl]2与配体作用生成的铱络合物作为催化剂，在碱的作用下，任选加入三氟磺酸银、氯化银或者分子筛作为添加剂，反应2-8小时制得3-吲哚-1-丙烯类化合物；
上述的烯丙基碳酸酯类化合物、吲哚类化合物、[Ir(COD)Cl]2、配体、碱的摩尔比为1∶2∶0.01-0.1∶0.02-0.2∶0-2；
所述的烯丙基碳酸酯类化合物结构式为：
吲哚类化合物结构式为：
所述的配体是具有如下结构式的光学纯的配体：
所述的碱是三乙胺、1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯、1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬-5-烯、三乙烯二胺、N，O-双(三甲基硅基)乙酰胺、碳酸铯、碳酸钾，磷酸钾、醋酸钾、氢化钠、正丁基锂、二(三甲基硅基)氨基钠、二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钾、甲醇钠、质子海绵、叔丁醇钾、叔丁醇钠或者二异丙基乙基胺。
其中R1、R2、R3或R4如权利要求1所述；
R5或者R6任意选自C3-C16的环烷基、苯基、萘基、C1-C4的烷氧基取代的苯基、或C1-C4的烷氧基取代的萘基、异丙基或叔丁基；LG是离去基团，为碳酸甲酯、碳酸乙酯或者碳酸叔丁基酯。
3.一种如权利要求2所述的方法，其特征是所述的烯丙基碳酸酯类化合物、吲哚类化合物、[Ir(COD)Cl]2、配体、碱的摩尔比为1∶2∶0.02-0.05∶0.04-0.1∶1-2。
4.一种如权利要求2所述的方法，其特征是所述有机溶剂是苯、四氯化碳、石油醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷、二氧六环或乙腈。
5.一种如权利要求2所述的方法，其特征是所得产物经过重结晶、薄层层析、柱层析或减压蒸馏的分离。
6.一种如权利要求1所述的3-吲哚-1-丙烯类化合物用途，其特征是用于制备含醛、醇、胺、羧酸或多元环的广泛存在天然产物和药物中间体中的吲哚类衍生物片段。
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2008
- 2008-03-05 CN CN2008100342427A patent/CN101245046B/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (4)
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|---|
| Hong Yee Cheung, et al..Enantioselective Pd-Catalyzed Allylic Alkylation of Indoles bya New Class of Chiral Ferrocenyl P/S Ligands.Org. Lett.9 21.2007,9(21),4295-4298. |
| Hong Yee Cheung, et al..Enantioselective Pd-Catalyzed Allylic Alkylation of Indoles bya New Class of Chiral Ferrocenyl P/S Ligands.Org. Lett.9 21.2007,9(21),4295-4298. * |
| Hu He, et al..Ir-Catalyzed Regio- and EnantioselectiveDecarboxylative Allylic Alkylations.Org. Lett.9 21.2007,9(21),4339-4341. |
| Hu He, et al..Ir-Catalyzed Regio-and EnantioselectiveDecarboxylative Allylic Alkylations.Org. Lett.9 21.2007,9(21),4339-4341. * |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101245046A (zh) | 2008-08-20 |
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