CN104473888A - 一种阿折地平的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种阿折地平的药物组合物，特别涉及一种三种碱性辅料联合运用的组合物，其可以使药物具备良好的储存稳定性，解决了阿折地平稳定性差，储存时间短的问题。

Description

一种阿折地平的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种二氢吡啶类钙离子拮抗剂的药物组合物，尤其涉及一种稳定的阿折地平口服制剂。

背景技术

阿折地平是日本三共及宇部兴产株式会社研制开发的二氢吡啶类钙拮抗剂，于2003年1月31日在日本获得批准，同年5月上市销售，剂型为片剂，商品名为Calblock，化学结构式如下：

其属于长效钙拮抗剂、降压平缓而且作用持久。此外，阿折地平在血管周围的积聚可能对血管动脉粥样硬化有保护作用。因此，该药日益受到临床医生和患者的重视，其市场占有率也不断地得以上升和巩固。但是，阿折地平的药物组合物稳定性较差，对光、酸性环境、高湿和高温极不稳定，而且易氧化，不利于生产和储存。

日本三共株式会社申请的CN1436077A专利中即原研处方，曾披露过含钙阻滞剂的稳定的药物组合物，公开了运用水不溶性碱金属——碱金属硅酸盐、碱土金属硅酸盐、复合硅酸铝化合物、硅铝酸镁及其混合物在该药物组合物中所起到的稳定作用。

对于水溶性碱金属在阿折地平稳定性中的应用，在以下三个申请文本均进行了公开：CN1762354A专利中公开了有机碱EDTA金属盐及其混合物；CN101103979A专利中公开了醋酸钠；CN102921008A中公开了葡甲胺这一碱性辅料。

虽然以上技术均考虑到了pH环境对阿折地平稳定性的影响，但是专利CN1762354A、CN101103979A、CN102921008A所使用的水溶性碱性辅料构建的碱性稳定“微环境”会随着时间进程逐步减弱，从而对阿折地平的稳定造成影响，最终影响药品的质量与疗效。专利CN1436077A虽然使用了非水溶性的碱性辅料，但与专利CN1762354A、CN101103979A、CN102921008A一样，其碱性“微环境”的构建仅仅关注常温25℃下阿折地平降解最慢、最稳定的“微环境”pH值(10.0)，并未关注运输及贮存过程中环境温度变化引起的阿折地平最稳定碱性“微环境”pH值的变化。

发明内容

本发明的目的是提供一种三种碱性辅料联用的稳定的阿折地平药物组合物，其在水溶性碱性保护剂的基础上添加非水溶性碱性保护剂从而为阿折地平主药提供更为稳定的“微环境”，进而提升药品的稳定性。

对于水溶性的碱性保护剂来说，其可以更均匀的分布于片剂体系及主药周围，进而为主药提供更“均一”的碱性“微环境”。葡甲胺1％(W/V)水溶液pH值为10.5，而常温下(25℃)保证阿折地平最佳稳定性的碱性“微环境”pH值为10.0，故合适比例的葡甲胺在片剂制备初期能减少阿折地平的降解。

但本研究发现，仅仅使用水溶性碱构建的碱性“微环境”会随着贮藏时间的延长而逐步减弱(CN1762354A、CN101103979、CN102921008A)，即“微环境”pH值会逐步降低，原因在于水溶性碱和片剂辅料间的化学作用，因此，除了在处方中添加水溶性碱性保护剂，必须同时添加“储库型”的非水溶性碱性保护剂，进而保证碱性物质的持续释放。

“储库型”非水溶性碱更多的是对其自身颗粒周边的主药稳定性发挥保护作用。片剂内的碱性“微环境”与碱的饱和溶液pH值有关，非水溶性碱构建的“微环境”pH值可以理解为颗粒表面吸附水膜的pH值，本研究采用的碳酸钙和氧化镁的10％W/V水分散体(过饱和体系)pH值分别为9.0、10.3。

在保障阿折地平的稳定性方面，碳酸钙在高温影响因素试验(温度60℃±2℃)及加速试验(温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％)结果上显示出更好的效果，这主要是因为阿折地平所需的最稳定环境pH值会随着温度升高而降低，饱和溶液pH值为9.0的碳酸钙在控制贮存、运输过程中可能存在的高温条件和高湿、酸性条件协同导致的阿折地平降解方面具备独特的优势。

而相较于碳酸钙，氧化镁在长期试验(温度25℃±2℃，相对湿度60％±5％)结果上占优势。究其原因，应该是常温下氧化镁相对于碳酸钙能提供pH值更高(10.3)的碱性“微环境”，更接近常温(25℃)下阿折地平的最优化碱性微环境pH值(10.0)。

不仅仅如此，氧化镁或碳酸钙两者可以通过内部的微细孔道吸附片剂残存水分，进而减少主药“微环境”中水分引起的降解或水分对微环境中酸性物质酸性的激发，增强主药在贮存过程中的稳定性。氧化镁还可以和水缓慢反应生成碱性的氢氧化镁，或与水及二氧化碳缓慢生成碱性的碳酸镁，即氧化镁可以更好的消耗片剂体系内的水分。

基于以上原因，本发明采用了复配上述三种碱性保护剂的方法，以期三者能在片剂的运输及长时间贮存过程中，针对高温、高湿、酸性等环境，发挥各自的作用。本发明为阿折地平片有效期的延长及贮藏条件的放宽奠定了一定的基础。

本发明的药物组合物中阿折地平的重量通常为制剂总重量的1～20％，优选2～15％。

本发明所使用的可对阿折地平起稳定作用的碱性物质葡甲胺，其加入量占制剂总重量的0.1～30％，优选2～20％。

本发明所使用的可对阿折地平起稳定作用的碱性物质氧化镁，其加入量占制剂总重量的0.1～30％，优选2～20％。

本发明所使用的可对阿折地平起稳定作用的碱性物质碳酸钙，其加入量占制剂总重量的0.1～30％，优选2～20％。

本发明的药物组合物可采用各种药物剂型，代表性的是片剂，胶囊剂等，可按常规工艺制备。如片剂可用干法制粒，湿法制粒或粉末直接压片；胶囊剂可按常规工艺将颗粒或混合粉末直接充填入胶囊中制造。

制造本发明的药物组合物，还可视需要使用适合各制剂的辅料，如填充剂，粘合剂，崩解剂，表面活性剂，润滑剂等。这些辅料只要是制剂学上通常使用的辅料，不对阿折地平及药物组合物的稳定性产生不良影响即可。

填充剂可以是微晶纤维素等纤维素或纤维素衍生物类，如各种淀粉，糊精及淀粉衍生物，甘露醇，乳糖等糖醇类或糖类。

粘合剂可以是水，乙醇溶液，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素(HPC)，聚维酮(PVP)，乙基纤维素(EC)，甲基纤维素(MC)等。

崩解剂可以是羧甲基淀粉钠，交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠，低取代羟丙基纤维素以及它们的混合物等。

润滑剂及助流剂可以是硬脂酸镁，微粉硅胶，滑石粉等。

以上所用辅料的种类和用量根据工业药剂学的剂型不同而不同，可根据制剂技术的需要选择。

本发明的有益结果是：联合使用长效碱化剂氧化镁、碳酸钙和短效碱化剂葡甲胺的方法构建维持主药稳定所需的碱性“微环境”，在最大程度上控制高温、酸性环境、高湿三种因素尤其是高温与其它两因素协同作用引起阿折地平降解。

具体实施方式

以下实施例可以有助于了解本发明，但本发明内容包括但不局限下列实施例内容。

根据背景技术中所公开的现有技术设置对比实施例，以验证本发明处方在稳定性方面的优越性。

对比实施例1

按照CN1762354公开的处方，制备阿折地平片。

制剂工艺：首先将处方中的聚山梨酯80用微粉硅胶吸附，过100目筛后待用；然后把处方量的阿折地平、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠和EDTA-4Na等分别过100目筛；再把以上处方中的全部原辅料混合均匀；在混合粉中加入羟丙甲纤维素的纯水溶液，搅拌制成软材，用30目不锈钢网过筛，制成湿粒；湿粒干燥；烘干后20目筛整粒，同时加入硬脂酸镁和滑石粉，充分混匀，得阿折地平干颗粒。再用8.0mm标准弧度冲压片，即得阿折地平片。

对比实施例2

按照CN101103979A中公开的处方，制备阿折地平片。

制备工艺：阿折地平、磷酸氢钙过120目筛；滑石粉、硬脂酸镁过60目筛；其余辅料过80目筛备用；处方量阿折地平与乳糖混合均匀后，将处方量吐温80溶解于少量水中加入其中使混合均匀，再与磷酸氢钙、低取代羟丙基纤维素和醋酸钠按等量递加原则混合均匀，得混合物，湿法制粒，烘干加入滑石粉和硬脂酸镁，混合均匀，压片。

对比实施例3

按照CN102921008A中公开的处方，制备阿折地平片剂。

制剂工艺：将处方量阿折地平与一部分直压甘露醇混合过60目筛，再加入剩余处方甘露醇，低取代羟丙基纤维素，葡甲胺，氢化植物油，微粉硅胶混合过60目筛，最后加入处方量硬脂酸镁混合均匀。再用直径为7.5mm浅圆弧冲压片，即得阿折地平片。

实施例1

片剂1：

制剂工艺：将处方量阿折地平与一部分直压甘露醇混合过60目筛，再加入剩余处方甘露醇、低取代羟丙基纤维素、葡甲胺、氧化镁、碳酸钙混合过60目筛，最后加入处方量硬脂酸镁混合均匀。再用直径为7.5mm浅圆弧冲压片，即得阿折地平片。

将该制剂在75prm，0.1M盐酸中测定45min溶出度，溶出度为99.4％。

实施例2

胶囊1：

按照上述实施例1处方，用粉末直接填充工艺，将上例中得到的混合粉末装入3#胶囊。将该制剂在75prm，0.1M盐酸中测定45min溶出度，溶出度为99.6％。

实施例3

片剂2

制剂工艺：将处方量阿折地平与甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、氧化镁、碳酸钙、微粉硅胶在高效湿法混合机内混合均匀，再加入溶解了处方量葡甲胺的5％HPMC水溶液搅拌制软材，用20目不锈钢筛网过筛，制成湿颗粒；把湿颗粒放入50℃通风恒温干燥烘箱中干燥，烘干后20目筛整粒，同时加入硬脂酸镁混合均匀得阿折地平干颗粒。再用直径为7.5mm浅圆弧冲压片，即得阿折地平片。

将该制剂在75prm,0.1M盐酸中测定45min溶出度，溶出度为99.5％。

实施例4

胶囊2

按照上述实施例3处方工艺制备中间体颗粒并装入3#胶囊。将该制剂在75prm，0.1M盐酸中测定45min溶出度，溶出度为99.1％。

实施例5

以本发明实施例1、3与对比实施例1-3、原研片进行60℃高温影响因素试验、高湿稳定性试验以及长期试验比较其稳定性。

表1 高温60℃(10天)稳定性试验结果

表2 高湿75％RH(30天)稳定性试验结果

表3 长期试验有关物质试验结果(12个月)

从上表显示的数据可以看出发明相较于对比实施例与原研片，在高温、高湿的环境中，具有较高的稳定性，不仅仅如此在长期稳定性的试验中，其稳定性性能也凸显。

综上，本发明均为阿折地平片有效期的延长及贮藏条件的放宽奠定了坚实的基础，通过本发明提高了药品的稳定性，保障了人民的用药安全。

Claims (6)

1.一种阿折地平药物组合物，其特征在于包含：

(A)阿折地平；

(B)有效量的碱性保护剂；

其中所述的碱性保护剂为葡甲胺、碳酸钙、氧化镁三者的联合应用。

2.如权利要求1所述的一种阿折地平的药物组合物，所述阿折地平占药物组合物总重量的1～20％。

3.如权利要求1～2所述的一种阿折地平的药物组合物，所述葡甲胺、碳酸钙、氧化镁的加入量分别占药物组合物总重量的0.1～30％、0.1～30％、0.1～30％。

4.如权利要求3所述的一种阿折地平的药物组合物，所述葡甲胺、碳酸钙、氧化镁的加入量分别占药物组合物总重量的2～20％、2～20％、2～20％。

5.如权利要求1所述的一种阿折地平的药物组合物，其可以用于制备口服固体制剂。

6.如权利要求5所述的一种阿折地平的药物组合物，其所述口服固体制剂为片剂、胶囊剂。