CN103183642A - 一种用于合成利吡韦林的中间体及其制备方法和该中间体在合成利吡韦林中的应用 - Google Patents

一种用于合成利吡韦林的中间体及其制备方法和该中间体在合成利吡韦林中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于合成利吡韦林的中间体及其制备方法和该中间体在合成利吡韦林中的应用。所述中间体具有如下化学结构通式：式中的X为卤素。所述中间体的制备，包括如下合成路线中的步骤③或步骤②～③或步骤①～②～③：其中：X1和X2均为卤素，且X1和X2相同或不同；其中的Pg表示氨基保护基。应用本发明的中间体合成利吡韦林时，只需使用乙腈重结晶，就能得到HPLC纯度达99％以上的利吡韦林终产物，且每步摩尔收率均达到85％以上；而且，所述中间体的制备方法简单，反应条件温和，使用的原料价廉易得，且总摩尔收率能达到85％以上，HPLC纯度达到98.5％以上；能满足利吡韦林的大规模工业化生产需求，具有实用价值。

Description

一种用于合成利吡韦林的中间体及其制备方法和该中间体在合成利吡韦林中的应用
技术领域
本发明涉及一种用于合成利吡韦林的中间体及其制备方法和该中间体在合成利吡韦林中的应用，属于药物合成技术领域。
背景技术
利吡韦林(Rilpivirine，TMC-278)，化学名称为：4-[[4-[[4-[(1E)-2-氰基乙烯基]-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈，其化学结构式如下：
Figure BDA0000126572820000011
利吡韦林是Tibotec制药公司研制的一种全新的非核甘逆转录抑制剂(NNRTI)。迄今，NNRTI类抗HIV药物只有5个上市，分别为奈韦拉平、依法韦仑、地拉韦啶、依曲韦林、利吡韦林。相比奈韦拉平、地拉韦啶、依曲韦林等老药，利吡韦林具有每日1次1片，一线用药，耐药性极低，安全性高的优点。它与依非韦伦的疗效相当，而且安全性更佳，所以利吡韦林可以作为HIV-1感染患者的一种新治疗方法。近日，美国食品和药物管理局(FDA)已批准利吡韦林(Rilpivirine，商品名Edurant)与其他抗逆转录病毒药物联用于治疗从未进行过HIV治疗(初治)的HIV-1感染成年患者。因与依法韦仑相比，利吡韦林更不易耐药，因此，其具有更广阔的市场前景。
目前，关于利吡韦林合成路线的报道主要有期刊J.Med.Chem.2005，48，2072-2079和专利WO2004016581A1。
1)J.Med.Chem.2005，48，2072-2079中报道的路线如下：
或者，
Figure BDA0000126572820000022
因上述路线的最后一步均是生成利吡韦林及其反式异构体，存在分离困难的问题，需经硅胶柱层析纯化，收率非常低，以致总成本很高，因此，上述路线不适合工业化生产需求。
2)专利WO2004016581A1中报道的路线如下：
Figure BDA0000126572820000031
或者，
Figure BDA0000126572820000032
上述专利路线是以4-(4-氯-嘧啶基-2-基氨基)-苯腈或4-(6-氧-1，6-二氢-嘧啶基-2-基氨基)-苯腈为原料，存在原料不易得及价格昂贵的问题，以致总成本仍然很高，仍然不适合工业化生产需求。
发明内容
针对现有技术所存在的上述缺陷和问题，本发明的目的是提供一种用于合成利吡韦林的中间体及其制备方法和该中间体在合成利吡韦林中的应用，以实现利用价廉易得的原料、低成本合成高纯度利吡韦林的目的，满足利吡韦林的工业化生产需求。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种用于合成利吡韦林的中间体，具有如下化学结构通式：
Figure BDA0000126572820000041
式中的X为卤素。
进一步说，所述的X优选为溴。
一种所述中间体的制备方法，包括如下合成路线中的步骤③或步骤②～③或步骤①～②～③：
其中的X1和X2均为卤素，且X1和X2可以相同，也可以不同；其中的Pg表示氨基保护基，例如：叔丁氧羰基、苄氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基。
作为进一步优选方案，所述的X1和X2均为溴或氯，且X1和X2相同或不同。
作为进一步优选方案，所述的Pg表示叔丁氧羰基或苄氧羰基。
一种应用所述中间体合成利吡韦林的方法，具有如下合成路线：
Figure BDA0000126572820000051
其中的X1为卤素，X3选自卤素、羟基、C1-4烷氧基、巯基或C1-4烷硫基。
作为进一步优选方案，所述的X1和X3均为溴或氯，且X1和X3相同或不同。
一种应用所述中间体合成利吡韦林的方法，具有如下合成路线：
Figure BDA0000126572820000052
其中的X1为卤素，X4选自卤素、羟基、C1-4烷氧基、巯基或C1-4烷硫基。
一种应用所述中间体合成利吡韦林的方法，具有如下合成路线：
Figure BDA0000126572820000053
其中的X1为卤素，X4选自卤素、羟基、C1-4烷氧基、巯基或C1-4烷硫基。
作为进一步优选方案，所述的X1为溴，X4为溴或甲硫基。
与现有技术相比，本发明具有如下显著效果：
①应用本发明所提供的中间体，合成利吡韦林时，无需柱层析分离，只需使用乙腈重结晶，就能得到HPLC纯度达99％以上的利吡韦林终产物，且每步摩尔收率均达到85％以上。
②所述中间体的制备方法简单，反应条件温和，使用的原料价廉易得，且总摩尔收率能达到85％以上，HPLC纯度达到98.5％以上。
总之，本发明能实现利用价廉易得的原料、低成本合成高纯度利吡韦林的目的，能满足利吡韦林的大规模工业化生产需求，具有实用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明。
实施例1：制备本发明中间体
Figure BDA0000126572820000061
步骤①：氩气保护下依次将14.25g 4-氯-2-氨基-嘧啶I-1、碳酸钾19.32g加入150ml二氧六环中，加热至回流；回流反应1小时后，加入18.75g苄氧酰氯I-2、继续回流反应2小时；
步骤②：向上述反应体系中加入20.0g 4-溴-2，6-二甲基-苯胺I-3，继续回流反应3～5小时；
步骤③：冷却至室温，加入2mol/L氢溴酸100ml，搅拌反应2小时；用氢氧化钠调节反应液至中性；加入乙酸乙酯，分液；有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤；无水硫酸镁干燥；减压浓缩至干粗品26.5g，乙腈重结晶，即得所述中间体I：4-[N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)]-嘧啶基-2，4-二胺25.05g，总摩尔收率为85.5％，HPLC纯度为98.9％；1HNMR(DMSO)δ：2.35(6H，s)，4.0(3H，s)，5.66(1H，d)，6.79(2H，s)，7.56(1H，d)。
实施例2：制备本发明中间体
步骤①：氩气保护下依次将20.88g 4-溴-2-氨基-嘧啶I-1’、碳酸氢钾15.12g、碘化钠1.8g加入200ml二氧六环中，加热至回流；回流反应0.5小时后，加入26.2g二碳酸二叔丁酯I-2’、继续回流反应2小时；
步骤②：向上述反应体系中加入20.0g 4-溴-2，6-二甲基-苯胺I-3，继续回流反应3～5小时；
步骤③：冷却至室温，加入2mol/L盐酸100ml，搅拌反应2小时；用氢氧化钠调节反应液至中性；加入乙酸乙酯，分液；有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤；无水硫酸镁干燥；减压浓缩至干粗品26.7g，乙腈重结晶，即得所述中间体I：4-[N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)]-嘧啶基-2，4-二胺25.58g，总摩尔收率为87.3％，HPLC纯度为98.7％；1HNMR(DMSO)δ：2.35(6H，s)，4.0(3H，s)，5.66(1H，d)，6.79(2H，s)，7.56(1H，d)。
实施例3：利用上述中间体合成利吡韦林
氩气保护下将上述中间体I：4-[N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)]-嘧啶基-2，4-二胺25.05g溶于200ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，搅拌溶解；加入碘化钠1.28g加热至80℃反应0.5小时；再依次加入乙酸钠8.45g、钯碳(Pd/C，10％)1.0g、丙烯腈6.78g，加热至140℃反应8小时；冷却至室温，过滤，滤液浓缩至干；加入乙酸乙酯200ml溶解，饱和食盐水洗涤两次；无水硫酸镁干燥，浓缩至干；乙腈重结晶，得到：20.87g 3-[4-(2-氨基-嘧啶基-4-基氨基)-3，5-二甲基-苯基]-丙烯腈II，摩尔收率为92.1％；1HNMR(DMSO)δ：2.35(6H，s)，4.0(3H，s)，5.66(1H，d)，5.88(1H，d)，6.66(2H，s)，7.38(1H，d)，7.56(1H，d)。
氩气保护下依次将20.87g 3-[4-(2-氨基-嘧啶基-4-基氨基)-3，5-二甲基-苯基]-丙烯腈II、碳酸钾21.67g加入200ml四氢呋喃中，加热至回流；回流反应1小时后，将17.2g 4-溴-苯腈III溶于86ml四氢呋喃中，然后滴加至上述反应液中；滴毕，继续回流反应3～5小时；冷却至室温，减压浓缩至干；加入200ml乙酸乙酯溶液，分液；有机相依次用饱和食盐水洗涤两次；无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干粗品27.9g；乙腈重结晶，即得利吡韦林26.6g，摩尔收率为92.3％，HPLC纯度为99.4％；1HNMR(DMSO)δ：2.35(6H，s)，4.0(2H，s)，5.66(1H，d)，5.88(1H，d)，6.64(2H，d)，6.66(2H，s)，7.26(2H，d)，7.38(1H，d)，7.56(1H，d)。
实施例4：利用上述中间体合成利吡韦林
Figure BDA0000126572820000081
氩气保护下将上述中间体I：4-[N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)]-嘧啶基-2，4-二胺12.79g溶于130ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，搅拌溶解；加入碘化钠3.28g，加热至80℃反应0.5小时；再依次加入乙酸钠5.37g、钯碳(Pd/C，10％)0.5g、丙烯腈3.47g，加热至140℃反应8小时；冷却至室温，过滤，滤液浓缩至干；加入乙酸乙酯200ml溶解，饱和食盐水洗涤两次；无水硫酸镁干燥，浓缩至干；乙腈重结晶，得到：10.56g 3-[4-(2-氨基-嘧啶基-4-基氨基)-3，5-二甲基-苯基]-丙烯腈II，摩尔收率为91.2％；1HNMR(DMSO)δ：2.35(6H，s)，4.0(3H，s)，5.66(1H，d)，5.88(1H，d)，6.66(2H，s)，7.38(1H，d)，7.56(1H，d)。
氩气保护下依次将10.56g 3-[4-(2-氨基-嘧啶基-4-基氨基)-3，5-二甲基-苯基]-丙烯腈II、碳酸氢钾10.04g加入100ml二氧六环中，加热至回流；回流反应1小时后，将15.94g 4-溴-苯甲酰胺IV溶于100ml二氧六环中，然后滴加至上述反应液中；滴毕，继续回流反应3～5小时；冷却至室温，减压浓缩至干；加入200ml乙酸乙酯溶液，分液；有机相依次用饱和食盐水洗涤两次；无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干粗品15.2g；乙腈重结晶，得到：14.03g 4-[4-4-(2-腈基-乙烯基)-2，6-二甲基-苯基氨基]-嘧啶基-2-基氨基]-苯甲酰胺V，摩尔收率为91.7％；1HNMR(DMSO)δ：2.35(6H，s)，4.0(2H，s)，5.66(1H，d)，5.88(1H，d)，6.60(2H，s)，6.64(2H，d)，6.66(2H，s)，7.38(1H，d)，7.56(1H，d)，7.70(2H，d)。
氩气保护下将14.03g 4-[4-4-(2-腈基-乙烯基)-2，6-二甲基-苯基氨基]-嘧啶基-2-基氨基]-苯甲酰胺V加入150ml乙腈中，冷却至0℃，滴加三氯氧磷22.4g，滴毕，升温至室温，搅拌2小时后，加热至回流，回流反应3小时后，减压浓缩至干；加入200ml乙酸乙酯和100ml水溶解，再用氢氧化钠调节反应体系至中性；分液，有机相用饱和食盐水洗涤；无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干粗品12.8g；乙腈重结晶，即得利吡韦林11.8g，摩尔收率为88.2％，HPLC纯度为99.3％；1HNMR(DMSO)δ：2.35(6H，s)，4.0(2H，s)，5.66(1H，d)，5.88(1H，d)，6.64(2H，d)，6.66(2H，s)，7.26(2H，d)，7.38(1H，d)，7.56(1H，d)。
实施例5：利用上述中间体合成利吡韦林
Figure BDA0000126572820000091
氩气保护下将上述中间体I：4-[N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)]-嘧啶基-2，4-二胺12.79g溶于130ml乙腈中，加入碘化钠0.66g，加热至回流；回流反应0.5小时后，再依次加入醋酸钯0.98g、三(2-甲基苯基)磷2.66g、丙烯酰胺4.65g和乙二胺6.39g，加热回流反应8小时；冷却至室温，加入乙酸乙酯200ml溶解；依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤一次；无水硫酸镁干燥，浓缩至干；乙腈重结晶，得到：11.22g 3-[4-(2-氨基-嘧啶基-4-基氨基)-3，5-二甲基-苯基]-丙烯酰胺VI，摩尔收率为90.8％；1HNMR(DMSO)δ：2.35(6H，s)，4.0(3H，s)，5.66(1H，d)，6.00(2H，s)，6.66(2H，s)，6.84(1H，d)，7.55(1H，d)，7.56(1H，d)。
氩气保护下依次将11.22g 3-[4-(2-氨基-嘧啶基-4-基氨基)-3，5-二甲基-苯基]-丙烯酰胺VI、吗啉6.91g加入100ml四氢呋喃中，加热至回流；回流反应1小时后，将11.9g 4-溴-苯甲酰胺IV溶于60ml四氢呋喃中，然后滴加至上述反应液中，滴毕，继续回流反应3～5小时；冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩至干；加入200ml乙酸乙酯溶液，分液；有机相依次用饱和食盐水洗涤两次；无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干粗品15.2g；乙腈重结晶，得到：14.30g 4-[4-4-(2-氨基甲酰基-乙烯基)-2，6-二甲基-苯基氨基]-嘧啶基-2-基氨基]-苯甲酰胺VII，摩尔收率为89.7％；1HNMR(DMSO)δ：2.35(6H，s)，4.0(2H，s)，5.66(1H，d)，6.00(4H，s)，6.64(2H，d)，6.66(2H，s)，6.84(1H，d)，7.55(1H，d)，7.56(1H，d)，7.70(2H，d)。
氩气保护下将14.30g 4-[4-4-(2-氨基甲酰基-乙烯基)-2，6-二甲基-苯基氨基]-嘧啶基-2-基氨基]-苯甲酰胺VII，加入150ml乙腈中，冷却至0℃，滴加三氯氧磷43.63g，滴毕，升温至室温搅拌3小时，然后加热至回流反应3～5小时，原料反应完毕，减压浓缩至干，加入200ml乙酸乙酯和100ml水溶解，再用氢氧化钠调节反应体系至中性；分液，有机相用饱和食盐水洗涤；无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干粗品12.85g；乙腈重结晶，即得利吡韦林11.73g，摩尔收率为90.1％，HPLC纯度为99.4％；1HNMR(DMSO)δ：2.35(6H，s)，4.0(2H，s)，5.66(1H，d)，5.88(1H，d)，6.64(2H，d)，6.66(2H，s)，7.26(2H，d)，7.38(1H，d)，7.56(1H，d)。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。

Claims (10)

1.一种用于合成利吡韦林的中间体，其特征在于，具有如下化学结构通式：
Figure FDA0000126572810000011
式中的X为卤素。
2.根据权利要求1所述的中间体，其特征在于：式中的X为溴。
3.一种权利要求1所述中间体的制备方法，其特征在于，包括如下合成路线中的步骤③或步骤②～③或步骤①～②～③：
Figure FDA0000126572810000012
其中：X1和X2均为卤素，且X1和X2相同或不同；其中的Pg表示氨基保护基。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的Pg表示叔丁氧羰基、苄氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的X1和X2均为溴或氯，且X1和X2相同或不同。
6.一种应用权利要求1所述中间体合成利吡韦林的方法，其特征在于，具有如下合成路线：
Figure FDA0000126572810000013
其中：X1为卤素，X3选自卤素、羟基、C1-4烷氧基、巯基或C1-4烷硫基。
7.根据权利要求6所述的合成利吡韦林的方法，其特征在于：所述的X1和X3均为溴或氯，且X1和X3相同或不同。
8.一种应用权利要求1所述中间体合成利吡韦林的方法，其特征在于，具有如下合成路线：
Figure FDA0000126572810000021
其中：X1为卤素，X4选自卤素、羟基、C1-4烷氧基、巯基或C1-4烷硫基。
9.一种应用权利要求1所述中间体合成利吡韦林的方法，其特征在于，具有如下合成路线：
其中：X1为卤素，X4选自卤素、羟基、C1-4烷氧基、巯基或C1-4烷硫基。
10.根据权利要求8或9所述的合成利吡韦林的方法，其特征在于：所述的X1为溴，X4为溴或甲硫基。
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