JP5935123B2 - 高温高圧クロスカップリング法 - Google Patents
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Landscapes
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
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Description
(1)25℃以上500℃以下の温度範囲、0.1MPa以上50MPa以下の圧力範囲の高温高圧条件で、有機化合物の炭素−炭素クロスカップリングを行う方法であって、25℃1気圧で固体の反応基質を、水に前記反応基質を溶解又は混和させる有機溶媒を加えた媒体の準溶媒で溶解又は混和させた状態で、又は基質を加熱して溶融させた状態で、該基質を高温高圧水条件下のマイクロリアクターで反応させることにより有機ハロゲン化物と有機ホウ素化合物とのクロスカップリングにより有機化合物の炭素−炭素結合を形成することを特徴とする有機化合物の反応方法。
(2)固体の反応基質を、マイクロ空間デバイスであるマイクロミキシング手段及びマイクロリアクター手段を用いて、反応基質を混合するミキシング工程と、該基質を反応させる高温高圧反応工程により、有機化合物の炭素−炭素結合を形成する、前記(1)に記載の方法。
(3)25℃1気圧で固体の反応基質を、準溶媒として基質が溶解する有機溶媒で溶解又は混和させた状態で、該基質を高温高圧水条件下のマイクロリアクターで反応させることにより有機化合物の炭素−炭素結合を形成する、前記(1)に記載の方法。
(4)25℃1気圧で固体の反応基質を、25℃以上500℃以下の温度で加熱して溶融させた状態で、該基質を高温高圧水条件下のマイクロリアクターで反応させることにより有機化合物の炭素−炭素結合を形成する、前記(1)に記載の方法。
(5)25℃1気圧で固体の反応基質を、準溶媒として基質が溶解する有機溶媒の混合溶媒に分散、溶解させた状態で、該基質を50℃以上420℃以下、常圧以上50MPa以下の高温高圧水条件下のマイクロリアクターで反応させる、前記(1)から(3)のいずれか一項に記載の方法。
(6)高温高圧水条件が、100℃以上300℃以下、5MPa以上22MPa以下である、前記(5)に記載の方法。
(7)反応時間が、1マイクロ秒以上24時間以内である、前記(1)から(6)のいずれか一項に記載の方法。
(8)窒素、硫黄、酸素のヘテロ原子を1個又は2個有する芳香族系ヘテロ環を置換基に持つ有機ホウ素化合物と、置換基を有することのあるハロゲン化アルキルあるいはハロゲン化アリールとのクロスカップリングにより、炭素−炭素結合を形成する、前記(1)から(7)のいずれか一項に記載の方法。
本発明は、マイクロリアクターによる反応場において、25℃1気圧で固体の反応基質を、準溶媒で溶解又は混和させた状態で、又は加熱して溶融させた状態で、該基質を高温高圧水−マイクロリアクターシステムで反応させることにより、有機化合物の炭素−炭素カップリング反応を行うことを特徴とするものである。ここで、25℃1気圧で固体とは、当該温度、圧力条件下で固体であることをいう。
(1)水に、準溶媒として基質を溶解又は混和する有機溶媒を少量加えた媒体を使用し、25℃1気圧で固体の基質を、該媒体に溶解又は混和させた状態で、又は加熱して溶融させた状態で、該基質を高温高圧水−マイクロリアクターシステムで反応させることで、秒単位あるいはサブ秒単位の反応時間で、有機化合物の炭素−炭素カップリング反応を行うことが可能な新しい有機反応方法を提供することができる。
(2)準溶媒を加えた水と反応基質を含む反応系を混合するミキシング工程と、上記反応系を高温高圧水条件下で反応させる高温高圧反応工程を設けた反応プロセスにより、高収率、高選択率で有機化合物の炭素−炭素結合を形成することを可能とする新しい反応プロセスを提供することができる。
(3)上記ミキシング工程を実行するためのマイクロミキシング手段、及び上記高温高圧反応工程を実行するためのマイクロ高温高圧反応手段を有するマイクロリアクターシステムを利用した有機化合物の炭素−炭素カップリング反応方法を提供することができる。
(6)本発明の方法は、水に基質の物性に応じて好適ないし最適化された準溶媒を少量加えた媒体を用いた反応であるため、反応基質及び/又は生成物の分離、回収が容易であり、しかも、不純物の排出が殆ど無く、環境低負荷型の新しい一般化学合成方法を提供することを可能とするものとして有用である。
(1)カップリング反応実験
カップリング反応は、図1に示す(1)〜(2)の反応を高温高圧水−マイクロリアクターシステムで行った。チューブ型リアクター及び十字型ミキサー部分は、内径が0.5mmで、材質はSUS316のものを使用した。リアクターの圧力は、出口の背圧弁で一定(16MPa)に制御した。また、各所に、圧力計と温度計を設置し、モニタリングした。なお、本試験例で表されるArとは、[化3]で、R9=X(X=I又はBr)、R9以外のR6〜R14=Hで表される化合物(ハロゲン化アリール)であり、Ar‘は、[化2]で、X2=B(OR)2、R5=C5H6で表される化合物(窒素、硫黄、酸素のヘテロ原子を1個又は2個有する芳香族系ヘテロ環を置換基に持つ有機ホウ素化合物)である。
本試験例では、高温高圧水マイクロリアクター装置でのカップリング反応における基質の供給方法を決定するために、Ar−X及びAr’−B(OR)2の好適な液送方法の検討を行った。基質の送液方法としては、水に分散させる方法、原液で送液する方法、溶剤に溶解させて送液する方法がある。初めに、水のみへの基質の分散を検討したが、分散液がゲル化してしまうため不適であった。次に、ヘキサンに溶解させたところ、送液が可能となり、収率は低いものの、反応は進行した。一方、エタノール等の溶媒を用いた場合は、適切に反応が進行した。なお、溶媒を加える量は、基質A又はBが1モルに対して、溶媒1モル%以上を加えて行った。また、溶媒を1モル%程度添加した場合、溶液にはなりにくいが、溶融する温度を低下させることができる。次に、基質A及びBの混合物を加熱し、溶融させて原液での送液を試みたところ、反応が進行し、溶融状態で原液での送液も適していると分かった。
本試験例では、原液で基質を送液した場合のカップリング反応の問題点を抽出するために、基質を原液で送液して、高温高圧水マイクロリアクターでのカップリング反応を行った。その結果、原液送液時の最大収率が得られた実験条件である滞留時間[s]:1.000、圧力[MPa]:16、温度[℃]:250の条件で、収率は13.8%であった。
上記試験例において、高温高圧水に基質が溶解することが確認できたので、本試験例では、事前に基質の予熱部を設けることで、Ar−Brを十分に高温高圧水へ溶解させた状態でのAr−Brの反応率を調べた。その結果、Ar−Brの高温高圧水への予熱部(溶解部)を設けることにより、供給されたAr−Brは全てArに転化し、Ar−Brの転化率は100[%]であった。溶解部を設けない場合は、同様の温度圧力条件・触媒濃度で、転化率は34[%]であった。この結果より、Ar−Brの高温高圧水への溶解律速であることが分かった。
本試験では、Ar−Brの高温高圧水への溶解部分を設けたフローで、Ar−BrとAr’−B(OH)2とのカップリング反応を行い、収率を調べた。その結果、Ar−Brの転化率が改善することが分かった。
本試験例では、基質と触媒が即座に混合されるフローを検討した。ミキサー部分を改良するために、反応温度250[℃]、圧力16[MPa]、反応時間1.68[s]、触媒10[mol%]の条件で、Ar−Brの反応率の調査(混合部の違いによる)を行った。その結果、ミキサーを変更し混合部の混合状態を改良することで反応率は改善した。
基質と触媒の混合部の改良後のフローで収率は改善するかどうかを確認するために、Ar−BrとAr’−B(OR)2のカップリング反応を行い、収率を調べた。その結果、混合部の改良により転化率に改善が見られたが、Ar’−B(OR)2の分解は抑制できていないため満足する収率が得られなかった。すなわち、上記の実験を行った結果、200℃での反応率が最も高かったが、この時、原料であるAr’−B(OR)2はいずれも検知されなかった。
本試験例では、Ar’−B(OR)2の供給変更(水とAr’−B(OR)2の接触時間削減)により、収率は改善するかどうかを確認するために、Ar’−B(OR)2と高温高圧水の接触を抑えたフローで、反応温度250[℃]、圧力16[MPa]、反応時間1.68[s]、触媒10[mol%]の条件で、Ar’−B(OR)2の分解抑制について検討を行った。その結果、反応は殆ど進行せず、Ar−BrとAr’−B(OR)2の分解のみが進行した。この結果より、予めAr−BrとAr’−B(OR)2を十分に混合させた状態で触媒と接触させなければならないことが分かった。
本試験例では、エタノールにAr−BrとAr’−B(OR)2を溶解させ、予め混合させた状態で供給し、反応を行い、種々の条件による転化率の変化を調べた。まず、触媒量による転化率の変化を調べた結果、触媒量の増加に伴い転化率は向上した。ここで、残りのAr−BrがほぼArに転化していることから、Ar−PdとAr’−B(OR)2が反応する前に、Ar’−B(OR)2が分解していることが予測された。そこで、次に、温度と圧力の影響を調査した。調査した温度は、50℃、100℃、120℃、150℃、160℃、180℃、200℃、220℃、250℃、300℃、350℃、400℃、420℃で、同じく調査した圧力は、0.1MPa、5MPa、10MPa、15MPa、16MPa、20MPa、30MPa、40MPaである。その結果、200℃、16MPaが最も好適であることが分かった。また、200℃、16MPaの水密度と同様の条件でも反応を行った。最後に、触媒の種類による変化を調べた。これまで塩化パラジウムのみを使用していたが、酢酸パラジウムで反応を行った。その結果、触媒濃度5[mol%]では、塩化パラジウムとほぼ同様の結果であった。一方、10[mol%]では、Ar−Brの反応性は5[mol%]の時と比べて低いことが分かった。
本試験例では、流速・濃度を変更して(Re数の変更)改善するかどうかを確認するために、濃度と流速が反応に及ぼす影響について、触媒濃度を1[mol%]に固定して、系内の濃度を0.7[wt%]、5[wt%]、10[wt%]にして、収率の変化を調べた。その結果、高濃度のほど収率が向上することが分かった。
本試験例では、基質濃度と転化率の相関を調べた。その結果、系内濃度を上げることで、収率は向上した。しかし、5[wt%]以上では収率に大きな変化は見られなかった。また、基質の溶液濃度ではなく流量を大きくすることで濃度を高める試みも行ったところ、劇的な変化は見られなかったが、転化率の向上は確認された。
本試験例では、エタノール以外の溶媒で好適なものがあるかどうかを確認するために、溶媒にヘキサン、アセトニトリル、アセトン、シクロヘキサノン、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル、ジメチルアセトアミド、N,N’−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタンを用い、Ar−X(XはBr又はI)を供給して反応するどうかの確認を行った。その結果、ヘキサン、アセトニトリル、アセトンでは、Ar−XからArへの転化は起こらなかった。しかしながら、より疎水性の高いAr−XとAr’−B(OR)2のカップリング反応による生成物とAr’−B(OR)2を基質として用いた場合、ヘキサン、アセトニトリル、アセトン、シクロヘキサノン、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル、ジメチルアセトアミド、N,N’−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタンのいずれの場合も、転化が確認された。中でも基質が溶解し、かつ親水性の高いジメトキシエタンが最も収率が高かった。すなわち、基質の種類により適した溶媒を選択する必要があることが分かった。
本試験例では、高濃度かつ流速が大きい条件で反応を行い、収率が向上するかどうかを確認するために、濃度・流速を変更した際のカップリング反応を行った。その結果、高濃度かつ、流速が大きい方が収率が良いこと、また、溶媒としてはエタノールが好適であることが分かった。
基質をAr−BrからAr−Iに変更した際に、収率は改善するかどうかを確認するために、Ar−Brよりも反応性が高いと考えられるAr−Iを使用し、カップリング反応を試みた。その結果、Ar−BrからAr−Iに基質を変更することで、収率は改善した。図2に、Ar−BrとAr−Iの反応性速度の比較を示す。
試験例1において基質をAr−Brとし、溶媒及び触媒を選択した際に、収率が改善するかどうか確認した結果、溶媒に有機化合物の溶解性に優れるにN,N’−ジメチルホルムアミドを、触媒にジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)を用いた場合に、収率の改善が確認された。この時の基質はAr−Br:Ar’−B(OR)2=1mol:1.3molで用い、触媒は油溶性であるため基質と共に供給した。その結果を表2に示す。
試験例14において、図3に示すプレミックス工程を追加した反応装置にした際に、収率が改善するかどうか確認した結果、収率の改善が確認された。その結果を表2に示す。
Claims (8)
- 25℃以上500℃以下の温度範囲、0.1MPa以上50MPa以下の圧力範囲の高温高圧条件で、有機化合物の炭素−炭素クロスカップリングを行う方法であって、25℃1気圧で固体の反応基質を、水に前記反応基質を溶解又は混和させる有機溶媒を加えた媒体の準溶媒で溶解又は混和させた状態で、又は基質を加熱して溶融させた状態で、該基質を高温高圧水条件下のマイクロリアクターで反応させることにより有機ハロゲン化物と有機ホウ素化合物とのクロスカップリングにより有機化合物の炭素−炭素結合を形成することを特徴とする有機化合物の反応方法。
- 固体の反応基質を、マイクロ空間デバイスであるマイクロミキシング手段及びマイクロリアクター手段を用いて、反応基質を混合するミキシング工程と、該基質を反応させる高温高圧反応工程により、有機化合物の炭素−炭素結合を形成する、請求項1に記載の方法。
- 25℃1気圧で固体の反応基質を、準溶媒として基質が溶解する有機溶媒で溶解又は混和させた状態で、該基質を高温高圧水条件下のマイクロリアクターで反応させることにより有機化合物の炭素−炭素結合を形成する、請求項1に記載の方法。
- 25℃1気圧で固体の反応基質を、25℃以上500℃以下の温度で加熱して溶融させた状態で、該基質を高温高圧水条件下のマイクロリアクターで反応させることにより有機化合物の炭素−炭素結合を形成する、請求項1に記載の方法。
- 25℃1気圧で固体の反応基質を、準溶媒として基質が溶解する有機溶媒の混合溶媒に分散、溶解させた状態で、該基質を50℃以上420℃以下、常圧以上50MPa以下の高温高圧水条件下のマイクロリアクターで反応させる、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 高温高圧水条件が、100℃以上300℃以下、5MPa以上22MPa以下である、請求項5に記載の方法。
- 反応時間が、1マイクロ秒以上24時間以内である、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 窒素、硫黄、酸素のヘテロ原子を1個又は2個有する芳香族系ヘテロ環を置換基に持つ有機ホウ素化合物と、置換基を有することのあるハロゲン化アルキルあるいはハロゲン化アリールとのクロスカップリングにより、炭素−炭素結合を形成する、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
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