CN103202818A - 一种含有右旋雷贝拉唑或其可药用盐的肠溶片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有右旋雷贝拉唑或其可药用盐的肠溶片剂及其制备方法，该片剂包括片芯和包衣层，所述的片芯由右旋雷贝拉唑或其可药用盐与药学上可接受的辅料采用湿法制粒工艺制备而成，其中湿法制粒所用的粘合剂的pH为9-14。本发明的制剂稳定性好，同时制备工艺简单，操作方便，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于西药制剂技术领域，具体涉及一种含有右旋雷贝拉唑或其可药用盐的肠溶片剂及其制备方法。
背景技术
雷贝拉唑是第二代质子泵抑制剂，通过特异性地抑制胃壁细胞H+、K-ATP酶系统而阻断胃酸分泌的最后步骤，该作用呈剂量依赖性，并可使基础胃酸分泌和刺激状态下的胃酸分泌受抑制。雷贝拉唑包括左旋和右旋两种光学异构体，实际所使用的活性成分为消旋混合物，但实验表明右旋体的药理作用要明显强于左旋体及消旋体，右旋异构体最低有效剂量较消旋体小，代谢半衰期长，可明显提高疗效和降低毒副反应的发生。雷贝拉唑钠极不稳定，遇到光、湿、热、氧化剂、酸等都极易降解，因此，目前国内的雷贝拉唑钠制剂一直作为阴凉处保存，存在运输和存贮的问题。
CN 102138930A公开利用碳酸氢钠或氢氧化镁代替肠溶包衣，尽管碳酸氢钠具有缓冲雷贝拉唑钠的作用，使其快速吸收和抑制胃酸，但大量的碱性缓冲剂会引起不良反应。如碳酸氢钠和胃中的盐酸反应时会产生二氧化碳，对胃溃疡的病人有伤害，使伤口加大。
CN 101766613A公开了一种肠溶包衣技术，采用碱性调节剂保证右旋雷贝拉唑或其可药用盐的稳定性，但并未说明片芯中碱性调节剂的用量，同时，实施例中采用湿法制粒，如：湿法制粒时无法保证混粉中碱值的均一，可能局部pH低，导致雷贝拉唑钠降解，难以保证在制剂生产过程中的稳定性。
CN 102114034A公开了一种复方雷贝拉唑组合物，其中雷贝拉唑钠、碳酸氢钠、氧化镁的比例为0.5-2∶37.5∶17.15，但大量的碱性调节剂同样对消化道有刺激作用。
CN 101822671A公开了一种雷贝拉唑制剂，所述片芯中包含碱性化合物，碱性化合物的量使所述片芯的pH为9-11。但由于为粉末混合物，同样无法保证生产过程中雷贝拉唑的降解。
CN 101134036A公开了一种药物组合物，包含10-80份雷贝拉唑和100-5000份碳酸氢钠，但大量的碱性缓冲剂，同样可以引起不良反应。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明通过大量试验研究，在保证产品质量稳定的前提下，大大减少了碱性材料的用量，从而提供了一种含右旋雷贝拉唑或其可药用盐的肠溶片剂及其制备方法。
本发明涉及的一种含右旋雷贝拉唑或其可药用盐的肠溶片剂的技术方案如下：
一种含有右旋雷贝拉唑或其可药用盐的肠溶片剂，包括片芯和包衣层，所述的片芯由右旋雷贝拉唑或其可药用盐与药学上可接受的辅料采用湿法制粒工艺制备而成，其中湿法制粒所用的粘合剂的pH为9-14。
所述的一种含右旋雷贝拉唑或其可药用盐的肠溶片剂，其中所述的片芯由如下重量份的组分制备而成：
优选地，所述的一种含右旋雷贝拉唑或其可药用盐的肠溶片剂，其中所述的片芯由如下重量份的组分制备而成：
进一步优选地，所述的一种含右旋雷贝拉唑或其可药用盐的肠溶片剂，其中所述的片芯由如下重量份的组分制备而成：
所述的一种含右旋雷贝拉唑或其可药用盐的肠溶片剂，其中所述的右旋雷贝拉唑可药用盐为右旋雷贝拉唑钠。
所述的一种含右旋雷贝拉唑或其可药用盐的肠溶片剂，其中所述的填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、环糊精、微晶纤维素和蔗糖中的一种或多种；所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述粘合剂的pH为9-12；所述的碱性材料选自氧化镁、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氧化钙、氢氧化镁、磷酸钠和磷酸二氢钠中的一种或多种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠和微粉硅胶中的一种或多种。
所述的一种含右旋雷贝拉唑或其可药用盐的肠溶片剂，其中所述的填充剂为甘露醇；所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠；所述的粘合剂为pH 10-11的氨水；所述的碱性材料为氧化镁；所述的润滑剂为硬脂酸镁。
所述的一种含右旋雷贝拉唑或其可药用盐的肠溶片剂，其中所述的包衣层包括包裹所述片芯的隔离衣、包裹所述隔离衣的肠溶衣。
一种含右旋雷贝拉唑或其可药用盐的肠溶片剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将右旋雷贝拉唑或其可药用盐与药学上可接受的辅料混合均匀；
(2)加入pH 9-14的粘合剂适量，湿法制粒；
(3)干燥，加入润滑剂，压片，包隔离衣，再包肠溶衣即得。
与现有技术相比，本发明涉及的右旋雷贝拉唑或其可药用盐的肠溶片剂及其制备方法具有如下优点和显著进步：
(1)本发明将右旋雷贝拉唑或其可药用盐原料和适宜辅料混合均匀后，采用碱性溶液制粒，保证了制粒过程中的碱性环境均一。
(2)本发明减少了内加的碱性调节剂的用量，降低了制剂的不良反应。
(3)本发明的制剂稳定性好，同时制备工艺简单，操作方便，适合工业化大生产。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
以下实施例中，所述的胃溶包衣粉型号为85G68918(上海卡乐康包衣技术有限公司)；所述的肠溶包衣粉型号为Enteric(上海卡乐康包衣技术有限公司)。
实施例1：右旋雷贝拉唑肠溶片的制备
片芯处方：
| 右旋雷贝拉钠 | 1份 |
| 甘露醇 | 4份 |
| 交联聚维酮 | 0.2份 |
| 碳酸钠 | 1份 |
| 浓氨水溶液(pH 9.0) | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 0.05份 |
原辅料均过100目筛，混合均匀，加入浓氨水溶液(pH 9.0)适量，制粒，50℃干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁，压片，得片芯。
包衣配方：
胃溶包衣粉 10g
50％乙醇溶液 100g
将胃溶包衣粉分散在50％乙醇溶液中，搅拌均匀，在片芯上包衣，增重7％，得(1)。
肠溶衣配方：
肠溶包衣粉 20g
50％乙醇溶液 200g
将肠溶包衣粉分散在50％乙醇溶液中，搅拌均匀，在(1)上包衣，增重10％，即可。
实施例2：右旋雷贝拉唑肠溶片的制备
片芯处方：
| 右旋雷贝拉唑钠 | 1份 |
| 乳糖 | 20份 |
| 羧甲基淀粉钠 | 4份 |
| 氧化镁 | 10份 |
| 氢氧化钠水溶液(pH 11.0) | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 2份 |
原辅料均过100目筛，混合均匀，加入氢氧化钠溶液(pH 11.0)适量，制粒，50℃干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁，压片，得片芯。
包衣配方：
胃溶包衣粉 10g
50％乙醇溶液 100g
将胃溶包衣粉分散在50％乙醇溶液中，搅拌均匀，在片芯上包衣，增重6％，得(1)。
肠溶衣配方：
肠溶包衣粉 20g
50％乙醇溶液 200g
将肠溶包衣粉分散在50％乙醇溶液中，搅拌均匀，在(1)上包衣，增重12％，即可。
实施例3：右旋雷贝拉唑肠溶片的制备
片芯处方：
| 右旋雷贝拉唑钠 | 1份 |
| 甘露醇 | 12份 |
| 羧甲基淀粉钠 | 2份 |
| 氧化镁 | 5份 |
| 浓氨水溶液(pH 10.5) | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 0.5份 |
原辅料均过100目筛，混合均匀，加入浓氨水溶液(pH 10.5)适量，制粒，40℃干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁，压片，得片芯。
包衣配方：
胃溶包衣粉 10g
50％乙醇溶液 100g
将胃溶包衣粉分散在50％乙醇溶液中，搅拌均匀，在片芯上包衣，增重7％，得(1)。
肠溶衣配方：
肠溶包衣粉 20g
50％乙醇溶液 200g
将肠溶包衣粉分散在50％乙醇溶液中，搅拌均匀，在(1)上包衣，增重15％，即可。
实施例4：右旋雷贝拉唑肠溶片的制备
片芯处方：
| 右旋雷贝拉唑钠 | 1份 |
| 环糊精 | 12份 |
| 羧甲基淀粉钠 | 2份 |
| 碳酸氢钠 | 4份 |
| 5％乙醇溶液(碳酸钠调pH 10.0) | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 0.6份 |
原辅料均过100目筛，混合均匀，加入5％乙醇溶液(碳酸钠调pH 10.0)适量，制粒，40℃干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁，压片，得片芯。
包衣配方
胃溶包衣粉 10g
50％乙醇溶液 100g
将胃溶包衣粉分散在50％乙醇溶液中，搅拌均匀，在片芯上包衣，增重7％，得(1)。
肠溶衣配方
肠溶包衣粉 20g
50％乙醇溶液 200g
将肠溶包衣粉分散在50％乙醇溶液中，搅拌均匀，在(1)上包衣，增重15％，即可。
对比实施例1：
片芯处方：
| 右旋雷贝拉唑钠 | 1份 |
| 甘露醇 | 12份 |
| 羧甲基淀粉钠 | 2份 |
| 氧化镁 | 5份 |
| 浓氨水溶液(pH 8.5) | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 0.5份 |
原辅料均过100目筛，混合均匀，加入浓氨水溶液(pH 8.5)适量，制粒，40℃干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁，压片，得片芯。
包衣配方：
胃溶包衣粉 10g
50％乙醇溶液 100g
将胃溶包衣粉分散在50％乙醇溶液中，搅拌均匀，在片芯上包衣，增重7％，得(1)。
肠溶衣配方：
肠溶包衣粉 20g
50％乙醇溶液 200g
将肠溶包衣粉分散在50％乙醇溶液中，搅拌均匀，在(1)上包衣，增重15％，即可。
对比实施例2：
片芯处方：
| 右旋雷贝拉唑或其可药用盐 | 1份 |
| 甘露醇 | 12份 |
| 羧甲基淀粉钠 | 2份 |
| 氧化镁 | 5份 |
| 5％乙醇溶液 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 0.5份 |
原辅料均过100目筛，混合均匀，加入5％乙醇溶液适量，制粒，40℃干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁适量，压片，得片芯。
包衣配方：
胃溶包衣粉 10g
50％乙醇溶液 100g
将胃溶包衣粉分散在50％乙醇溶液中，搅拌均匀，在片芯上包衣，增重7％，得(2)。
肠溶衣配方：
肠溶包衣粉 20g
50％乙醇溶液 200g
将肠溶包衣粉分散在50％乙醇溶液中，搅拌均匀，在(2)上包衣，增重15％，即可。验证实施例
有关物质取本品细粉适量(约相当于右旋雷贝拉唑或其可药用钠盐20mg)，置20ml量瓶中，加0.05mol/L氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，在3000rpm下离心10分钟，取上清液作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，加0.05mol/L氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；另精密称取杂质C适量，加0.05mol/L氢氧化钠溶液溶解并稀释制成每1ml约含1.0mg杂质C的溶液，再精密量取5ml供试品溶液与1ml杂质C溶液置同一100ml量瓶中，加0.05mol/L氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，作为系统测试液。照含量测定项下的色谱条件，取系统测试液20μl注入液相色谱仪，分离度应符合规定；取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％～25％；精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的7倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积的0.5倍(0.5％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积2.0倍(2.0％)。
表1各实施例制备的片剂的有关物质测定及稳定性(40℃75％)考察结果
从表1中看出：
实施例1-4，经加速6个月考察有关物质均符合规定，实施例3最稳定；
对比实施例1，采用低pH的粘合剂溶液制粒，经加速6个月考察，有关物质不符合规定；
对比实施例2，采用自然pH的5％乙醇溶液作为粘合剂制粒，经加速6个月考察，有关物质严重超标；
由此可见，本发明所制备的片剂经加速试验考察，稳定性较好，与现有技术相比获得了显著的技术效果。
Claims (9)
1.一种含有右旋雷贝拉唑或其可药用盐的肠溶片剂，其特征在于：包括片芯和包衣层，所述的片芯由右旋雷贝拉唑或其可药用盐与药学上可接受的辅料采用湿法制粒工艺制备而成，其中湿法制粒所用的粘合剂的pH为9-14。
2.根据权利要求1所述的一种含右旋雷贝拉唑或其可药用盐的肠溶片剂，其特征在于：所述的片芯由如下重量份的组分制备而成：
3.根据权利要求2所述的一种含右旋雷贝拉唑或其可药用盐的肠溶片剂，其特征在于：所述的片芯由如下重量份的组分制备而成：
4.根据权利要求3所述的一种含右旋雷贝拉唑或其可药用盐的肠溶片剂，其特征在于：所述的片芯由如下重量份的组分制备而成：
5.根据权利要求1-4任一项所述的一种含右旋雷贝拉唑或其可药用盐的肠溶片剂，其特征在于：所述的右旋雷贝拉唑可药用盐为右旋雷贝拉唑钠。
6.根据权利要求1-4任一项所述的一种含右旋雷贝拉唑或其可药用盐的肠溶片剂，其特征在于：所述的填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、环糊精、微晶纤维素和蔗糖中的一种或多种；所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述粘合剂的pH为9-12；所述的碱性材料选自氧化镁、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氧化钙、氢氧化镁、磷酸钠和磷酸二氢钠中的一种或多种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠和微粉硅胶中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的一种含右旋雷贝拉唑或其可药用盐的肠溶片剂，其特征在于：所述的填充剂为甘露醇；所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠；所述的粘合剂为pH 10-11的氨水；所述的碱性材料为氧化镁；所述的润滑剂为硬脂酸镁。
8.根据权利要求1-4任一项所述的一种含右旋雷贝拉唑或其可药用盐的肠溶片剂，其特征在于：所述的包衣层包括包裹所述片芯的隔离衣、包裹所述隔离衣的肠溶衣。
9.一种根据权利要求8所述的一种含右旋雷贝拉唑或其可药用盐的肠溶片剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将右旋雷贝拉唑或其可药用盐与药学上可接受的辅料混合均匀；
(2)加入粘合剂适量，湿法制粒；
(3)干燥，加入润滑剂，压片，包隔离衣，再包肠溶衣即得。
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