CN103203015A - 含金属β-内酰胺酶的组合物及其制剂 - Google Patents
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Abstract
一种含金属β-内酰胺酶的组合物，以金属β-内酰胺酶为主要活性成分，再配以多种辅料(如：蔗糖、乳糖、硬脂酸镁和Zn2+等)实现了金属β-内酰胺酶在肠道内稳定存在，使该酶对进入肠道中的抗生素进行高效分解，以降低抗生素使用过程中对肠道所引起的不良反应。本发明提供的含金属β-内酰胺酶的组合物制成的药物制剂，制作过程简单易行，通用性强，适合于口服给药。
Description
技术领域
本发明涉及一种酶制剂，尤其涉及一种以金属β-内酰胺酶为主要的活性成分的组合物，以及以该组合物为主要组分制成的制剂，用于对肠道中抗生素进行分解，以降低抗生素使用过程中所引起的不良反应。
背景技术
肠道不仅是生物体的主要消化器官之一，也是最为复杂的微生态系统。目前仅在人肠道内就已经鉴定出500多种正常肠道微生物，其数量达1014，约是人体体细胞和生殖细胞总量的10多倍(世界华人消化杂志[J]，2006，14，1081-1088)。这些微生物虽种类不同，但又彼此又相互联系，不仅与宿主细胞之间不断地进行信息交流的，参与能量的消耗、存储和重新分布，还生理性地调控重要化学物质转化，并通过自我复制来维持和修复自身(Science，2005，307，1915-1920)。
肠道内这些天然的微生物菌群可以抑制潜在病原微生物的生长，但是受到进入肠道内的外源性抗生素的作用后，这种具有保护作用的“屏障效应”也就容易被显著减弱，从而引发社区获得性病原体感染，如：沙门氏菌、艰难梭菌、万古霉素耐药肠球菌、多重耐药革兰氏芽孢杆菌和念珠菌等医院病原体。尤其是大量或长期使用β-内酰胺类抗菌素后，肠道中的大部分敏感菌被杀灭，致使不敏感菌和耐药菌得以增殖，而成为优势菌，外来菌也会乘机侵入。当这类菌为致病菌时，即可引起二重感染，一般出现于使用抗菌药20天以内。
对于非肠道用抗生素类药物，由于其在肠道内的活性并不是治疗大部分感染所必需的，因此，为使治疗过程中同时保持正常的肠道微生态环境，可采取对进入肠道内的抗生素灭活的方式实现。
在以抗生素对抗致病微生物的过程中，人们从那些对抗生素具有抗性的微生物中获得了一种β-内酰胺酶(β-lactamases，EC 3.5.2.6)。该酶具有水解酰胺C-N键，而使β-内酰胺类抗生素失活的作用。由此，该酶被作为一种有效减少肠道内β-内酰胺类抗生素的药物，以避免抗生素对肠道微生态环境破坏而引起的副作用(WO2007/147945，WO2008/065247)。
蛋白类生物大分子大都具有复杂的三级或四级结构，尤其在温度、pH值、溶液极性和蛋白酶等任一因素作用下，其生物活性都会改变亦或丧失。因此，作为药物使用的蛋白分子的非注射途径给药都一直是生物医药领域的难点。WO93/13795公开了一种以β-内酰胺酶(I型)为主要活性成分，再加入多种酶抑制剂(如：胰分泌胰蛋白抑制剂、aprotinine、α2-巨球蛋白或胰蛋白酶抑制剂等)制成的口服制剂，以降低肠道 β-内酰胺类抗生素的残留量。该技术虽然实现了蛋白质多肽的口服给药，简化了给药过程，但是所使用的酶抑制剂的安全性(如：aprotinine)和稳定性均存在潜在用药风险。
中国发明专利申请200780042460.9公开了一种使用具有Eudragit包衣的Zn/果胶珠粒进行的结肠递送技术，对来自嗜麦芽糖寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)的β-内酰胺酶L1实现了肠道靶向药物输送，从而减少了抗生素治疗后达到结肠的残留抗生素的量，但该技术难以得到广泛应用。
虽然现有技术已在β-内酰胺酶的非注射药物输送方面取得了很大进步，但是仍有必要探索其它更为简单且行之有效的肠道给药技术，简化制剂制备过程以及提高所采用辅料和稳定剂的稳定性和安全性，以有效降低肠道内β-内酰胺酶类抗生素的含量。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种以金属β-内酰胺酶为主要的活性成分的组合物，提高金属β-内酰胺酶的肠道稳定性，对进入肠道中的抗生素进行高效分解，以降低抗生素使用过程中对肠道所引起的不良反应。
本发明的另一个目的在于提供一种含金属β-内酰胺酶的制剂，实现对肠道的靶向给药，使金属β-内酰胺酶在肠道中定向释放，对进入肠道中的抗生素进行高效分解，以降低抗生素使用过程中对肠道所引起的不良反应。
本发明提供的一种含金属β-内酰胺酶的组合物，按重量份，主要由如下组分组成：
本发明提供的另一种含金属β-内酰胺酶的组合物，按重量份，主要由如下组分组成：
本发明提供的另一种含金属β-内酰胺酶的组合物，按重量份，主要由如下组分组成：
将这些组合物按比例混匀后，装载于肠溶性生物材料(如：但不仅限于肠溶性丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、聚-DL-天冬氨酸、聚甲基丙烯酸甲酯、乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素酞酸酯)中制得肠溶包衣剂。当该包衣剂到达肠道后，肠溶性生物材料溶于肠液，释放出含金属β-内酰胺酶的组合物，其中的金属β-内酰胺酶在乳糖、蔗糖、硬脂酸镁和氯化钠综合作用下能稳定存在于肠道中，配合以二价锌离子，能对进入肠道中的β-内酰胺抗生素进行高效并快速降解。
本发明提供一种含金属β-内酰胺酶的制剂，主要包括含金属β-内酰胺酶的组合物和肠溶性生物材料。其中，含金属β-内酰胺酶的组合物，按重量份，由如下组分组成：
本发明提供另一种含金属β-内酰胺酶的制剂，主要包括含金属β-内酰胺酶的组合物和肠溶性生物材料。其中，含金属β-内酰胺酶的组合物，按重量份，由如下组分组成：
本发明提供含金属β-内酰胺酶的制剂一般按一日三次的方式口服，每次服用的最低量为一个制剂单位。各种含金属β-内酰胺酶的制剂还可理解为1个或几个制剂单位，还可以根据病患的实际病情，在此基础上增加或减少制剂单位，如：但不仅限于0.5个、1.5个、2个、2.5个、3个和3.5个制剂单位。
本发明技术方案实现的有益效果：
本发明提供含金属β-内酰胺酶的组合物，以金属β-内酰胺酶为主要活性成分，再配以多种辅料及其用量关系实现了金属β-内酰胺酶在肠道内稳定存在。通过外包肠溶性生物材料的方式，实现了金属β-内酰胺酶的定向给药，并在辅料的配合下使该酶对进入肠道中的抗生素进行高效分解，以降低抗生素使用过程中对肠道所引起的不良反应。
以本发明提供的含金属β-内酰胺酶的组合物制成的药物制剂，制作过程简单易行，通用性强，适合于口服给药。
具体实施方式
以下详细描述本发明的技术方案。本发明实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。
本发明所用的试剂若未明确指明，则均购自于西格玛-奥德里奇(Sigma-Aldrich)。
实施例1金属β-内酰胺酶的组合物在肠液中的稳定性测定
将5mg金属β-内酰胺酶、50mg甘露醇、25mg蔗糖、11mg氯化钠、12mg葡萄糖酸锌、125.4mg乳糖和3.6mg硬脂酸镁混合制得含金属β-内酰胺酶的组合物，然后置于人工肠液(取6.8gKH2PO4溶于500ml水，用0.4w/w％的NaOH调pH至6.8，加入1g胰蛋白酶/100ml液体，混匀后经0.2μm无菌过滤即得)，考察金属β-内酰胺酶的稳定性，结果见表1。
表1：6小时内各组金属β-内酰胺酶的活性测定(U/mg)
实施例2金属β-内酰胺酶的组合物对β-内酰胺类抗生素降解的速率的测定
将5mg金属β-内酰胺酶、50mg甘露醇、25mg蔗糖、11mg氯化钠、12mg葡萄糖酸 锌、125.4mg乳糖和3.6mg硬脂酸镁混合制得含金属β-内酰胺酶的组合物，然后置于人工肠液中，同时分别加入头孢氨苄、头孢曲松、氨苄西林、头孢替安、头孢呋辛、头孢噻肟、头孢哌酮、美罗培南和头孢克洛等β-内酰胺类抗生素并对其酶解反应速率进行分别测定，结果见表2
表2
实施例3不同的金属β-内酰胺酶的组合物对β-内酰胺类抗生素降解影响的考察
将金属β-内酰胺酶(MBL)、50mg甘露醇、25mg蔗糖、11mg氯化钠、12mg葡萄糖酸锌、125.4mg乳糖和3.6mg硬脂酸镁混合后外包肠溶性聚合物得制剂。按表3，将该制剂于含有氨苄西林(AMP)的人工肠液中，并分别于15min、30min、60min、120min、180min、240min和360min取样测定AMP含量(检测方法参照2010版《中国药典》氨苄西林含量测定方法(HPLC法))，考察不同浓度金属β-内酰胺酶对氨苄西林的影响，结果见表4。
表3
表4
由上述结果可知，A组在15min内就可以完全酶切浓度为5mg/ml的AMP，B组在360min内就可以大部分(约80％)酶切浓度为5mg/ml的AMP，C组在360min内仅能就很少部分(约12％)的浓度为5mg/ml的AMP进行酶切。D组的结果表明，AMP在人工肠液(37℃)的环境条件下会自然降解部分，此结果与WO93/13795记载的内容较一致。
Claims (7)
1.一种含金属β-内酰胺酶的组合物，其特征在于，按重量份，主要由如下组分组成：
2.根据权利要求书1所述的含金属β-内酰胺酶的组合物，其特征在于，按重量份，还包括如下组分：
硬脂酸镁 2-10
氯化钠 6-16
3.一种制剂，其特征在于主要包括权利要求1或2所述的含金属β-内酰胺酶的组合物和肠溶性生物材料。
4.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于所述肠溶性生物材料选自于肠溶性丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、聚-DL-天冬氨酸、聚甲基丙烯酸甲酯、乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素酞酸酯之一种或几种。
5.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于所述含金属β-内酰胺酶的组合物，按重量份，由如下组分组成：
6.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于所述含金属β-内酰胺酶的组合物，按重量份，由如下组分组成：
7.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于以所述制剂为1个制剂单位口服给予患者。
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| CN 201210012424 CN103203015A (zh) | 2012-01-16 | 2012-01-16 | 含金属β-内酰胺酶的组合物及其制剂 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114075560A (zh) * | 2020-08-18 | 2022-02-22 | 杭州俊丰生物工程有限公司 | 一种β-内酰胺酶的稳定组合物 |
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2012
- 2012-01-16 CN CN 201210012424 patent/CN103203015A/zh active Pending
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