CN103191298B - 一种治疗母婴血型不合的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗母婴血型不合的中药组合物，属于中药领域。针对目前母婴血型不合的化学治疗药物肝毒性较大，疗效不佳的现有技术不足，本发明提供一种治疗或预防母婴血型不合的中药组合物，原料为：牛蒡子10-50份，茵陈10-20份，当归5-20份，淮山药5-15份，栀子5-10份，茯苓5-15份，太子参5-15份，人参1-10份，枸杞5-15份，黄芪9-15份，黄连9-15份，泽泻5-15份，麦冬1.5-9份，白芍5.5-15份，益母草6-9份，甘草10-15份。该中药组合物在治疗或预防母婴血型不合方面均具有很好的治疗效果，且药物副作用低，具有显著的临床推广价值。

Description

一种治疗母婴血型不合的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于中医药领域，具体涉及一种治疗母婴血型不合的中药组合物。 

背景技术

母婴血型不合( hemolytic d isease of the new born,HDN )是由于母胎间血型不同而引起的免疫性溶血性疾病。常见于ABO 血型和Rh 血型。其发病机制基本相同，既往有输血、流产、妊娠等免疫因素的影响, 孕妇体内产生了针对父源的血型抗体, IgG 抗体可以穿过胎盘进入胎儿体内破坏红细胞, 临床表现为流产、死胎、心力衰竭、新生儿高胆红素血症, 甚至胆红素脑病, 其病死率和神经系统后遗症发生率极高, 是新生儿期较常见的危重症之一。 

由于新生儿溶血早在胎儿期就已经发生, 所以设法减少母体内IgG 抗体浓度, 就能够预防和(或)减轻胎儿溶血。针对母婴血型不合的传统的治疗方法主要以孕期输液、口服中药, 产后新生儿蓝光照射、清蛋白静脉滴注和换血为主, 并取得了一定疗效, 但仍有部分孕妇虽经药物治疗, 抗体效价及血清学指标未得到明显改善。ABO血型不合溶血病在我国发病率比Rh溶血病高,如何预防ABO血型不合溶血病仍是一个值得研究的课题。 

祖国医学源远流长，其在治疗母婴血型不合方面积累了丰富的理论基础和临床经验。《小儿卫生总微论方》中说:“又有自生下,面身深黄者,此胎疸也。因母脏气有热,熏蒸于胎故也。”《证治准绳·幼科》认为:“此胎黄之候,皆因乳母受湿热而传于胎也。”《幼科铁镜》曰:“胎黄由娠母感受湿热,传于胞胎。”都指出发黄的原因与妊母体质、胎热及湿热等因素有关。传统医学认为溶血破坏红细胞属于瘀血现象,故加用当归、益母草补血活血。黄芪具有双向免疫调节作用,故可调节机体的免疫功能。 

纵观世界新药的研究方向，80年代以前主要是研究开发单一的化学药物及其制剂，80年代以后开始发展生物技术和天然植物药物，药物研究方向趋于多样性。结合现代中医药发展理论，从提高药物疗效、降低副作用的角度出发，经过对中药成分进行筛选提取和/或配伍制得的制剂，其副作用小，安全性高，具有化学合成药不能比拟的优势。 

发明内容

为了克服现有母婴血型不合化学治疗药物毒副作用大，母婴血型不合治疗效果难以持续的现有技术不足，本发明提供了一种治疗母婴血型不合的中药组合物，该中药组合物疗效好，副作用小，它主要由以下原料制得：牛蒡子10-50份，茵陈10-20份，当归5-20份，淮山药5-15份，栀子 5-10份，茯苓5-15份，太子参5-15份，人参 1-10份，枸杞5-15份，黄芪 9-15份，黄连9-15份，泽泻5-15份，麦冬1.5-9份，白芍5.5-15份，益母草6-9份，甘草10-15份。 

优选地，本发明的中药组合物还进一步含有杜仲0-7份，香橼0-5份，远志0-9份。 

牛蒡子又名大力子、鼠粘子，为菊科植物牛蒡的果实，每年8～9月份果实成熟时，分批采集，晒干后，打出果实，除去杂质，再晒至全干即可入药。其性凉，味辛苦，入肺、胃经，具有疏散风热、宣肺透疹、消肿解毒的功效，用于治疗风热咳嗽、咽喉肿痛、斑疹不透、风疹作痒、痈肿疮毒等症，为散风除热解毒之要药。现代药理学证实，牛蒡子具有双向调节机体免疫系统的功效。 

茵陈具有清热利湿；退黄的功效，中医临床主治黄疸、小便不利、湿疮瘙痒、传染性黄疸型肝炎等疾病。现代药理学研究证实，茵陈有显著的保肝作用，对甲,乙型肝炎,黄疸型肝炎，有显著的疗效。有利胆,促进胆汁分泌，增加胆汁中胆酸和胆红素排出的作用.能增加心脏冠脉血流量,改善微循环，并有降血压,降血脂，抗凝血,利尿解热平喘，驱除蛔虫及抑制多种致病性皮肤真菌与细菌的作用。 

当归为常用补血、调经、止痛中药，其味甘苦，性温，具有补血活血、调经止痛、润燥滑肠的功效，主治血虚诸证、月经不调、闭经痛经、症瘕结聚、虚寒腹痛、肌肤麻木、肠燥便难、赤痢后重、痈疽疮疡等症。现代药理学研究显示其对于血液系统、心血管系统都具有多种药理作用。 

淮山药指的是今江苏安徽等地所产山药，淮山药茎通常带紫红色，主治脾虚食少、久泻不止，有补脾养胃，生津益肺，补肾涩精的功效。生地，也叫生地黄，玄参科多年生草本植物。味甘苦，性微寒，归心、肝、肾经。质润降泄，有养阴润燥生津作用。黄精以根茎入药。具有补气养阴，健脾，润肺，益肾功能。用于治疗脾胃虚弱，体倦乏力，口干食少，肺虚燥咳，精血不足，内热消渴等症。 

栀子：别名黄栀子、山栀、白蟾，是茜草科植物栀子的果实。目前，栀子的果实是传统中药，属卫生部颁布的第l批药食两用资源，具有护肝、利胆、降压、镇静、止血、消肿等作用，在中医临床常用于治疗黄疸型肝炎、扭挫伤 、高血压、糖尿病等症。 

茯苓，俗称云苓、松苓、茯灵，为寄生在松树根上的菌类植物，形状像甘薯，外皮黑褐色，里面白色或粉红色。其原生物为多孔菌科真菌茯苓的干燥菌核，多寄生于马尾松或赤松的根部。产于云南、安徽、湖北、河南、四川等地。古人称茯苓为“四时神药”，因为它功效非常广泛，不分四季，将它与各种药物配伍，不管寒、温、风、湿诸疾，都能发挥其独特功效。茯苓味甘、淡、性平，入药具有利水渗湿、益脾和胃、宁心安神之功用。现代医学研究：茯苓能增强机体免疫功能，茯苓多糖有明显的抗肿瘤及保肝脏作用。 

太子参，又名孩儿参、童参。为石竹科多年生草本植物异叶假繁缕的块根。有补气益血、生津、补脾胃的作用。适于小儿夏季久热不退、饮食不振、肺虚、咳嗽、心悸等虚弱之症以及小儿病后体弱无力、自汗、盗汗、口平等症。 

人参的药用价值极高，药理研究表明人参对正常狗和四氧嘧啶性母婴血型不合犬均有降低血糖作用，对四氧嘧啶性母婴血型不合鼠有明显的降血糖作用。人参总皂甙能明显抑制四氧嘧啶性母婴血型不合鼠的高血糖且停药后其效尚能维持1-2周。临床研究表明，人参治疗母婴血型不合不仅可改善一般症状如乏力、口渴、虚弱等，且能降低血糖及尿糖。适用于轻、中型母婴血型不合患者，中医辨证肾虚、气阴虚者疗效更好，阴虚燥热者不宜服用。 

枸杞（学名：Lycium chinense）是茄科枸杞属的多分枝灌木植物，高0.5-1米，栽培时可达2米多。国内外均有分布。枸杞子有降低血糖、 抗脂肪肝作用，并能抗动脉粥样硬化的效果。 

黄芪为豆科草本植物蒙古黄芪、膜荚黄芪的根，具有补气固表、利水退肿、托毒排脓、生肌等功效。黄芪的药用迄今已有2000多年的历史，其有增强机体免疫功能、保肝、利尿、抗衰老、抗应激、降压和较广泛的抗菌作用。但表实邪盛，气滞湿阻，食积停滞，痈疽初起或溃后热毒尚盛等实证，以及阴虚阳亢者，均须禁服。 

黄连又名王连，味苦性寒，无毒。归心、脾、胃、肝、胆、大肠经。具有清热燥湿，泻火解毒的功效。用于湿热痞满，呕吐吞酸，泻痢，黄疸，高热神昏，心火亢盛，心烦不寐，血热吐衄，目赤，牙痛，消渴，痈肿疔疮；外治湿疹，湿疮，耳道流脓。据临床报道，黄连素治疗母婴血型不合可使血糖明显降低。黄连水煎剂可降低正常小鼠及四氧嘧啶性母婴血型不合鼠的血糖。实验表明黄连素的降糖机制并不影响胰岛素的分泌与释放，也不影响肝细胞胰岛素受体的数目和亲和力，而通过抑制糖元异生及促进糖酵解而产生降糖作用。 

泽泻（根茎）是传统的中药之一。中医理论认为其性寒，具有利水渗湿的功效。现代医学研究，泽泻可降低血清总胆固醇及三酰甘油含量，减缓动脉粥样硬化形成；泽泻及其制剂现代还用于治疗内耳眩晕症、血脂异常、遗精、脂肪肝及糖尿病等。但泽泻具有肝毒性、肾毒性，服用不当，能让肝脏、肾脏出现肿胀以及其他中毒症状。 

麦冬，又名麦门冬，为百合科沿阶草属植物。麦冬以块根入药。性味功能：甘、微苦、凉、滋阴生津、润肺止咳、清心除烦。主治热病伤津、心烦、口渴、咽干肺热、咳嗽、肺结核。 

白芍为我国著名的传统常用中药材，应用历史悠久。治胸腹胁肋疼痛，泻痢腹痛，自汗盗汗，阴虚发热，月经不调，崩漏，带下等症。现代药理学研究显示，芍药甙对豚鼠、大鼠的离体肠管和在胃运动，以及大鼠子宫平滑机均表现抑制，并能拮抗催产素所引起的收缩;用醋酸注射于小鼠腹腔，以扭体反应作为疼痛的指标，芍药甙有显著的镇痛效果；芍药的浸膏能拮抗士的宁所引起的惊厥。 

益母草为唇形科植物益母草的全草。食用功效： 味辛苦、凉。活血、祛淤、调经、消水。治疗妇女月经不调，胎漏难产，胞衣不下，产后血晕，瘀血腹痛，崩中漏下，尿血、泻血，痈肿疮疡。 

本发明中药组合物在中药组分选择上以除积痹、祛风湿、调免疫，补气血为主要标准，本发明中药组合物组合后具有显著的抗炎、免疫调节及活血化淤效果。本发明对上述诸味中药的重量份数进行了优选，优选的条件是中药配伍使用后药物对母婴血型不合治疗效果的增强。作为本发明的一个优选实施例，本发明中药组合物主要由以下重量份的原料制得：牛蒡子30份，茵陈15份，当归15份，淮山药10份，栀子8份，茯苓10份，太子参10份，人参6份，枸杞10份，黄芪12份，黄连12份，泽泻10份，麦冬5.5份，白芍10份，益母草8份，甘草12份。 

优选地，本发明的中药组合物还进一步含有杜仲7份，香橼5份，远志9份。杜仲，为杜仲科植物杜仲（Eucommia ulmoides Oliver）的干燥树皮，是中国名贵滋补药材。以杜仲叶为原料的杜仲茶具补肝肾、强筋骨、降血压、安胎等诸多功效。香橼又名枸橼，为芸香科柑橘属植物，香橼味辛、微苦、酸，性温；归肝、肺、脾经；气香行散，可升可降；具有疏肝理气，宽胸化痰，除湿和中的效果，主治胸胁胀痛，咳嗽痰多，脘腹痞痛，食滞呕逆，水肿脚气。远志为常用中药，最早记载于《神农本草经》，列为上品，并被视为养命要药，性温，味苦、辛，具有安神益智、祛痰、消肿的功能，用于心肾不交引起的失眠多梦、健忘惊悸，神志恍惚，咳痰不爽，疮疡肿毒，乳房肿痛。 

为了更好地表达本发明的中药组合物，本发明的中药组合物可以制备成临床上常用的剂型。如，粉状制剂、散剂、丸剂、丹剂、膏剂、颗粒剂、口服液、糖浆、片剂、胶囊剂等制剂。优选地，本发明中药组合物按照常规制备工艺制备成散剂、水剂、片剂或胶囊剂。 

本发明还提供了一种上述所述中药组合物的制备方法，其主要包含下述步骤：取处方量上述中药材碎成粗粉，按照粗粉总重量的4～9倍加入体积浓度为40%～95%的乙醇溶液，回流提取三次，回流时间为2～5h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏；本领域技术人员可在该制备方法技术上制备得到临床上常用中药药物剂型，如片剂、胶囊剂等。 

本发明还请求保护上述中药组合物在制备治疗母婴血型不合药物中的用途。本发明药物组合物在治疗母婴血型不合时，显示出显著的抗炎、免疫调机及活血化淤活性。本发明药效实施例19显示，与模型组比较，本发明中药组合物低中高三个剂量组均可以显著降低二甲苯所致小鼠的耳肿胀值（P＜0.01），表明本发明中药组合物具有显著抑制二甲苯诱导的小鼠耳肿胀的作用，且其对耳肿胀的降低效果存在显著的量效关系。同样实验条件下，阳性对照药维生素C组也显著降低耳肿胀值（P＜0.05），但其抗炎效果明显不及本发明中药组合物。本发明药效实施例20显示，模型组与正常对照比较，全血低切指数、红细胞聚集指数、卡松粘度和血浆粘度均有显著增高（P<0.05）。与模型组比较，本发明中药组合物低、中、高各个剂量组均显著或极显著地降低了全血低切指数、红细胞聚集指数、卡松粘度和血浆粘度，降低幅度存在量效关系，其中高剂量有显著差异（P<0.05）。同样实验条件下，阳性对照药茵栀黄颗粒组和维生素C组也降低了全血高切指数、全血低切指数、红细胞聚集指数，但其对血液流变学指数的改善效果均不及本发明中药组合物。肝脏指数的结果统计显示，模型组与正常对照比较，肝脏指数显著增高。而与模型组比较，本发明中药组合物低、中、高各个剂量组显著降低了肝脏指数（P<0.01），阳性对照药茵栀黄颗粒和本发明中药组合物本发明中药组合物高剂量组能够显著的降低肝脏指数（P<0.05），但效果不及本发明中药组合物。 

总之，本发明药物组合物与现有技术相比具有如下优势： 

1）与阳性对照药茵栀黄颗粒或维生素C相比，本发明药物组合物中药物成分不仅在抗炎和镇痛方面更为显著，而且在活血化淤方面也显著优于阳性药物，这表明本发明组合物在母婴血型不合治疗中具有显著的协同作用，不仅能够显著改善母婴血型不合的症状，还能延缓母婴血型不合的发展，减少并发症的发生。

2）与当前治疗母婴血型不合的化学治疗药物相比，本发明中药组合物为天然纯中药制剂，不良反应和副作用显著降低，且本发明中药组合物作用全面，药物治疗效果更佳，显著提高了母婴血型不合患者的用药依从性，并提高了患者的生活质量。 

3）现有的母婴血型不合治疗药物在母婴血型不合初期治疗效果尚可，但随着治疗时间的延长均出现明显的药物耐受问题，母婴血型不合的治疗效果下降。本发明中药组合物中含有多种药物组分，作用靶点众多，有效地解决了母婴血型不合治疗药物的耐受问题，其对母婴血型不合的治疗效果不因治疗时间延长而下降。 

具体实施方式

以下通过具体实施例进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。在本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明进行的变更、组合或替换，对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。 

第一部分本发明中药组合物制剂、制备及其使用方法

实施例1-6 中药组合物散剂  表1 本发明中药组合物散剂处方

实施例1制备方法：取组合物中各药材，按照常规工艺研磨成粉状，过100目筛，小火烘干备用，即得散剂。使用时，用水溶解后直接冲服。实施例2-6制备方法同实施例1。

实施例7-12 中药组合物水剂

表2 本发明中药组合物水剂处方

       

实施例7制备方法：取处方中各药材，按照常规中药煎煮工艺操作，滤除药渣即得。该水剂（或称汤剂）用于母婴血型不合治疗时，每日服用2-3次。实施例8-12制备方法和使用方法同实施例7。

实施例13-18 本发明中药组合物片剂/胶囊剂

表3 本发明中药组合物片剂/胶囊剂处方

       

实施例13制备工艺：取处方量的各中药材粉碎成粗粉，按照粗粉总重量的5倍加入体积浓度为80%的乙醇溶液，回流提取三次，回流时间每次3h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏；将中药浸膏经干燥、粉碎制成干膏粉，加入常规辅料成分利用现有技术制备成片剂或胶囊剂。

实施例14-18制备工艺同实施例13。 

第二部分本发明中药组合物药效学研究

实施例19 本发明中药组合物对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响

取健康ICR小鼠72只，♀♂各半，分6组，12只/组，即模型组、茵栀黄颗粒（承德颈复康药业集团有限公司，下同）、维生素C组（烟台只楚药业有限公司）、本发明中药组合物（按实施例1所述中药组合物处方和制备工艺制得）低剂量组、中剂量组和高剂量组。每只ig给药1次/d；给药14 d，末次药后60 min，小鼠右耳均匀涂抹二甲苯0.03 mL/只致肿，2h后剪下双耳打耳片称重，计算耳肿胀值(mg)。肿胀值=右耳重量- 左耳重量。

结果显示，与模型组比较，本发明中药组合物低中高三个剂量组均可以显著降低二甲苯所致小鼠的耳肿胀值（P＜0.01），表明本发明中药组合物具有显著抑制二甲苯诱导的小鼠耳肿胀的作用，且其对耳肿胀的降低效果存在显著的量效关系。同样实验条件下，阳性对照药维生素C组也显著降低耳肿胀值（P＜0.05），但其抗炎效果明显不及本发明中药组合物。 

表4  本发明中药组合物对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响（）

        

注：与模型组比较，*P＜0.05，** P＜0.01

实施例20 本发明中药组合物对大鼠血瘀模型的改善作用

取健康SD大鼠，体重180-200g，70只，雌雄各半，按体重随机分为7组：正常对照组、模型组、茵栀黄颗粒组、维生素C组、以及本发明中药组合物（按实施例1所述中药组合物处方和制备工艺制得）低、中、高组，每组10只。灌胃给药，连续给药14天，正常对照组和模型组给0.5%CMC，其余给对应的药物，给药剂量如表14所示。给药第13天、14天，除正常对照组外，其余组动物按1mg/Kg皮下注射盐酸肾上腺素，2次/天，间隔4h，第一次注射后2h将动物放进4℃冰水中15min。给药第15天取4-5ml血肝素抗凝测定血液流变学参数，取肝脏称重折算脏器系数。

结果显示，模型组与正常对照比较，全血低切指数、红细胞聚集指数、卡松粘度和血浆粘度均有显著增高（P<0.05）。与模型组比较，本发明中药组合物低、中、高各个剂量组均显著或极显著地降低了全血低切指数、红细胞聚集指数、卡松粘度和血浆粘度，降低幅度存在量效关系，其中高剂量有显著差异（P<0.05）。同样实验条件下，阳性对照药茵栀黄颗粒组和维生素C组也降低了全血高切指数、全血低切指数、红细胞聚集指数，但其对血液流变学指数的改善效果均不及本发明中药组合物。肝脏指数的结果统计显示，模型组与正常对照比较，肝脏指数显著增高。而与模型组比较，本发明中药组合物低、中、高各个剂量组显著降低了肝脏指数（P<0.01），阳性对照药茵栀黄颗粒和本发明中药组合物本发明中药组合物高剂量组能够显著的降低肝脏指数（P<0.05），但效果不及本发明中药组合物。 

表5  对大鼠血瘀模型血流变的影响（）

       

注：与正常对照比较，#P＜0.05，##P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，** P＜0.01

表6 对大鼠血瘀模型肝脏系数的影响（）

       

注：与正常对照比较，##P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，** P＜0.01

实施例21 本发明中药组合物对母婴ABO血型不合的临床治疗情况观察

1 一般临床资料

2009年1 月至2010 年12 月间, 在江门市医院妇产科门诊进行围产期检查的孕妇, 符合母婴ABO 血型不合诊断, 并愿接受中药治疗者60 例。年龄在24~39 岁之间, 平均年龄28. 6 岁。孕周在10~ 33 周。有流产史42 例, 其中1 胎次者15 例, 2 胎次者16例, 3~ 6 胎次者11 例, 平均2. 26 次( 含胎死腹中8例) 。新生儿死亡史3 例, 残疾儿4 例。孕妇血型均为O 型。

2 选择标准 

诊断标准: (1)有死胎、流产及新生儿早发黄疸或死亡史; (2) 孕妇血清学检查IgG 抗A 或抗B 抗体阳性, 且大于1：128;(3)分娩后查新生儿脐血与其母亲血型不合者( 如具备2、3 条者也可确诊) 。

剔除标准: 孕36 周以上及不接受中药治疗者;分娩后查新生儿脐血与其母亲血型相同者；夫妻双方检查有染色体异常者。 

4 治疗方案 

服用本发明实施例1所述中药组合物，早晚各一次，连续服药至抗体达标或者直至分娩结束。分别于测定给药前和分娩前抗体的效价，评价药物的治疗效果。抗体效价的测定方法参照《全国临床检验操作规程》方法。

5 疗效标准 

治愈: 临床症状消失, 产前抗体效价滴度≤1：64, 分娩后新生儿正常。显效: 临床症状消失, 产前抗体效价滴度1：128, 孕妇未发生早产、死胎, 分娩后新生儿正常或有轻度黄染, 但未经治疗恢复正常。有效: 产前抗体效价滴度明显下降, 孕妇未发生早产、死胎, 新生儿发病轻, 经治疗恢复正常。无效: 发生早产、死胎; 孕妇血清抗体无下降, 新生儿黄疸发病重或死亡。

6 治疗结果 

本组治愈22 例, 显效28例, 有效9 例, 无效1例(20 周流产) , 总有效率98. 33%。抗体效价变化见表7。除1例在服药后第1 周内有轻度腹泻外, 未发现其他副作用。治疗前后均检查肝肾功能, 未发现肝肾损害。

表7 治疗前后孕妇血清抗体效价的测定 

           

Claims (4)

1.一种治疗母婴血型不合的中药组合物，其特征在于由以下重量份的原料制得：牛蒡子30份，茵陈15份，当归15份，淮山药10份，栀子8份，茯苓10份，太子参10份，人参6份，枸杞10份，黄芪12份，黄连12份，泽泻10份，麦冬5.5份，白芍10份，益母草8份，甘草12份，杜仲7份，香橼5份和远志9份。

2.如权利要求1所述的治疗母婴血型不合的中药组合物，其特征在于：所述中药组合物为散剂、水剂、片剂或胶囊剂。

3.如权利要求1所述的治疗母婴血型不合的中药组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：取处方量上述中药材碎成粗粉，按照粗粉总重量的4～9倍加入体积浓度为40%～95%的乙醇溶液，回流提取三次，回流时间为2～5h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏。

4.如权利要求1所述的治疗母婴血型不合的中药组合物在制备治疗母婴血型不合药物中的用途。