CN103189346B - 重氮化合物的连续生产和反应 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了生产重氮化合物的反应产物的方法以及适合实施所述方法的装置，该方法包含：a.连续地向第一反应器供给重氮化合物的前体、水溶性溶剂、碱和水；b.混合所述重氮化合物的前体、水溶性溶剂、碱和水以生成重氮化合物；c.连续地从第一反应器中经过疏水性膜去除所形成的重氮化合物到第二反应器中；d.连续地从第一反应器中去除尚未进入第二反应器的所有反应产物；e.向第二反应器连续地供给在非水溶性溶剂中的底物；f.将上述组分混合以生成重氮化合物的反应产物；以及g.连续地从第二反应器中去除所述非水溶性溶剂和重氮化合物的反应产物。

Description

重氮化合物的连续生产和反应
本发明涉及重氮化合物的连续反应和生产、以及用于上述用途的装置。
重氮化合物如重氮甲烷是用于制备碳-碳键和碳-杂原子键二者的非常多功能性的试剂。重氮甲烷是引入甲基基团的最常见试剂之一，例如在从相应羧酸制备甲基酯中。还用于酚类、烯醇和杂原子如氮和硫的烷基化中。重氮甲烷已经用于环烷酮扩环、重氮酮的制备、吡唑啉的形成以及经钯催化的环丙烷化中。
尽管其合成多功能性，由于涉及巨大安全风险，在工业生产中很难看到重氮甲烷。这些风险包含其毒性、其致癌性和其爆炸危险性。
可以从N-亚硝基-N-烷基-脲衍生物生产重氮甲烷和重氮乙烷。此外，由N-甲基-N-硝基-N-亚硝基胍（MNNG）和N-甲基-N-亚硝基-对-甲苯磺酰胺合成重氮甲烷是已知的。
N-亚硝基-N-甲基脲（NMU）是一种致癌物、诱变剂和致畸物。NMU是一种烷化剂，并且通过将甲基传输到核酸中碱基来表现其毒性。NMU在重氮甲烷的合成中是传统的前体。然而，由于其在超过20℃的温度下不稳定，并且在一定程度上撞击敏感，由于此目的，它已经过时，并被其他(N-甲基)亚硝酰胺取代。
MNNG是有毒的、严重刺激性的、致癌物和强力诱变剂。虽然也被认为是严重刺激性的，但尚未证明其具有MNNG的急性毒性。
由于重氮化合物和它们的前体都是危险的、不稳定化合物，已经提出许多方法来规避与处理它们相关的问题。
US6962983B2公开了生产重氮甲烷的方法，其包含以下步骤a）将碱和重氮甲烷前体供给于反应容器中；b）通过允许碱和重氮甲烷前体反应来生成气态重氮甲烷；以及c）使用稀释气体来去除重氮甲烷。DE102004030371公开了生产气态重氮烷的方法，其中将第一溶剂中重氮烷前体和第二溶剂中碱在反应器中混合，以形成减压下作为气体去除的重氮烷。在ChemieIngenieurTechnik,2004,76(9),1326中Loebbecke等描述了用来混合重氮甲烷前体和碱的微反应器。将所形成的含重氮甲烷的反应混合物直接骤冷到含重氮甲烷反应伴侣（reactionpartner）的溶液中。这些方法减少了处理大量或高浓度重氮甲烷的风险，但仍然承担处理危险的重氮甲烷前体的风险。
US5854405公开了通过将N-甲基-N-亚硝基胺溶解于溶解N-甲基-N-亚硝基胺的与水溶性的有机溶剂和溶解重氮甲烷的水不溶性有机溶剂的混合物中来生产重氮甲烷的方法，并且将该溶液流与水性无机碱流结合，允许水相和有机相在适当的停留时间后沉降（settle），以及将各相分离，以上所有步骤连续进行。此外，当N-甲基-N-亚硝基脲用作胺时，在重氮甲烷过程之前是连续的亚硝化：包括将甲基脲和亚硝酸盐的水溶液与无机酸或有机酸的有机溶液结合，有机溶液中溶剂为上述两种有机溶剂的混合物，允许水相和有机相在适当的停留时间后沉降，以及将各相分离，以上所有步骤连续进行。将所得有机相连续供给于重氮甲烷阶段。该过程描述了重氮甲烷的前体和重氮甲烷本身的连续生产。然而，它仍然承担了对前体和重氮甲烷的溶液进行各种单元操作（沉降各相和分离各相）的风险。
Streumpel等在OrganicProcessResearch&Development2009,13,1014-1021中描述了在微反应器体系中生产的方法。该方法涉及两个连续反应步骤：对-甲苯磺酰氯的酰胺化和所得N-甲基-N-亚硝基-对甲苯磺酰胺的亚硝化，其中每步在分批处理容器中终止，从而在分流漏斗中进行相分离的后续步骤前收集更大的量。因此，在对前体溶液和重氮甲烷的溶液进行这些分离中仍然有风险。
在GreenChem.,2008,10,41-43中Streumpel等描述了由形成重氮甲烷和重氮甲烷与苯甲酸的随后反应，其通过使用微反应器技术进行。得到的产物流含有苯甲酸甲酯的所需产物，以及溶剂和废物的混合物。因此，该方法未避免重氮甲烷的前体的处理。它还有产生需要大量工作来去除废物的产物流的缺点。
因此，需要有效地以良好的收率直接从相应前体生产重氮化合物的反应产物，通过重氮化合物的连续形成然后重氮化合物的连续反应以形成没有重氮化合物的危险性的反应产物。在这种过程中，应将危险前体和危险重氮化合物的量最小化。
我们已经发现通过一种方法可实现上述目标，在所述方法中连续生成重氮化合物并且重氮化合物与底物的连续反应在连续操作的膜反应器中进行，其中膜选择性地允许重氮甲烷通过。
因此，本发明提供了生产重氮化合物的反应产物的方法，该方法包含：
a）连续地向第一反应器供给重氮化合物的前体、水溶性溶剂、碱和水；
b）混合所述重氮化合物的前体、水溶性溶剂、碱和水以生成重氮化合物；
c）连续地从第一反应器中经过疏水性膜去除所形成的重氮化合物到第二反应器中；
d）连续地从第一反应器中去除尚未进入第二反应器的所有反应产物；
e）向第二反应器连续地供给在非水溶性溶剂中的底物；
f）将上述组分混合以生成重氮化合物的反应产物；以及
g）连续地从第二反应器中去除所述非水溶性溶剂和重氮化合物的反应产物。
步骤f）中的上述组分为进入第二反应器中的组分。它是不可混溶性溶剂中的所形成的重氮化合物和底物。
此外，本发明提供了适合用于进行上述过程的装置，所述装置包含与第二反应器通过疏水性膜分开的第一反应器。
含膜的连续操作反应器是已知的，例如在Fogler,H.Scott,ElementsofChemicalReactionEngineering，第4版.Prentice-Hall:UpperSaddleRiver,NJ,2005中。
先进行重氮化合物的连续形成然后进行重氮化合物的连续反应以形成重氮化合物的产物，这样的优点是方法的安全性得到改善，因为在任何时间无显著体积量的重氮化合物存在。此外，这种过程不需要重氮化合物的高度稀释，因此规模相对小，并因此成本更低。
图1示出了适合从前体生成重氮化合物且重氮化合物反应以生产重氮化合物的反应产物的本发明的装置。
图2示出了本发明的装置，其中除图1的装置外，还适合形成重氮化合物的前体。
图3示出了提供恒定流量的重氮化合物前体的装置。
本文中使用时，“重氮化合物”指的是包含端基C=N-=N+的任何化合物。因此，“重氮化合物的反应产物”指的是在重氮化合物和底物之间反应的产物。通常，重氮化合物是重氮甲烷或重氮乙烷。
合适的底物是那些可以与重氮化合物反应以足够的速率形成所需产物从而使第二反应器中重氮化合物的浓度保持很低并抑制高浓度（因此是危险的）重氮化合物离开第二反应器溢出的那些。所述底物的例子在例如Black,T.H.等AldrichimicaActa,1983,16(1),3中描述。合适的底物包括烯烃，例如苯乙烯和丙烯酸乙酯；酮，例如环己酮；醛，例如苯甲醛；羧酸，例如乙酸和苯甲酸；以及羧酸酰氯，例如丁酰氯或苯乙酰氯。通常，底物为烯烃、酮、醛、羧酸或羧酸酰氯。
重氮化合物的前体为可反应形成重氮化合物的化合物。通常重氮化合物的前体为N-烷基-N-亚硝基-对甲苯磺酰胺、N-烷基-N-亚硝基脲、或N-烷基-N'-硝基-N-亚硝基胍。优选地，它为N-甲基-N-亚硝基脲、N-乙基-N-亚硝基脲、N-甲基-N-亚硝基-对甲苯磺酰胺、N-乙基-N-亚硝基-对甲苯磺酰胺、N-甲基-N'-硝基-N-亚硝基胍、N-乙基-N'-硝基-N-亚硝基胍。重氮化合物的前体是已知的，并且是可商业购买的或通过已知方法可以被分批生产的。
重氮化合物的前体可以溶解于水溶性溶剂中，形成第一进料流，碱可溶解于水或水溶性溶剂中，或二者中，形成第二进料流。
合适的水溶性溶剂溶解足量的前体和碱，以使前体与碱快速反应形成重氮化合物。合适的水溶性溶剂将不会与重氮化合物或底物反应。通常水溶性溶剂能够穿过疏水性膜扩散。合适的溶剂的例子为醇，例如甲醇、乙醇、丁醇或卡必醇（carbitol）；和多元醇，例如乙二醇、丙二醇或丙三醇或其混合物。通常，水溶性溶剂为丁醇、乙醇、四氢呋喃、DMSO或其混合物。
合适的碱为碱水溶液，例如碱金属氢氧化物水溶液。通常碱为氢氧化钠、氢氧化钾或其混合物。通常碱的浓度为从2至50重量%。
本文中使用时，反应器通常为微型反应器或小型反应器。它们中的每个与常规尺寸反应器的区别仅在于反应器通道结构的构造和维度尺寸。微型反应器或小型反应器是特征尺寸（通道宽度和深度或板宽度）在微米级（微反应器）至毫米级（小反应器）的微型的反应器。特征尺寸为与反应混合物流经微反应器的流动方向垂直的维度尺寸。特征尺寸例如从0.1mm至20mm、通常从1至10mm、例如从2至5mm。
优选地，微型反应器或小型反应器定义为具有20mm或更小的水力直径（hydraulicdiameter）的通道的反应器。水力直径Dh定义为4A/U，其中A为反应通道的横截面积并且U为所述横截面的周长。
这种反应器描述于现有技术中，例如在V.Hessel和H.的"Mikroverfahrenstechnik:Komponenten,Anlagen-konzeption,Anwenderakzeptanz",Chem.Ing.Techn.74,2002，第17-30、185-207以及381-400页；S.等"ThePotentialofMicroreactorsfortheSynthesisofEnergeticMaterials",31stInt.Annu.Conf.ICT;EnergeticMaterials-Analysis,DiagnosticsandTesting,33,27-30June2000,Karlsruhe,Germany中。已经开发出微反应器、微混合器、微热交换器，例如在德国（即：IMM,Mainz,andForschungszentrumKarlsruhe）以及在美国（即：MIT和DuPont）。
使用微型反应器或小型反应器的优点是它们具有非常有效的传给反应器或传自反应器的热传递，允许良好的控制强放热反应。反应物和产物的体积低，意味着安全性得到改善，因为任何爆炸只是小规模的。
反应物流的混合通常通过现有技术中已知的T-混合器进行。通常在上述方法的步骤a）中，先将重氮化合物的前体、水溶性溶剂、碱和水混合，以形成单一的进料流，然后将该进料流供给于第一反应器。
通过疏水性膜将第一反应器和第二反应器分开。疏水性膜本身可在第一反应器和第二反应器之间形成分隔。在这种情况下，这可包含单一的容器，其由疏水性膜一分为二。
合适的膜将使所形成的重氮化合物从第一反应器扩散到第二反应器，同时抑制反应混合物的其他组分从第一反应器进入到第二反应器。因此，膜对重氮化合物是有选择性的。
膜在第一反应器和第二反应器的每一个之中必须承受反应混合物的条件，而不影响反应器或影响其本身。合适的膜将不启动或加速重氮化合物的衰减。合适的膜的例子为聚合物膜例如聚丙烯基膜、PTFE基膜或聚乙烯基膜。能够分离水相和有机相的膜已经被描述了。参见例如J.A.Apffel,U.A.ThBrinkmanandR.W.Frei,Chromatographia18(1),1984,5-10以及SeparationandPurificationTechnology,17(1),1999,77-82。通常膜为包含聚丙烯、聚四氟乙烯（PTFE）或聚乙烯的微孔膜。
膜表面面积应该对于第一反应器的体积是足够大的，从而允许通过膜快速去除重氮化合物。此外，可以存在一个或多个膜。每个膜可具有不同的形式；它可以是例如平的或管状的形状。
可以通过现有技术中任何合适的方法混合。这可以是主动的诸如通过机械搅拌，或被动的诸如简单地通过进入反应器的进料流的湍流。
如上所述方法通常还包含：
h）连续地向第三反应器供给N-烷基化合物、酸和亚硝酸盐水溶液；
i）将所述N-烷基化合物、酸和亚硝酸盐水溶液混合以生成重氮化合物的前体；以及
j）连续地从第三反应器去除重氮化合物的前体并连续地将其供给于步骤（a）。
将重氮化合物的前体的生成与直接转化成重氮化合物结合且然后进一步反应得重氮化合物的反应产物的一个具体优势是方法的安全性进一步改善，因为在任何时间没有显著体积的危险的重氮化合物前体存在。换句话说，只有无害的起始原料和无害的最终产物大量存在，而有害的重氮化合物前体和重氮化合物本身仅以少量存在于反应器内。因此在本发明的该实施方式中实现对人员和环境的制造安全性的特别大的改善。
优选地，方法包含在步骤（h）中连续地向第三反应器供给非水溶性溶剂；以及在步骤（j）中在将重氮化合物供给于步骤（a）之前任选地从重氮化合物的前体和非水溶性溶剂中分离水相。非水溶性溶剂的使用有利于在这个阶段中从水性副产物中分离重氮化合物的前体。
N-烷基化合物通常溶解于水中。可以在进入第三反应器前将N-烷基化合物和亚硝酸盐水溶液混合，以形成单一进料流。所述酸通常溶解于有机溶剂中。
通常，装置包含与来自第一反应器的上游相连的第三反应器。优选地，装置还包含在第三反应器和第一反应器之间的含有疏水性膜的分离器。更优选地，第一反应器、第二反应器和第三反应器（存在时）中的每个都是小型反应器或微型反应器。
在本发明的一个实施方式中，连续地加入悬浮于乙醇或乙二醇的N-烷基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺和氢氧化钠水溶液的溶液，并在通过PTFE膜与第二反应器分开的第一反应器中混合。将包含烯烃和烃类溶剂的流连续地加入到第二反应器中。将来自第一反应器的流出物丢弃；来自第二反应器的流出物含有重氮烷烃的反应产物，并将其处理以分离出重氮烷烃的产物。
在本发明的另一个实施方式中，将N-烷基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺的连续流和如上所述合适的碱的连续流在第一反应器中反应，以形成重氮化合物。然后向该流中加入合适的有机溶液和水或水性盐溶液的连续流，以实现快速连续相分离以及重氮化合物在有机相中的溶解。然后有机相穿过膜，进入第二反应器并与底物在有机溶剂中的溶液反应。同样，将来自第一反应器的流出物丢弃；来自第二反应器的流出物含有重氮烷烃的产物，并将其处理以分离出重氮烷烃的产物。
本方法的另一个实施方式包含一种生成重氮化合物的反应产物的上述连续膜过程与由相应N-烷基化合物连续生成N-烷基-N-亚硝基化合物（重氮化合物的前体）的结合。
在该实施方式中，通过在反应器中将含N-烷基化合物和合适的酸的流与含亚硝酸盐水溶液的流的连续混合，来生成合适的溶剂中相应N-烷基-N-亚硝基化合物的连续流。选择流量比来实现N-烷基化合物向N-烷基-N-亚硝基化合物的高度转化。选择溶剂来使N-烷基-N-亚硝基化合物能够溶解于溶剂中，同时酸和副产物（例如未反应N-烷基化合物和亚硝酸盐）保留在水相中。可以通过比重差或优选地通过允许含N-烷基-N-亚硝基化合物的有机溶剂穿过同时保留水相的膜，来实现有机溶剂水相和有机相的分离。此外，选择溶剂以便允许在生成重氮烷的产物的过程中立即使用N-烷基-N-亚硝基化合物的溶液。
图1示出了本发明的装置。具体地，它适合进行根据实施例1的方法。（1）和（2）为第一反应器（3）的进口。含重氮化合物的前体以及水溶性溶剂的第一进料流穿过进口（1）。含碱和水的第二进料流经由进口（2）进入。所形成的重氮化合物和水溶性溶剂穿过疏水性膜（8）进入第二反应器（10）。废物穿过出口（4）。加热/冷却夹套（6）具有供恒温液体流过的进口（5）和出口（7）。非水溶性溶剂中底物经由进口（9）进入第二反应器中，并且重氮化合物的产物经由出口（11）流出。加热/冷却夹套（13）具有供恒温液体流过的进口（12）和出口（14）。加热/冷却夹套（6）和（13）可一同构成一个加热/冷却夹套。
图2示出了根据本发明的另一个装置。具体地，它适合于进行根据实施例2的方法。组件3至14如图1所述那样操作。此外，含N-烷基化合物的流和含亚硝酸盐水溶液的流进入进口（15）并且酸进入进口（16）。这些在混合区域（17）混合。产物重氮化合物的前体经由接头（18）流出进入混合器（19）。非水溶性溶剂进入进口（20）并且碱进入进口（21）也进入混合器（19）。流体穿过接头（22）并成为反应器（3）的进料。恒温流体穿过进口（23）进入冷却室（24）并经由出口（25）流出。
图3示出了提供恒定流量重氮化合物的前体的装置。包含N-烷基化合物和亚硝酸盐水溶液的流穿过进口（26）并且包含酸的流经由进口（27）进入反应器（28）。产物重氮化合物的前体经由连接器（29）进入分离器（30）。水相经由出口（33）流出；而包含重氮化合物的前体的有机相穿过膜（31）并经由出口（32）流出。恒温液体穿过进口（34）进入加热/冷却夹套（35），并经由出口（36）流出。重氮化合物的前体可从出口（32）的流中分离，或来自出口32的流可用作进料流进入进口（1）到图1中的第一反应器。
通过但不限于下面的实施例来阐明本发明。
实施例1
根据图1设置装置，其包含温度受控制的第一反应器和第二反应器和分开所述反应器的疏水性（聚丙烯）膜。以表1中所列的流速连续地操作装置。用100g/min的在表1中所列温度T2下的水流填充恒温流体入口。
第一反应器的两个入口中的一个用所示流速的所示溶剂中的填充。第一反应器的另一个入口用所示流速的氢氧化钾（KOH）水溶液填充。
第二反应器的入口用所示流速的所示溶剂中的苯甲酸（BzCOOH）填充。（MTBE为甲基叔丁基醚）
选择膜单元的尺寸，以提供分开第一反应器和第二反应器足够的膜面积，从而允许所形成的重氮甲烷从第一反应器扩散到第二反应器，并实现第一反应器中反应混合物的1分钟的停留时间以及第二反应器中反应混合物的3分钟的停留时间。反应器包含具有3.2mm的内直径且1m的长度的管。管内放置具有1.5mm的内直径且1m的长度的疏水性膜的管。第一反应器是外管和内管之间的空间，并且第二反应器是疏水性膜的内管内部的空间。疏水性膜的面积为47cm2。
当连续操作时，将第一反应器的出口的流与10倍体积过量的10w/w%乙酸水溶液连续地混合，以实现完全破坏可能离开第一反应器的任何残留的重氮化合物。
表1
结果表明，可以生成重氮甲烷，并且与苯甲酸反应形成苯甲酸甲酯，同时第二反应器中的苯甲酸并未被第一反应器中氢氧化钾溶液中和。
实施例2
为了提高萃取效率，在稍微修改的设备中进行进一步的实验。
根据图2设置装置，其包含：
●重氮化合物的前体和碱的混合区域；
●将有机溶剂和水或水溶液加入到该流的混合区域，所述流然后进入温度受控制的第一反应器；
●第二反应器；以及
●分开所述反应器的疏水性膜。
以表2中所列的流速连续地操作该装置。
表2
该实施例表明，在和KOH混合后加入水溶液和有机溶剂，改善了重氮甲烷进入有机溶剂中的萃取以及其穿过膜与苯甲酸反应的穿过率。需要少许过量的苯甲酸来实现可与文献（A.Starket.al.,GreenChem.,2008,10，第41-43页）值比较的产率，所述文献用高得多的过量苯甲酸且无膜。
实施例3
如实施例1中所示的装置与图3所示装置结合，提供四氢呋喃（有机溶剂）中N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺的10w/w溶液的连续流。连续制备所述流，如下：
将含10w/w%的N-甲基-对甲苯磺酰胺和5%的亚硝酸钠的四氢呋喃的10g/min的连续流与3MHCl的5g/min的连续流在第三反应器中于2分钟停留时间内混合。通过重力或膜的方式将第三反应器的流出物连续地分离成有机相和水相。弃去水相并且将有机相连续地填充到如实施例1中所述第一反应器的一个入口。
该结合的工艺过程的连续操作提供了无重氮化合物且准备好进一步下游加工的流。
实施例4
在如实施例2中所述设定的连续反应器中，进行将重氮甲烷环加成到丙烯酸甲酯上。
通过将1.2MKOH/2-丙醇（0.5ml/min）和0.4/卡必醇溶液（1.0ml/min）混合并在60℃下反应来制备重氮甲烷。反应时间为85sec。向均匀溶液中加入NaCl-水（2.0ml/min）和MTBE/庚烷（50/50）（3.0ml/min）的连续流，以萃取重氮甲烷到有机层。包括重氮甲烷的有机层穿过膜，其在反应温度T2下与0.4M丙烯酸甲酯/MTBE-庚烷溶液反应（停留时间49-74sec）。通过GC-MS分析有机溶液证实产物的分子量（质量数128）。结果示于表3中。
表3
结果：虽然丙烯酸甲酯比苯甲酸反应更慢，但通过与越过膜的重氮甲烷溶液反应得到相当大的产率。没有检测到丙烯酸甲酯的水解产物。
实施例5
在如实施例2中所述设定的连续反应器中，进行将重氮甲烷环加成到苯乙烯上。
通过将1.2MKOH/2-丙醇（0.5ml/min）与0.4M/卡必醇溶液（1.0ml/min）混合并在60℃下反应，来制备重氮甲烷。反应时间为85sec。向均匀溶液中加入NaCl-水（2.0ml/min）和MTBE/庚烷（50/50）（3.0ml/min）的连续流，以萃取重氮甲烷到有机层。包括重氮甲烷的有机层穿过膜，其在反应温度T2下与0.5M苯乙烯/MTBE-庚烷溶液反应（停留时间49-74sec）。通过‘H-NMR分析有机溶液。结果示于表4中。
表4
合成中，在较高温度下膜反应器内部形成固体，这表明聚合。反应温度越高，形成的固体越多。因此，在较高温度下产率降低。在产物中未检测到双键的异构化。反应仍然比使用丙烯酸甲酯的反应慢。通过与苯乙烯反应，在24℃下重氮甲烷的完全消耗需要几个小时。以～70%的产率检测到环加成产物。
实施例6
在如实施例2中所述设定的连续反应器中，进行将重氮甲烷环加成到β-硝基-苯乙烯上。通过将1.2MKOH/2-丙醇（0.5ml/min）与0.4M/卡必醇溶液（1.0ml/min）混合并在60℃下反应，来制备重氮甲烷。反应时间为85sec。向均匀溶液中加入NaCl-水（2.0ml/min）和MTBE/庚烷（50/50）（3.0ml/min）的连续流，以萃取重氮甲烷到有机层。包括重氮甲烷的有机层穿过膜，其在反应温度T2下与0.5Mβ-硝基-苯乙烯/MTBE-庚烷溶液反应（停留时间49-74sec）。通过‘H-NMR分析有机溶液。结果示于表5中。
表5
检测到双键的部分异构化。所形成的两种产物是<5%的3-硝基-4-苯基-4,5-二氢-3H-吡唑和～36%的3-硝基-4-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑。
实施例7
在如实施例2中所述设定的连续反应器中，进行将重氮甲烷环加成到肉桂酸甲酯上。通过将1.2MKOH/2-丙醇（0.5ml/min）与0.4M/卡必醇溶液（1.0ml/min）混合并在60℃下反应，来制备重氮甲烷。反应时间为85sec。向均匀溶液中加入NaCl-水（2.0ml/min）和MTBE/庚烷（50/50）（3.0ml/min）的连续流，以萃取重氮甲烷到有机层。包括重氮甲烷的有机层穿过膜，其在反应温度T2下与0.5M肉桂酸甲酯/MTBE-庚烷溶液反应（停留时间49-74sec）。通过‘H-NMR分析有机溶液。结果示于表6中。
表6
检测到双键的部分异构化。所形成的两种异构体是10%的4-苯基-4,5-二氢-3H-吡唑-3-羧酸甲酯和52%的4-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-羧酸甲酯。
实施例8
将1.0M的N-甲基-脲溶液和1.1M亚硝酸钠水溶液的连续流（0.50ml/min）进料到流动反应器中，并连续地与MTBE/THF/水（96/4/1.5vol.）中0.5M硝酸的连续流（1.3ml/min）混合。在60℃下3min的反应时间后，反应混合物进入流动反应器，在反应器中与4.0M氢氧化钾在水中的溶液的连续流（0.6ml/min）混合。在0℃下30sec的反应时间后，有机溶剂和所形成的重氮甲烷穿过膜，并与MTBE/庚烷（50/50vol.）中1.0M苯甲酸的流体（1ml/min）接触。在20℃下2min的反应时间后，通过GC测定，有机相含有基于N-甲基-脲产率48%的苯甲酸甲酯。

Claims (22)

1.在微型或小型反应器中生产重氮化合物的反应产物的方法，所述方法包含：
a.连续地向第一反应器供给重氮化合物的前体、水溶性溶剂、碱和水；
b.混合所述重氮化合物的前体、水溶性溶剂、碱和水以生成重氮化合物；
c.连续地从第一反应器中经过疏水性膜去除所形成的重氮化合物到第二反应器中，所述膜选择性地允许重氮化合物通过；
d.连续地从第一反应器中去除尚未进入第二反应器的所有反应产物；
e.向第二反应器连续地供给在非水溶性溶剂中的底物；
f.将上述组分混合以生成重氮化合物的反应产物；以及
g.连续地从第二反应器中去除所述非水溶性溶剂和重氮化合物的反应产物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述膜是聚丙烯基膜、聚四氟乙烯基膜或聚乙烯基膜。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述膜是聚丙烯基、聚四氟乙烯基或聚乙烯基的微孔膜。
4.如权利要求1或2所述的方法，其中步骤(a)中先将所述重氮化合物的前体、水溶性溶剂、碱和水混合，以形成单一的进料流，然后将所述进料流供给于第一反应器。
5.如权利要求1或2所述的方法，其中所述重氮化合物是重氮甲烷或重氮乙烷。
6.如权利要求1或2所述的方法，其中所述水溶性溶剂是醇。
7.如权利要求1或2所述的方法，其中所述水溶性溶剂是多元醇。
8.如权利要求1或2所述的方法，其中所述水溶性溶剂为丁醇、乙醇、四氢呋喃、DMSO或其混合物。
9.如权利要求1或2所述的方法，其中所述水溶性溶剂是卡必醇。
10.如权利要求1或2所述的方法，其中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾或其混合物。
11.如权利要求1或2所述的方法，其中所述重氮化合物的前体为N-甲基-N-亚硝基脲、N-乙基-N-亚硝基脲、N-甲基-N-亚硝基-对甲苯磺酰胺、N-乙基-N-亚硝基-对甲苯磺酰胺、N-甲基-N'-硝基-N-亚硝基胍、N-乙基-N'-硝基-N-亚硝基胍。
12.如权利要求1或2所述的方法，其中所述底物为烯烃、酮、醛、羧酸或羧酸酰氯。
13.如权利要求1或2所述的方法，其还包含：
h.连续地向第三反应器供给N-烷基化合物、酸和亚硝酸盐水溶液；
i.将所述N-烷基化合物、酸和亚硝酸盐水溶液混合以生成重氮化合物的前体；以及
j.连续地从第三反应器去除重氮化合物的前体并连续地将其供给于步骤(a)。
14.如权利要求13所述的方法，其包含：在步骤(h)中连续供给非水溶性溶剂于第三反应器；以及在步骤(j)中，在供给重氮化合物的前体于步骤(a)之前任选地从所述重氮化合物和非水溶性溶剂中分离水相。
15.适合进行如权利要求1至14中任意一项所述的方法的装置，所述装置包含通过疏水性膜与第二反应器分开的第一反应器，所述膜选择性地允许重氮化合物通过。
16.如权利要求15所述的装置，其中所述膜是聚丙烯基膜、聚四氟乙烯基膜或聚乙烯基膜。
17.如权利要求16所述的装置，其中所述膜是聚丙烯基、聚四氟乙烯基或聚乙烯基的微孔膜。
18.如权利要求15或16所述的装置，其还包含与来自第一反应器的上游相连的第三反应器。
19.如权利要求18所述的装置，其还包含在第三反应器和第一反应器之间的含有疏水性膜的分离器。
20.如权利要求15或16所述的装置，其中第一反应器和第二反应器中的每个均为小型反应器或微型反应器。
21.如权利要求18所述的装置，其中第一反应器、第二反应器和第三反应器中的每个均为小型反应器或微型反应器。
22.如权利要求19所述的装置，其中第一反应器、第二反应器和第三反应器中的每个均为小型反应器或微型反应器。
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