CN103204782A

CN103204782A - 一种左卡尼汀化合物

Info

Publication number: CN103204782A
Application number: CN201310148269XA
Authority: CN
Inventors: 向志祥; 王淑红; 黄莎莎; 冯卫
Original assignee: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Haisike Pharmaceutical (Meishan) Co.,Ltd.
Priority date: 2013-04-25
Filing date: 2013-04-25
Publication date: 2013-07-17
Anticipated expiration: 2033-04-25
Also published as: CN103204782B

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氯乙酰左卡尼汀化合物。氯乙酰左卡尼汀又称盐酸乙酰左卡尼汀，是乙酰左卡尼汀的盐酸盐。乙酰左卡尼汀(ALC)为三甲基氨基酸酯，在体内，由乙酰左卡尼汀转移酶在脑、肝脏及肾脏合成。它能够促进线粒体在脂肪酸氧化过程中对乙酰辅酶A的摄取，增加乙酰胆碱的生成，并刺激蛋白质和膜磷脂的生成。本发明还提供了氯乙酰左卡尼汀化合物在治疗糖尿病性神经病变药物中的应用。

Description

一种左卡尼汀化合物

技术领域

本发明属于医药研究领域，具体涉及氯乙酰左卡尼汀化合物及其临床应用。

背景技术

氯乙酰左卡尼汀是由意大利Sigma-Tau公司最早研制开发的，1985年上市，适应症为老年痴呆，以后相继有英国、阿根廷、韩国等国家的产品上市，适应症有抑郁症和阿尔茨海默症。

氯乙酰左卡尼汀的通用名称：氯乙酰左卡尼汀，英文名称：Acetyl-L-carnitine chloride，汉语拼音：Lüyixian Zuokaniting，化学名称：L-2-（乙酰氧基）-3-羧基-N，N，N-三甲基-1-氯化丙铵。

化学结构式：

分子式：C9H18ClNO4

分子量：239.70

氯乙酰左卡尼汀又称盐酸乙酰左卡尼汀，是乙酰左卡尼汀的盐酸盐。乙酰左卡尼汀(ALC)为三甲基氨基酸酯，在体内，由乙酰左卡尼汀转移酶在脑、肝脏及肾脏合成。它能够促进线粒体在脂肪酸氧化过程中对乙酰辅酶A的摄取，增加乙酰胆碱的生成，并刺激蛋白质和膜磷脂的生成。1985年意大利Sigma-Tau公司开发的商品名“NICETILE”（氯乙酰左卡尼汀）首次上市，用于治疗阿尔茨海默病，随后意大利药品管理局（dell'AIFA）批准其适应症为外周神经干或神经根的机械性和炎症性损伤。

SFDA于2003年批准氯乙酰左卡尼汀胶囊和片剂进行临床研究，2004年3月批准氯乙酰左卡尼汀片进行临床研究，2004年11月批准盐酸乙酰左卡尼汀胶囊进行临床研究，2007年批准盐酸乙酰左卡尼汀肠溶片进行临床研究。

左卡尼汀是哺乳动物能量代谢中需要的体内天然物质，其主要功能是促进脂类代谢。在缺氧、缺血时，脂酰-CoA堆积，线粒体内的长链脂酰卡尼汀也堆积，游离卡尼汀因大量消耗而减低。缺血缺氧导致ATP水平下降，细胞膜和亚细胞膜通透性升高，堆积的脂酰-CoA可致膜结构改变，膜相崩解而导致细胞死亡。另外，缺氧时以糖无氧酵解为主，脂肪酸等堆积导致酸中毒，离子紊乱，细胞自溶死亡。足够量的游离卡尼汀可使堆积的脂酰-CoA进入线粒体内，减少其对腺嘌呤核苷酸转位酶的抑制，使氧化磷酸化得以顺利进行。左卡尼汀是肌肉细胞尤其是心肌细胞的主要能量来源，脑、肾等许多组织器官亦主要靠脂肪酸氧化供能。卡尼汀还能增加NADH细胞色素C还原酶、细胞色素氧化酶的活性、加速ATP的产生，参与某些药物的解毒作用。对于各种组织缺血缺氧，左卡尼汀通过增加能量产生而提高组织器官的供能。左卡尼汀的其他功能有：中等长链脂肪酸的氧化作用；脂肪酸过氧化物酶的氧化作用；对结合的辅酶A和游离辅酶A二者比率的缓冲作用，从酮类物质、丙酮酸、氨基酸(包括支链氨基酸)中产生能量，去除过高辅酶A的毒性，调节血中氨浓度。

对鼠伤寒沙门氏菌，酿酒酵母菌，人体酵母菌的致突变试验表明，左卡尼汀无致突变性。没有长期的动物研究来评估左卡尼汀是否具有潜在的致癌性。

在鼠和兔的生殖研究中，按体表面积计3.8倍的人用剂量对生殖器或胎儿未造成损害，然而，没有足够满意的对怀孕妇女的研究，由于动物生殖研究并不能预示人类反应，这种药只有在孕妇确需要时才能使用。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种氯乙酰左卡尼汀化合物，其结构式如下：

上述化合物，在2θ为10.2011、15.5222、20.3312、21.7241和18.0214处有X射线衍射峰。

上述化合物，具有与附图2类似的差热分析图谱。

上述化合物，可以用于制备片剂、胶囊、颗粒剂、注射液和冻干粉针制剂。

本发明的另一目的是在于提供一种药物组合物，其包含上述化合物以及药学上可接受的辅料。

本发明的另一目的在于提供上述化合物在制备糖尿病性神经病变药物中的应用。

本发明的另一目的在于提供上述药物组合物在制备糖尿病性神经病变药物中的应用。

上述的化合物可以与药学上可接受的辅料或载体，如口服制剂常用辅料，注射剂常用辅料等一起，制备成口服制剂如片剂、胶囊、颗粒剂，注射剂如注射液、冻干粉针等制剂形式。

附图说明

图1是本发明实施例1的氯乙酰左卡尼汀晶型的DSC图；

图2是本发明实施例1的氯乙酰左卡尼汀晶型的粉末X射线衍射图；

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步说明，使本领域专业技术人员可以更好地理解本发明，但该实施例并不以任何形式限制本发明的范围。

实施例1-氯乙酰左卡尼汀的制备

取氯乙酰左卡尼汀粗品，加入约10倍量（重量体积比）的乙醚和四氢呋喃混合溶剂（乙醚与四氢呋喃的比例为1:4），于30-35℃加热搅拌至完全溶解，过滤，在搅拌状态下向滤液中滴加4倍量体积的正丁醇，滴加完毕后室温搅拌析晶3小时，过滤，用约0.5倍量的无水乙醚洗涤滤饼，以无水氯化钙作干燥剂，在真空度≥-0.08Mpa的条件下真空干燥4小时后，得氯乙酰左卡尼汀化合物。

粉末X射线衍射：使用Cu-K辐射，该化合物的X-ray射线粉末衍射（XRPD）图谱见附图1。

差示扫描量热分析（DTA）：该化合物的差示扫描量热分析（DTA）图谱在85.0℃,117.1℃处有两个吸热峰（见附图2）。

实施例2-本发明片剂的制备

处方：

制法：

①将氯乙酰左卡尼汀过200目筛备用，将乳糖、羟丙甲基纤维素分别过100目筛，备用；

②将处方量乳糖、羟丙甲基纤维素以等量递加法混合均匀，备用；

③将泊罗沙姆188溶于纯化水中，并加入氯乙酰左卡尼汀混匀，备用；

④将乳糖和羟丙甲基纤维素的混合物加入到高效湿法制粒机中，搅拌混合，并加入泊罗沙姆188和氯乙酰左卡尼汀的混合物，14目制粒分散，继续在40℃～60℃烘3-5小时，取出干颗粒，14目整粒，加入硬脂酸镁，压片。

实施例3-本发明片剂的制备

处方：

制法：

实施例4-本发明片剂的制备

处方：

制法：

实施例5-本发明片剂的制备

处方：

制法：

实验例1

本发明化合物为L-2-（乙酰氧基）-3-羧基-N，N，N-三甲基-1-丙铵盐酸盐，按干燥品计算，含C9H18ClNO4应不小于98.5%。

【性状】本品为白色结晶或白色结晶性粉末；无臭，味酸；极具引湿性。

【比旋度】取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，依法测定(中国药典2010年版二部附录ⅥE)，比旋度为-26.5°至-29.5°。

【鉴别】本品的水溶液（1→50），显氯化物的鉴别反应（中国药典2010年版二部附录Ⅲ）。

【检查】酸度取本品0.1g，加水10ml溶解后，依法测定（中国药典2010年版二部附录ⅥH），pH值应为2.0～3.5。

溶剂残留取本品约0.2g，精密称定，置顶空瓶中，加入1ml水使溶解，密封，作为供试品溶液。精密称取丙酮和异丙醇适量，用水溶解并稀释制成每1ml中含丙酮1mg和异丙醇1mg的混合溶液，精密量取1ml，置顶空瓶中，密封，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法（中国药典2010年版二部附录ⅧP第二法），以高纯氮气为载气，采用聚乙二醇-20M为固定相的毛细管柱，检测器为氢火焰离子化检测器，进样口温度为150℃，检测器温度为180℃，柱温40℃。顶空进样，顶空瓶平衡温度为90℃，平衡时间为30分钟。取供试品溶液和对照品溶液，顶空进样，记录色谱图。各主峰之间的分离度均应符合要求。按外标法以峰面积计算，符合规定。

干燥失重取本品，在105℃干燥至恒重（中国药典2010年版二部附录ⅧL），减失重量不超过0.5%。

炽灼残渣取本品1.0g，依法检查(中国药典2010年版二部附录ⅧN)，遗留残渣不超过0.1%。

重金属取本品1.0g，加水10ml水溶解后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml，加水稀释至25ml，依法检查（中国药典2010年版二部附录ⅧH第一法），含重金属不超过百万分之十。

【含量测定】取本品约0.15g，精密称定，加无水甲酸3ml使其溶解，加冰醋酸20ml，醋酸汞试液5ml，加结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴至溶液显蓝绿色，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于23.97mg的C9H17NO4·HCl。

实验例2

1、高温试验

将本发明的氯乙酰左卡尼汀化合物（实施例1）放入称量瓶中，摊成<5mm的薄层，放入60℃烘箱中，放置10天，于第5、10天取样，按稳定性重点考察项目检测，并将结果与0天比较，结果见表1。

表1高温考察试验结果表

2、高湿试验

将氯乙酰左卡尼汀放置于RH75%的密闭容器，放置10天，于第5、10天取样，按稳定性重点考察项目检测，并将结果与0天比较，结果见表2。

表2高湿考察试验结果表

3、强光试验

将氯乙酰左卡尼汀（实施例1）适量放入称量瓶中，摊成<5mm的薄层，置于光橱内照射（照度约4500lx），放置10天，于第5、10天取样，按稳定性重点考察项目检测，并将结果与0天比较，结果见表3

表3光照试验结果表

影响因素结果表明，本品在高温60度条件下放置10天，各项指标与0天比较，已知杂质（左卡尼汀）基本未发生变化，其他未知杂质和总杂质稍有增加；其余各项指标均无明显变化；本品在高湿条件下条件下放置10天，各项指标与0天比较，样品吸湿变成液体状，已知杂质（左卡尼汀），未知杂质及总杂质均明显增加，说明本品极易吸潮，且吸湿后不稳定，提示本品应防潮密封保存；本品在光照条件下条件下放置10天，各项指标与0天比较均无明显变化。

4、加速试验

根据影响因素试验结果，我们采取三批工艺验证样品（实施例1），采用低密度聚乙烯袋密封后再用聚酯/铝/聚乙烯药品包装用复合袋包装（目的是防潮），于温度40℃±2℃，相对湿度75%±5％条件下放置6个月。于1、2、3、6月取样一次，按稳定性重点考察项目检测，并将结果与0月比较，试验结果见表4。

表4加速试验检测结果表

由试验结果表明，本品采用拟定的包装材料进行加速试验6个月考察，有关物质与0天比较基本未发生变化（左卡尼汀含量在0.06%～0.08%之间，未知杂质含量在0.05%～0.08%之间，总杂质在0.18%～0.28%之间），符合化学药物杂质研究技术指导原则，其他各项指标与0月比较均无明显变化。说明本品采用拟定的包装材料包装后，能保证本品质量稳定。

5、长期试验

根据影响因素试验结果，我们采取三批工艺验证样品（实施例1），采用低密度聚乙烯袋密封后再用聚酯/铝/聚乙烯药品包装用复合袋包装密封包装（目的是防潮），于温度25℃±2℃，相对湿度60%±10％条件下放置36个月，于第3、6、9、12、18、24、36月末取样（现已经完成12月考察，其中长期18～36个月还在进行中），按稳定性重点考察项目检查，并将结果与0月比较，试验结果见表5。

表5长期试验检测结果表

由试验结果表明，本品采用拟定的包装材料进行长期试验12个月考察，有关物质与0天比较基本未发生变化（左卡尼汀含量在0.06%～0.08%之间，未知杂质含量在0.05%～0.08%之间，总杂质在0.19%～0.25%之间），符合化学药物杂质研究技术指导原则，其他各项指标与0月比较均无明显变化。说明本品采用拟定的包装材料包装后，能保证本品质量稳定，长期试验还在考察中。

6、稳定性试验结论

由加速试验6个月和长期试验12个月考察结果表明，本品采用拟定的包装材料包装后，其各项指标与0月比较均无明显变化。说明本品采用拟定的包装材料包装较为合理，能保证本品质量稳定。

根据影响因素试验及稳定性试验结果，将本品的贮藏条件暂定为：密封，在阴凉干燥处保存。

实验例3

临床研究表明，本发明的氯乙酰左卡尼汀化合物及其片剂疗效确切，安全性高。

我公司研发申报的氯乙酰左卡尼汀化合物临床试验进行了一项多中心、随机、双盲双模拟、阳性对照研究，以评价氯乙酰左卡尼汀治疗糖尿病周围神经病变的有效性和安全性，并进行了健康人体单次、多次给药的药代动力学研究。

1、药代动力学研究

本发明的乙酰左卡尼汀通过口服或静脉给药，通过简单扩散被空肠吸收后，经主动转运机制传输到细胞组织，直到在肉碱乙酰转移酶的作用下使它们的血药浓度水平达到平衡。氯乙酰左卡尼汀的口服和静脉给药都能相应增加其在脑脊液中的浓度，说明它可以迅速通过血脑屏障。

氯乙酰左卡尼汀单次和多次给药后，在体内吸收迅速，消除较快。性别间体内药物代谢过程无明显差异；多次给药后药物在体内血药浓度明显大于单次给药的血药浓度，但未引起不良事件的明显增多与加重。试验剂量下，药物安全，人体耐受性好。

单次或多次口服氯乙酰左卡尼汀片后的乙酰左卡尼汀主要药动学参数

药代动力学参数	250mg两片（单次）	1000mg(单次)	1500mg（单次）	500mg(多次)
					Cmax(ng/ml)	677.33±375.72	830.92±233.19	1005.83±413.37	1129.00±374.05
Cmin(ng/ml)	—	—	—	493.55±239.68
					Cav(ng/ml)	—	—	—	846.04±323.78
Tmax(h)	3.13±0.64	3.5±0.80	3.0±1.02	3.64±0.67
					t_1/2(h)	4.17±2.70	6.25±3.65	6.11±3.82	9.82±6.28
AUCss ng·h/ml)	—	—	—	6768.32±2590.28
					AUC_0-t(ng·h/ml)	4308.69±2713.22	6099.54±1939.41	8272.42±3344.33	13842.68±6819.07
AUC_0-∞(ng·h/ml)	4645.29±2934.89	6951.62±1986.44	9587.23±3745.08	19120.089±14491.93
					MRT_0-t(h)	5.76±1.06	6.51±1.28	7.46±1.71	8.68±1.75

2、临床试验

试验结果：治疗24周后，试验组和对照组治疗前后比较，NSS评分各项变化（下肢有无疼痛或不适、症状出现部位、时间或减轻疼痛等）、NDS评分各项变化（踝反射、大拇趾振动觉、针刺觉、温度觉等）、病变运动神经转为正常发生率、病变正中神经、胫神经、腓总神经转为正常发生率、病变运动神经传导速度、尺神经传导速度、病变感觉神经（正中神经、尺神经、腓肠神经）转为正常发生率和感觉神经传导速度，差异均有统计学意义。两组比较，差异无统计学意义。

试验结论：本发明的氯乙酰左卡尼汀片治疗糖尿病周围神经病变与甲钴胺片疗效相当，本发明的氯乙酰左卡尼汀片适合用于糖尿病周围神经病变的治疗。总之，本发明耐受性良好，应用安全。

以上结果表明，本发明的氯乙酰左卡尼汀可有效地治疗糖尿病周围神经病变，其疗效与与甲钴胺片疗效相当，并且患者耐受性良好，应用安全。临床上适合用于糖尿病周围神经病变的治疗。使用本品没有成瘾性或依赖性。本品对患有腹腔疾病患者并无禁忌。有严重胃酸过多者禁用；对本品过敏者禁用。

总之，本发明的氯乙酰左卡尼汀化合物在临床应用中获益大于风险，作为治疗糖尿病周围神经病变的首创药物，具有较高的经济价值和市场价值。

Claims

1.一种氯乙酰左卡尼汀化合物，其特征在于其结构式如下：

。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于在2θ为约10.2011、15.5222、 20.3312、21.7241和18.0214处有X射线衍射峰。

3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于具有与附图2类似的差热分析图谱。

4.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于可以用于制备片剂、胶囊、颗粒剂、注射液和冻干粉针制剂。

5.一种药物组合物，其特征在于含有权利要求1-4任一项所述的化合物及药学上可接受的辅料。

6.权利要求1-4所述的化合物在制备糖尿病性神经病变药物中的应用。

7.权利要求5所述的药物组合物在制备糖尿病性神经病变药物中的应用。