CN103193613A - 一种用共结晶分离大黄素的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用共结晶分离大黄素的方法，所述方法以大黄总蒽醌类提取物为原料，所述的大黄总蒽醌类提取物是由大黄根茎以醇为提取剂经回流法提取得到的浸膏，所述的方法包括如下步骤：将大黄总蒽醌类提取物与叔丁胺、异丙醇混合，以75～95%的含水乙醇作溶剂，在70～100℃下充分搅拌反应，得澄清溶液；将所得澄清溶液在4～8小时内缓慢冷却至-10～20℃，静置至析出结晶，过滤得到滤饼和滤液，滤饼用甲醇或75%～85%的含水乙醇重结晶，得到的晶体粗品加酸水溶液调pH值至2～4进行分解，再加入氯仿萃取，取有机层蒸除溶剂得到大黄素粗品，大黄素粗品经重结晶得到大黄素纯品。本发明方法的工艺简单，且成本低，得到的大黄素的收率高、纯度好。
Description
（一）技术领域
本发明涉及一种分离大黄素的方法，具体涉及从中药大黄中有效成分的提取。
（二）背景技术
大黄(Radix et Rhizoma Rhei Palmati)为蓼科植物掌叶大黄(Rheum palmatumL.)、唐古特大黄(Rheum tanguticum Maxim.ex Balf.)或药用大黄(Rheum officinaleBaill.)的干燥根及其根茎，以形大色黄而得名。中药大黄是我国著名的特产药材和临床常用中药之一，在我国有39个品种和2个变种，药用历史悠久，功效独特，其性寒、味苦，功效泻实热、凉血解毒，治疗热结便秘、积滞腹痛、湿热黄疸、急性阑尾炎，可对慢性肾功能有显著的修复作用，外用治烧烫伤；还可以用于保健和日用化工中，如将其用于护发和护肤品当中，即当作天然色素。
大黄素(Emodin,EM)，属于羟基蒽醌类，是中药大黄的主要有效成分之一，它又是合成金丝桃素的主要原料，可广泛用于肾功能衰竭、肠源性肺损伤、肿瘤细胞多药抗药性的治疗，以及还有促智、抗衰等作用。肿瘤细胞产生的多药抗药性(multidrug resistance,MDR)是肿瘤化疗的一大障碍，大黄素具有核苷转运抑制活性,它能增强抗癌药物的细胞毒作用,对肿瘤细胞的抗药性也有逆转作用，因而重新受到重视。
最初从大黄的干燥根及其根茎中提取大黄素，野生资源中以掌叶大黄中大黄素含量较高，其次为唐古特大黄或药用大黄的干燥根茎；后来在虎杖、决明子等植物中也有发现，但近年因无计划的采挖及栽培技术落后、种球繁殖数低等原因致使大黄的野生资源逐渐减少。
目前对大黄有效成分的药理作用研究主要集中在其有效成分的游离蒽醌类化合物(约占0.52%～1.48%)(如图1)，其中含大黄素约0.17%。我国技术人员通过小试、中试的大量实验，先水解药材中的蒽醌苷类，然后用pH梯度萃取法分离，最后再用柱层析进行分离纯化精制，成功地从大黄中得到单体大黄素，所以从植物材料分离大黄素仍是其大规模制造的有效替代途径，但传统的分离纯化方法操作复杂，成本高。
大黄酸 大黄素 大黄酚
芦荟大黄素 大黄素甲醚
专利200910218241.2描述的是将预处理的大黄粉放入超临界CO2萃取设备的萃取釜中，加入夹带剂浸没大黄粉，以超临界CO2为萃取溶剂。超临界流体CO2萃取法只是减少粗提中的杂质，并不能细分各蒽醌类成分，如果用超临界分离纯化，工序繁琐，所用的设备仪器，使得成本更高。专利200510061919.2提供了使用五个提取罐依次进行提取，确保各提取单元的药材与溶剂始终保持较大的浓度差，加快提取速率，但只适用于舒筋风湿酒的罐组逆流生产。专利200910272508.6描述了采用多次超声提取法后的大黄素粗品，再利用大孔树脂层析法来分离得到98%以上的高纯度大黄素，虽可避免损耗和变性等问题，但工艺还是比较繁琐，只适用于实验室少量分离。
化学合成法(例如CN200610067506.X；R.Eder,C.Widmer Helv.Chim.,Acta.,1923,6,966-971；G.D.Graves,Roger Adams,J.Amer.Chem.Soc.,1923,45,2439-2445；R.A.Jacobson,Roger Adams,J.Amer.Chem.Soc.,1924,46,1312-1317；N.R.Ayyangar,et al.,J.Sci.Ind.Res.,1961,20B,493-499)虽然可以不依靠植物资源来得到大黄素，但该法合成路线长，同时耗费大量的有机试剂，对环境造成污染，耗时，耗成本。
氧化铝层析或硅酸盐层析法，程序繁琐，耗时长，溶剂消耗大，成本高，且载体会吸附一部分有效成分；碱浓度梯度法，程序繁琐，耗时长，溶剂消耗大，成本高；液-液萃取法，纯度虽高，但耗时长，溶剂消耗大，程序繁琐。
基于共结晶的原理，就是在特定的体系中，两种或两种以上物质分子的重新“组合”，共同形成结晶体的过程，在化学、药学等领域的分离方面有着独特的魅力。应对目前世界各国对大黄素的高质量要求，高效率、高纯度、低成本来分离纯化大黄素的生产工艺具有深远的意义。
（三）发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种利用共结晶法对大黄总蒽醌类提取物进行分离的方法，该方法的工艺简单，且成本低，得到的大黄素的收率高、纯度好。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种分离大黄素的方法，所述方法以大黄总蒽醌类提取物为原料，所述的大黄总蒽醌类提取物是由大黄根茎以醇为提取剂经回流法提取得到的浸膏，所述的方法包括如下步骤：将大黄总蒽醌类提取物与叔丁胺、异丙醇混合，其中大黄总蒽醌类提取物中含有的大黄素与叔丁胺、异丙醇的投料摩尔比为1:1～4:1～4，以乙醇体积分数为75～95%的含水乙醇作溶剂，在70～100℃下充分搅拌反应，得澄清溶液；将所得澄清溶液在4～8小时内缓慢冷却至-10～20℃，静置至析出结晶，过滤得到滤饼和滤液，滤饼用甲醇或体积分数为75%～85%的含水乙醇重结晶，得到的晶体粗品加酸水溶液调pH值至2～4进行分解，再加入氯仿萃取，取有机层蒸除溶剂得到大黄素粗品，大黄素粗品经重结晶得到大黄素纯品。
本发明所述的大黄总蒽醌类提取物为市售，是由大黄根茎以醇为提取剂经回流法提取得到，通常可按照以下方法制得：取大黄根茎，不加筛粉碎，用乙醇水浴加热回流提取三次，趁热抽滤，药渣摒弃，合并滤液，减压浓缩至小体积，回收乙醇，残余物用水稀释，加入硫酸（例如2.0mol/LH2SO4）调pH至酸性，一定温度下回流水解，至不再有明显絮状物出现时，停止水解反应，过滤，滤渣加水搅匀、离心除去上清液，沉淀水洗至不显酸性，干燥，得到大黄总蒽醌类提取物。本发明中，大黄总蒽醌类提取物在使用前先检测其中大黄素的含量。
本发明中，大黄总蒽醌类提取物中含有的大黄素与叔丁胺、异丙醇的投料摩尔比优选为1:1～2:1.5～2.5。所述溶剂的体积用量以大黄总蒽醌类提取物的质量计推荐为1～3mL/g。
本发明中，大黄总蒽醌类提取物与叔丁胺、异丙醇的反应，优选以体积分数75%的含水乙醇作为溶剂。
本发明中，大黄总蒽醌类提取物与叔丁胺、异丙醇在70～100℃的温度条件下充分反应得到澄清溶液，反应时间一般在30～60分钟。所得澄清溶液需先缓慢冷却再静置析晶，这样有助于使冷却得到的固体有好的晶型；静置析晶时间一般在6～8小时。
本发明中，所得滤饼优选用75%～85%的含水乙醇重结晶，更优选用85%的含水乙醇重结晶。
本发明中，所得晶体粗品在酸性条件下分解，所述的酸水溶液可使用盐酸或硫酸。
本发明中，所述大黄素粗品可用乙酸乙酯、乙醚或丙酮进行重结晶，优选使用乙醚或丙酮进行重结晶。
优选的，本发明所述方法按照如下步骤进行：将大黄总蒽醌类提取物与叔丁胺、异丙醇混合，其中大黄总蒽醌类提取物中含有的大黄素与叔丁胺、异丙醇的投料摩尔比为1:1～2:1.5～2.5，以乙醇体积分数为75～95%的含水乙醇作溶剂，在70～100℃下搅拌反应30～60分钟，得澄清溶液；所得澄清溶液在4～8小时内缓慢冷却至-10～20℃，静置6～8小时至析出结晶，过滤得到滤饼和滤液，滤饼用甲醇或乙醇体积分数为75～85%的含水乙醇重结晶，得到的晶体粗品加盐酸或硫酸水溶液调pH值至2～4进行分解，再加入氯仿萃取，取有机层蒸除溶剂得到大黄素粗品，大黄素粗品用丙酮或者乙醚重结晶得到大黄素纯品。
与现有技术相比，本方法基于超分子组装的基本原理，利用两种或两种以上分子之间的不同组合，共同形成结晶体，使得显酸性的大黄素在总蒽醌液中选择性地与叔丁胺形成稳定的分子组合物晶体，从而实现高效、迅速的分离作用，其优点主要在于：
a)共晶的效率比较高。由于共结晶的高度选择性，只需要一次结晶，大黄素的收率可在80%～90%之间，纯度在95%～99%之间。
b）操作简单，重复性好，实施成本低，污染少，利于工业放大。
（四）具体实施方式
下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
将大黄总蒽醌类提取物（购于安徽毫州科辉药业有限公司，第一批次，含大黄素30%，其他蒽醌类25%，HPLC测定）50.0g与4.1g叔丁胺、6.7g异丙醇混合，用98.0ml75%的含水乙醇作溶剂，加热至80℃，加热30分钟得澄清溶液。然后在4小时内，缓慢将其冷却至20℃，静置6小时析出结晶I。过滤，同时回收溶剂及副产混合物滤液。晶体I13.3g再加入30.0ml85%的含水乙醇重结晶，再过滤，同时回收乙醇溶剂，然后滤饼滴加2.0mol/LH2SO4调pH至3进行分解，加入100mL氯仿萃取，取有机层蒸除溶剂，用25.0ml丙酮重结晶，最后干燥，得到大黄素成品12.7g，纯度98.4%，收率84.7%。本实施例采用HPLC测定大黄素的含量，色谱条件：色谱柱KromasilODS(250mm×4.6mm,25μm)；流动相V(甲醇):V(0.1%磷酸)=85:15；流速1.0mL·min-1；柱温30℃；压力126bar；进样量1μL；检测波长254nm。
结晶I表征:IR(KBr,cm-1)3256,3087,3029,2924,2852,2749,1607,1491,1451,1372,1342,1264,1207,1184,1144,1114,1069,1036,971,926,910,890,838,794,745,693,594,551,479,424；1H NMR(DMSO-d6)δ12.04(s,1H),11.97(s,1H),11.33(s,1H),7.55(br s,1H),7.38(br s,1H),7.31(d,1H,J=2.6Hz),7.24(d,1H,J=2.5Hz),2.51(br s,3H),1.41(s,3H),1.149(s,2H)。
大黄素成品表征：IR(KBr,cm-1)3389,1865,1825,1678,1564,1479,1446,1416,1388,1370,1393,1303,1270,1218,1168,1102,1035,942,908,876,823,768,761,734,724,667,650,633,613,565,560,549,464；1H NMR(DMSO-d6)δ12.08(s,1H,α-OH),12.01(s,1H,α-OH),11.38(s,1H,β-OH),7.49(br s,1H,4-H),7.17(br s,1H,5-H),7.12(d,1H,2-H,J=2.3Hz),6.59(d,1H,7-H,J=2.3Hz),2.41(br s,3H,Ar-CH3)。
实施例2
将大黄总蒽醌类提取物（购于安徽毫州科辉药业有限公司，第二批次，含大黄素25%，其他蒽醌类23%，HPLC测定）58.9g与5.2g叔丁胺、6.5g异丙醇混合，用112.2ml85%的含水乙醇作溶剂，加热至100℃，加热40分钟得澄清溶液。然后在6小时内，缓慢将其冷却至10℃，静置7小时析出结晶I。过滤，同时回收溶剂及副产混合物滤液。晶体I13.1g再加入25.2ml75%的含水乙醇重结晶，再过滤，同时回收乙醇溶剂，然后滴加2.0mol/L H2SO4调pH至3.5进行分解，加入100mL氯仿萃取，取有机层蒸除溶剂,用24.8ml丙酮重结晶，最后干燥，得到大黄素成品12.6g，纯度97.8%，收率85.6%。本实施例采用HPLC测定大黄素的含量，色谱条件：色谱柱KromasilODS(250mm×4.6mm,25μm)；流动相V(甲醇):V(0.1%磷酸)=85:15；流速1.0mL·min-1；柱温30℃；压力126bar；进样量1μL；检测波长254nm。
结晶I表征:IR(KBr,cm-1)3256,3087,3029,2924,2852,2749,1607,1491,1451,1372,1342,1264,1207,1184,1144,1114,1069,1036,971,926,910,890,838,794,745,693,594,551,479,424；1H NMR(DMSO-d6)δ12.04(s,1H),11.97(s,1H),11.33(s,1H),7.55(br s,1H),7.38(br s,1H),7.31(d,1H,J=2.6Hz),7.24(d,1H,J=2.5Hz),2.51(br s,3H),1.41(s,3H),1.149(s,2H)。
大黄素成品表征：IR(KBr,cm-1)3389,1865,1825,1678,1564,1479,1446,1416,1388,1370,1393,1303,1270,1218,1168,1102,1035,942,908,876,823,768,761,734,724,667,650,633,613,565,560,549,464；1H NMR(DMSO-d6)δ12.08(s,1H,α-OH),12.01(s,1H,α-OH),11.38(s,1H,β-OH),7.49(br s,1H,4-H),7.17(br s,1H,5-H),7.12(d,1H,2-H,J=2.3Hz),6.59(d,1H,7-H,J=2.3Hz),2.41(br s,3H,Ar-CH3)。
实施例3
将大黄总蒽醌类提取物（购于安徽毫州科辉药业有限公司，第三批次，含大黄素28%，其他蒽醌类26%，HPLC测定）64.6g与6.4g叔丁胺、7.3g异丙醇混合，用125.4ml95%的含水乙醇作溶剂，加热至70℃，加热45分钟得澄清溶液。然后在8小时内，缓慢将其冷却至-10℃，静置8小时析出结晶I。过滤，同时回收溶剂及副产混合物滤液。晶体I15.7g再加入30.2ml甲醇重结晶，再过滤，同时回收甲醇溶剂，然后滴加2.0mol/LH2SO4调pH至2进行分解，加入100mL氯仿萃取，取有机层蒸除溶剂，用28.6ml乙醚重结晶，最后干燥，得到大黄素成品15.2g，纯度99.2%，收率84.0%。本实施例采用HPLC测定大黄素的含量，色谱条件：色谱柱KromasilODS(250mm×4.6mm,25μm)；流动相V(甲醇):V(0.1%磷酸)=85:15；流速1.0mL·min-1；柱温30℃；压力126bar；进样量1μL；检测波长254nm。
结晶I表征:IR(KBr,cm-1)3256,3087,3029,2924,2852,2749,1607,1491,1451,1372,1342,1264,1207,1184,1144,1114,1069,1036,971,926,910,890,838,794,745,693,594,551,479,424；1H NMR(DMSO-d6)δ12.04(s,1H),11.97(s,1H),11.33(s,1H),7.55(br s,1H),7.38(br s,1H),7.31(d,1H,J=2.6Hz),7.24(d,1H,J=2.5Hz),2.51(br s,3H),1.41(s,3H),1.149(s,2H)。
大黄素成品表征：IR(KBr,cm-1)3389,1865,1825,1678,1564,1479,1446,1416,1388,1370,1393,1303,1270,1218,1168,1102,1035,942,908,876,823,768,761,734,724,667,650,633,613,565,560,549,464；1H NMR(DMSO-d6)δ12.08(s,1H,α-OH),12.01(s,1H,α-OH),11.38(s,1H,β-OH),7.49(br s,1H,4-H),7.17(br s,1H,5-H),7.12(d,1H,2-H,J=2.3Hz),6.59(d,1H,7-H,J=2.3Hz),2.41(br s,3H,Ar-CH3)。
实施例4
将大黄总蒽醌类提取物（购于安徽毫州科辉药业有限公司，第四批次，含大黄素32%，其他蒽醌类24%，HPLC测定）72.2g与7.3g叔丁胺、9.3g异丙醇混合，用130.2ml90%的含水乙醇作溶剂，加热至80℃，加热52分钟得澄清溶液。然后在7小时内，缓慢将其冷却至0℃，静置6小时析出结晶I。过滤，同时回收溶剂及副产混合物滤液。晶体I20.1g再加入36.4ml80%的含水乙醇重结晶，再过滤，同时回收乙醇溶剂，然后滴加2.0mol/LH2SO4调pH至4进行分解，加入100mL氯仿萃取，取有机层蒸除溶剂，用35.4ml乙醚重结晶，最后干燥，得到大黄素成品19.5g，纯度98.7%，收率84.4%。本实施例采用HPLC测定大黄素的含量。色谱条件：色谱柱KromasilODS(250mm×4.6mm,25μm)；流动相V(甲醇):V(0.1%磷酸)=85:15；流速1.0mL·min-1；柱温30℃；压力126bar；进样量1μL；检测波长254nm。
结晶I表征:IR(KBr,cm-1)3256,3087,3029,2924,2852,2749,1607,1491,1451,1372,1342,1264,1207,1184,1144,1114,1069,1036,971,926,910,890,838,794,745,693,594,551,479,424；1H NMR(DMSO-d6)δ12.04(s,1H),11.97(s,1H),11.33(s,1H),7.55(br s,1H),7.38(br s,1H),7.31(d,1H,J=2.6Hz),7.24(d,1H,J=2.5Hz),2.51(br s,3H),1.41(s,3H),1.149(s,2H)。
大黄素成品表征：IR(KBr,cm-1)3389,1865,1825,1678,1564,1479,1446,1416,1388,1370,1393,1303,1270,1218,1168,1102,1035,942,908,876,823,768,761,734,724,667,650,633,613,565,560,549,464；1H NMR(DMSO-d6)δ12.08(s,1H,α-OH),12.01(s,1H,α-OH),11.38(s,1H,β-OH),7.49(br s,1H,4-H),7.17(br s,1H,5-H),7.12(d,1H,2-H,J=2.3Hz),6.59(d,1H,7-H,J=2.3Hz),2.41(br s,3H,Ar-CH3)。
实施例5
将大黄总蒽醌类提取物（购于安徽毫州科辉药业有限公司，第五批次，含大黄素23%，其他蒽醌类22%，HPLC测定）78.5g与7.9g叔丁胺、8.5g异丙醇混合，用147.3ml75%的含水乙醇作溶剂，加热至90℃，加热60分钟得澄清溶液。然后在5小时内，缓慢将其冷却至15℃，静置7小时析出结晶I；过滤，同时回收溶剂及副产混合物滤液。晶体I16.4再加入30.3ml甲醇重结晶，再过滤，同时回收甲醇溶剂，然后滴加2.0mol/LH2SO4调pH至3.5进行分解，加入100mL氯仿萃取，取有机层蒸除溶剂，用28.2ml丙酮重结晶，最后干燥，得到大黄素成品15.5g，纯度97.9%，收率85.8%。本实施例采用HPLC测定大黄素的含量，色谱条件：色谱柱KromasilODS(250mm×4.6mm,25μm)；流动相V(甲醇):V(0.1%磷酸)=85:15；流速1.0mL·min-1；柱温30℃；压力126bar；进样量1μL；检测波长254nm。
结晶I表征:IR(KBr,cm-1)3256,3087,3029,2924,2852,2749,1607,1491,1451,1372,1342,1264,1207,1184,1144,1114,1069,1036,971,926,910,890,838,794,745,693,594,551,479,424；1H NMR(DMSO-d6)δ12.04(s,1H),11.97(s,1H),11.33(s,1H),7.55(br s,1H),7.38(br s,1H),7.31(d,1H,J=2.6Hz),7.24(d,1H,J=2.5Hz),2.51(br s,3H),1.41(s,3H),1.149(s,2H)。
大黄素成品表征：IR(KBr,cm-1)3389,1865,1825,1678,1564,1479,1446,1416,1388,1370,1393,1303,1270,1218,1168,1102,1035,942,908,876,823,768,761,734,724,667,650,633,613,565,560,549,464；1H NMR(DMSO-d6)δ12.08(s,1H,α-OH),12.01(s,1H,α-OH),11.38(s,1H,β-OH),7.49(br s,1H,4-H),7.17(br s,1H,5-H),7.12(d,1H,2-H,J=2.3Hz),6.59(d,1H,7-H,J=2.3Hz),2.41(br s,3H,Ar-CH3)。
Claims (10)
1.一种分离大黄素的方法，所述方法以大黄总蒽醌类提取物为原料，所述的大黄总蒽醌类提取物是由大黄根茎以醇为提取剂经回流法提取得到的浸膏，所述的方法包括如下步骤：将大黄总蒽醌类提取物与叔丁胺、异丙醇混合，其中大黄总蒽醌类提取物中含有的大黄素与叔丁胺、异丙醇的投料摩尔比为1:1～4:1～4，以乙醇体积分数为75～95%的含水乙醇作溶剂，在70～100℃下充分搅拌反应，得澄清溶液；将所得澄清溶液在4～8小时内缓慢冷却至-10～20℃，静置至析出结晶，过滤得到滤饼和滤液，滤饼用甲醇或体积分数为75%～85%的含水乙醇重结晶，得到的晶体粗品加酸水溶液调pH值至2～4进行分解，再加入氯仿萃取，取有机层蒸除溶剂得到大黄素粗品，大黄素粗品经重结晶得到大黄素纯品。
2.如权利要求1所述的分离大黄素的方法，其特征在于：大黄总蒽醌类提取物中含有的大黄素与叔丁胺、异丙醇的投料摩尔比为1:1～2:1.5～2.5。
3.如权利要求1或2所述的分离大黄素的方法，其特征在于：所述溶剂的体积用量以大黄总蒽醌类提取物的质量计为1～3mL/g。
4.如权利要求3所述的分离大黄素的方法，其特征在于：以乙醇体积分数为75%的含水乙醇作为溶剂。
5.如权利要求4所述的分离大黄素的方法，其特征在于：大黄总蒽醌类提取物与叔丁胺、异丙醇在70～100℃的温度条件下反应30～60分钟，得到澄清溶液。
6.如权利要求1所述的分离大黄素的方法，其特征在于：静置析晶时间为6～8小时。
7.如权利要求1所述的分离大黄素的方法，其特征在于：所得滤饼用乙醇体积分数为85%的含水乙醇重结晶。
8.如权利要求1所述的分离大黄素的方法，其特征在于：所得晶体粗品加盐酸或硫酸水溶液调pH值至3进行分解。
9.如权利要求1所述的分离大黄素的方法，其特征在于：所述大黄素粗品用乙酸乙酯、乙醚或丙酮进行重结晶。
10.如权利要求1所述的分离大黄素的方法，其特征在于所述方法按照如下步骤进行：将大黄总蒽醌类提取物与叔丁胺、异丙醇混合，其中大黄总蒽醌类提取物中含有的大黄素与叔丁胺、异丙醇的投料摩尔比为1:1～2:1.5～2.5，以乙醇体积分数为75～95%的含水乙醇作溶剂，在70～100℃下搅拌反应30～60分钟，得澄清溶液；所得澄清溶液在4～8小时内缓慢冷却至-10～20℃，静置6～8小时至析出结晶，过滤得到滤饼和滤液，滤饼用甲醇或乙醇体积分数为75～85%的含水乙醇重结晶，得到的晶体粗品加盐酸或硫酸水溶液调pH值至2～4进行分解，再加入氯仿萃取，取有机层蒸除溶剂得到大黄素粗品，大黄素粗品用丙酮或者乙醚重结晶得到大黄素纯品。
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| 李玉贤等: "大黄中游离蒽醌的提取方法探索", 《中国中医药资讯》 * |
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