CN103169978A - 用于禽免疫球蛋白的温控缓释注射剂、其制备方法及其应用 - Google Patents

用于禽免疫球蛋白的温控缓释注射剂、其制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明用于禽免疫球蛋白的温控缓释注射剂、其制备方法及其应用,属于生物制品技术领域。该温控缓释注射剂,由以下成分组成:壳聚糖0.5%-5%,PEG60002%-20%,磷酸氢二钾2%-20%,酸0.1-2%,余量为水。该温控缓释注射剂制备方法为,将壳聚糖溶解于含酸的水溶液,加入PEG6000搅拌至溶解,再加入磷酸氢二钾水溶液,搅拌均匀即得温控缓释注射剂。本发明还提供温控缓释注射剂在制备禽免疫球蛋白的温控缓释注射液方面的应用。本发明温控缓释注射剂能延缓禽免疫球蛋白的释放时间,延长机体吸收免疫球蛋白的时间。温控缓释注射剂的制备方法简单,容易操作,无需精密仪器,成本低,使用方便。

Description

用于禽免疫球蛋白的温控缓释注射剂、其制备方法及其应用
技术领域
   本发明涉及生物制品领域,具体涉及用于禽免疫球蛋白的温控缓释注射剂、其制备方法及其应用。
背景技术
禽免疫球蛋白(Egg Yolk Immunoglobulin)是存在于卵黄中的免疫球蛋白,它是由母鸡血清中的免疫球蛋白转移而来。卵黄作为特异抗体IgY的来源有许多优点。如:母鸡易于饲养,费用不高;收集鸡蛋方便,无需抽动物血,无损伤,符合现代动物保护规则;产生有效免疫反应所需抗原量小,尤其是高度保守的哺乳动物蛋白质对种系发生学上距离较远的禽类通常有较强的免疫原性。禽免疫球蛋白可以应用于临床疾病的治疗,如鸡传染性法氏囊病、新城疫、鸭瘟、小鹅瘟、猪瘟等等。在临床实践中,禽免疫球蛋白的预防和治疗效果非常理想,同时卵黄抗体的制造工艺简单价廉,在养禽业生产中用量很大,发挥着十分重要的作用。
禽免疫球蛋白进入动物体内7天左右就会被机体代谢。出生7天的动物即使免疫疫苗,也不能产生抗体,所以容易造成保护动物出现空白期。因为有些疾病的发病期是动物出生后14天左右,所以必须重复接种传统的禽免疫球蛋白。这将会大大增加工人的工作量和工作时间。
发明内容
本发明的目的是解决禽免疫球蛋白在禽体内代谢时间短,需要重复接种的缺陷,提供用于禽免疫球蛋白的温控缓释注射剂。
本发明的另一目的是提供温控缓释注射剂的制备方法,该方法简单、成本低。
本发明的再一目的是提供温控缓释注射剂的应用。
用于禽免疫球蛋白的温控缓释注射剂,按照质量百分含量由以下成分组成:壳聚糖 0.5%-5%, PEG6000 2%-20%,磷酸氢二钾2%-20%,酸 0.1-2%, 余量为水。
所述酸为乙酸或盐酸;所述壳聚糖的脱乙酰度为80-95%,粘均分子量为1~4×105
制备所述温控缓释注射剂的方法,将壳聚糖溶解于含酸的水溶液,加入PEG6000搅拌至溶解,再加入磷酸氢二钾水溶液,搅拌均匀即得温控缓释注射剂。
所述含酸的水溶液为乙酸水溶液,其浓度为0.1-0.5mol/L。
所述磷酸氢二钾水溶液的质量百分浓度为30-60%。
所述壳聚糖与含酸的水溶液质量比为1-10:100。
PEG6000与含酸的水溶液的质量比为3-15:60。
所述温控缓释注射剂在制备禽免疫球蛋白的温控缓释注射液方面的应用。将禽免疫球蛋白与温控缓释注射剂按照体积比为1:3-5混合,搅拌均匀即得禽免疫球蛋白的温控缓释注射液。所述禽免疫球蛋白为抗新城疫禽免疫球蛋白、抗小鹅瘟禽免疫球蛋白和抗鸭病毒性肝炎禽免疫球蛋白。
有益效果
温控缓释注射剂中的壳聚糖能够吸附禽免疫球蛋白,在PEG6000和磷酸氢二钾的作用下,能够在一定温度下形成固体凝胶状。含有禽免疫球蛋白的温控缓释注射剂接种至动物体内,迅速的在注射部位形成原位凝胶,延长机体吸收免疫球蛋白的时间,延长对机体的保护期至12~15天。本发明温控缓释注射剂的成分简单、安全、无毒。
温控缓释注射剂的制备方法简单,容易操作,无需精密仪器,成本低。
温控缓释注射剂与禽免疫球蛋白只需要混合均匀即可使用,不会影响禽免疫球蛋白的活性,而且操作简单、方便。
体实施方式:
实施例1 温控缓释注射剂的制备
本实施例中壳聚糖购自浙江金壳生物有限公司,脱乙酰度:85%,粘均分子量:3.7× 1 05
PEG6000购自天津市科密欧化学试剂有限公司。
1.壳聚糖水溶液配制
称取2克壳聚糖,分别加入100ml不同浓度的盐酸、乙酸、草酸、磷酸和柠檬酸水溶液中,不停搅拌,观察壳聚糖的溶解情况,结果如表1所示。从表1可以看出,乙酸和盐酸水溶液对壳聚糖有较好的溶解性。
 表1 壳聚糖在不同酸的水溶液中的溶解情况
Figure 265652DEST_PATH_IMAGE002
2.温控缓释注射剂中各成分浓度的摸索
分别称取1克、2克、2.5克、3克壳聚糖,加入100ml 浓度为0.1 mol/L的乙酸水溶液中,搅拌至完全溶解,得到浓度为10、20、25和30g/L的壳聚糖水溶液;分别取9ml壳聚糖水溶液,加入不同质量PEG6000搅拌至溶解,滴加1ml质量百分浓度为50%的磷酸氢二钾水溶液,搅拌均匀,将混合物放入37℃,记录成胶时间。
不同浓度壳聚糖水溶液与PEG6000混合,但是不添加磷酸氢二钾水溶液,体系不能形成凝胶;当壳聚糖水溶液浓度为30g/L时,其本身黏度就很大,室温下就容易凝结;当壳聚糖水溶液浓度为10g/L时,体系不能形成凝胶。体系中的PEG6000可以大大缩短凝胶时间。具体结果见表2。从表2可以看出,9ml浓度为20 g/L、25g/L的壳聚糖水溶液中添加0.5-1.5 g的PEG6000,然后滴加1ml磷酸氢二钾水溶液,形成的体系在37℃条件下均能形成凝胶,且发明人经过多次实验发现,该体系30℃以下是液态,在30℃以上是固态的。
表2 不同组成的体系在37℃条件下形成凝胶的时间(min)
3. 温控缓释注射剂的制备
称取2.5克壳聚糖,加入100ml浓度为0.1 mol/L的乙酸水溶液中,搅拌至完全溶解,得到浓度为25 g/L的壳聚糖水溶液;取9ml壳聚糖水溶液,加入1克PEG6000搅拌至溶解,滴加1ml质量浓度为50%的磷酸氢二钾水溶液,搅拌均匀,得到温控缓释注射剂1。
称取2.5克壳聚糖,加入100ml浓度为0.1 mol/L的乙酸水溶液中,搅拌至完全溶解,得到浓度为25 g/L的壳聚糖水溶液;取9ml壳聚糖水溶液,加入0.5克PEG6000搅拌至溶解,滴加1ml质量浓度为50%的磷酸氢二钾水溶液,搅拌均匀,得到温控缓释注射剂2。
称取2.0克壳聚糖,加入100ml浓度为0.1 mol/L的乙酸水溶液中,搅拌至完全溶解,得到浓度为20 g/L的壳聚糖水溶液;取9ml壳聚糖水溶液,加入1.5克PEG6000搅拌至溶解,滴加1ml质量浓度为50%的磷酸氢二钾水溶液,搅拌均匀,得到温控缓释注射剂3。
称取2.5克壳聚糖,加入100ml浓度为0.1 mol/L的乙酸水溶液中,搅拌至完全溶解,得到浓度为25 g/L的壳聚糖水溶液;取9ml壳聚糖水溶液,滴加1ml质量浓度为50%的磷酸氢二钾水溶液,搅拌均匀,得到对比注射剂1
取9ml浓度为0.1 mol/L的乙酸水溶液,加入1克PEG6000搅拌至溶解,滴加1ml质量浓度为50%的磷酸氢二钾水溶液,搅拌均匀,得到对比注射剂2。
实施例2 抗新城疫禽免疫球蛋白缓释制剂的制备
壳聚糖:脱乙酰度95%,粘均分子量1.7×105,购自浙江金壳生物有限公司。
1.蛋鸡免疫 
采用健康开产蛋鸡,先后胸部肌肉多点注射新城疫活疫苗(La Sota株)0.5ml,间隔14天后免疫新城疫灭活疫苗(La Sota株)1.0ml,间隔14天后免疫新城疫灭活疫苗(La Sota株)2.0ml。三次免疫后,定期检查卵黄对新城疫病毒La Sota株的血凝抑制效价(检测方法参照《中国兽药典》2010版本),当HI效价达到212,开始收集高免鸡蛋。
2.制备抗新城疫禽免疫球蛋白的温控缓释注射液
消毒收集的高免鸡蛋,采取手工或机械方式分离蛋清和卵黄。在2℃~30℃环境中,将卵黄加入其体积7倍的酸性水溶液(盐酸调节水至pH为4~5)中,搅拌混匀,4℃静置8小时,8000转离心30分钟后取上清液。将上清液通过超滤仪(超滤仪型号MODEL No.XX814V230;超滤膜堆,PLCHK-C 100KD,购自Millipore公司)浓缩10倍即得到抗新城疫禽免疫球蛋白溶液。
将1体积份的抗新城疫禽免疫球蛋白溶液与4体积份的温控缓释注射剂1混合,搅拌均匀得到抗新城疫禽免疫球蛋白温控缓释注射液1,简称为注射液A-1。将1体积份的抗新城疫禽免疫球蛋白溶液与4体积份的温控缓释注射剂2混合,搅拌均匀,得到抗新城疫禽免疫球蛋白温控缓释注射液2,简称为注射液A-2。将1体积份的抗新城疫禽免疫球蛋白溶液与4体积份的温控缓释注射剂3混合,搅拌均匀,得到抗新城疫禽免疫球蛋白温控缓释注射液3, 简称为注射液A-3。
将1体积份的抗新城疫禽免疫球蛋白溶液与4体积份的对比注射剂1混合,搅拌均匀,得到抗新城疫禽免疫球蛋白对比注射液1,简称为对比注射液A-1。
将1体积份的抗新城疫禽免疫球蛋白溶液与4体积份的对比注射剂2混合,搅拌均匀,得到抗新城疫禽免疫球蛋白对比注射液2,简称为对比注射液A-2。
注射液A-1*的成分与注射液A-1相同,不同之处在于:注射液A-1*中使用的壳聚糖的脱乙酰度为95%,粘均分子量是1.7×105
3.保护期试验
取3日龄非免疫健康雏鸡160只,随机分为8组,每组20只。第1组每只颈部皮下注射1ml注射液A-1;第2组每只颈部皮下注射1ml注射液A-2;第3组每只颈部皮下注射1ml注射液A-3;第4组每只颈部皮下注射1ml抗新城疫免疫球蛋白普通制剂(抗新城疫禽免疫球蛋白溶液与生理盐水按照体积比1:4混合均匀);第5组每只颈部皮下注射1ml对比注射液A-1;第6组每只颈部皮下注射1ml对比注射液A-2。第7组每只颈部皮下注射生理盐水1ml。第8组每只颈部皮下注射1ml注射液A-1*。分别于接种后第5、10、15和20天进行攻毒检验,每组随机取5只未攻毒的雏鸡,颈部皮下注射新城疫强毒(北京株,购自中国兽药检查所),每只0.2ml(含100LD50),观察7天。计算各组攻毒后的保护率,结果见表3。从表3可见,雏鸡接种注射液A-1后第5、10、15和20天攻毒的保护率分别是100%、100%、80%和40%;雏鸡接种注射液A-2后第5、10、15和20天攻毒的保护率分别是100%、80%、20%和0%;雏鸡接种注射液A-3后第5、10、15和20天攻毒的保护率分别是100%、100%、0%和0%;雏鸡接种抗新城疫免疫球蛋白普通制剂后第5、10、15和20天攻毒的保护率分别是100%、20%、0%和0%;雏鸡接种对比注射液A-1后第5、10、15和20天攻毒的保护率分别是100%、60%、0%和0%;雏鸡接种对比注射液A-2后第5、10、15和20天攻毒的保护率分别是100%、0%、0%和0%;雏鸡接种生理盐水后第5、10、15和20天攻毒的保护率分别是0%、0%、0%和0%;雏鸡接种注射液A-1*后第5、10、15和20天攻毒的保护率分别是100%、80%、80%和0%。本发明注射液A-1、A-2 、A-3和A-1*对雏鸡的保护期能够达到10~15天,其中注射液A-1与A-1*效果最佳;注射液A-1与注射液A-1*相比,成分相同,不同之处仅在于壳聚糖的脱乙酰度;注射液A-1与免疫球蛋白普通制剂及对比注射液A-1、A-2相比,具有延长保护期的效果。与注射液A-1相比,对比注射液A-1中不含有PEG6000,对比注射液A-2中不含有壳聚糖。接种了注射液A-1的雏鸡在第10、15天攻毒后的保护率显著大于对比注射液A-1和对比注射液A-2产生的效果之和,即说明本发明温控缓释注射剂由于其成分之间的协同效应,可以延长抗新城疫禽免疫球蛋白的释放时间,从而延长保护期,提高保护率。
 
表3 雏鸡攻毒保护结果(存活数/攻毒数)
Figure 837896DEST_PATH_IMAGE006
实施例3 抗鸭病毒性肝炎禽免疫球蛋白缓释制剂的制备
1制剂制备
鸭病毒性肝炎强毒R85952株,购自美国ATCC(美国模式培养物集存库)。
鸭病毒性肝炎灭活抗原:鸭病毒性肝炎强毒R85952株灭活后与3倍体积的白油乳化制备的灭活苗。
抗鸭病毒性肝炎禽免疫球蛋白溶液的制备:鸭病毒性肝炎灭活抗原多次免疫开产蛋鸡,收集高免鸡蛋,采取手工或机械方式分离蛋清和卵黄。在2℃~30℃环境中,将卵黄加入其体积7倍的酸性水溶液(盐酸调节水至pH为4~5)中,搅拌混匀,4℃静置8小时,8000转离心30分钟后取上清液。将上清液通过超滤仪(超滤仪型号MODEL No.XX814V230;超滤膜堆,PLCHK-C 100KD,购自Millipore公司)浓缩10倍即得到抗鸭病毒性肝炎禽免疫球蛋白溶液。
1体积份抗鸭病毒性肝炎禽免疫球蛋白溶液与4体积份温控缓释注射剂1混合,搅拌均匀,得抗鸭病毒性肝炎禽免疫球蛋白温控缓释注射液1,简称为注射液B-1。注射液B-1对鸭病毒性肝炎R85952株的鸡胚中和价(检测方法参照《中国兽药典》2010版本)达到28
2.保护期试验
取3日龄非免疫健康雏鸭60只,随机分为3组,每组20只。第1组每只颈部皮下注射1ml注射液B-1;第2组每只颈部皮下注射1ml抗鸭病毒性肝炎免疫球蛋白普通制剂(抗鸭病毒性肝炎禽免疫球蛋白溶液与生理盐按照体积比1:4混合均匀)。第3组每只颈部皮下注射生理盐水1ml。分别于接种后第5、10、15和20天进行攻毒,每组均随机取5只未攻毒的雏鸭,颈部皮下注射鸭病毒性肝炎强毒(R85952株),每只0.2ml(含100LD50),观察7天。另取10只非免疫健康雏鸭为空白对照组,不注射任何药品,单独隔离饲养。记录空白对照组的存活率及各组攻毒后的保护率。空白对照组的雏鹅全部存活。各组攻毒后的保护率见表4。从表4中可以看到,接种注射液B-1的雏鸭第5、10、15和20天攻毒的保护率分别是100%、100%、80%和80%;接种抗鸭病毒性肝炎免疫球蛋白普通制剂的雏鸭第5、10、15和20天攻毒的保护率分别是100%、20%、0%和60%;接种生理盐水的雏鸭第5、10、15和20天攻毒的保护率分别是00%、0%、0%和80%。本发明注射液B-1对雏鸭的保护期为15天以上,与常规的免疫球蛋白比,具有延长保护期的效果。
表4 雏鸭攻毒保护结果(存活数/攻毒数)
Figure 233105DEST_PATH_IMAGE008
实施例4  抗小鹅瘟禽免疫球蛋白缓释制剂的制备
1制剂制备
小鹅瘟:弱毒株GD株和强毒株GB株,均为中国兽医药品监察所标准毒株。
小鹅瘟灭活抗原:小鹅瘟GD株灭活后与3倍体积的白油乳化后得到的灭活苗。
抗小鹅瘟禽免疫球蛋白溶液的制备:小鹅瘟灭活抗原多次免疫开产蛋鸡,收集高免鸡蛋,采取手工或机械方式分离蛋清和卵黄。在2℃~30℃环境中,将卵黄加入其体积7倍的酸性水溶液(盐酸调节水至pH为4~5)中,搅拌混匀,4℃静置8小时,8000转离心30分钟后取上清液。将上清液通过超滤仪(超滤仪型号MODEL No.XX814V230;超滤膜堆,PLCHK-C 100KD,购自Millipore公司)浓缩10倍即得到抗小鹅瘟禽免疫球蛋白溶液。
1体积份抗小鹅瘟禽免疫球蛋白溶液与4倍体积份温控缓释注射剂1混合,搅拌均匀,得抗小鹅瘟禽免疫球蛋白温控缓释注射液1,简称为注射液C-1。注射液C-1对小鹅瘟GD株的琼扩中和价(检测方法参照《中国兽药典》2010版本)达到24
2.保护期试验
取3日龄非免疫健康雏鹅60只,随机分为3组,每组20只。第1组每只颈部皮下注射1ml注射液C-1;第2组每只颈部皮下注射1ml抗小鹅瘟免疫球蛋白普通制剂(抗小鹅瘟禽免疫球蛋白溶液与生理盐水按照体积比1:4混合均匀得到)。第3组每只颈部皮下注射生理盐水1ml。分别于接种后第5、7、10和12天进行攻毒检验,每组均随机取5只未攻毒的雏鹅,颈部皮下注射小鹅瘟强毒GB株,每只0.2ml(含100LD50),观察7天。另取10只雏鹅为空白对照组,不注射任何药品,单独隔离饲养。记录对照组的存活情况及各组攻毒后的保护结果。空白对照组的雏鹅全部存活。各组攻毒后的保护结果见表5。从表5中可见,第1组雏鹅接种注射液C-1后第5、7、10和12天攻毒的保护率分别是100%、100%、80%和100%;第2组雏鹅接种普通制剂后第5、7、10和12天攻毒的保护率分别是100%、20%、0%和40%;第3组接种生理盐水的雏鹅第5、10、15和20天攻毒的保护率分别是0%、0%、20%和40%。本发明注射剂C-1对雏鹅的保护期为12天以上,与常规的免疫球蛋白比,具有延长保护期的效果。
表3 雏鹅攻毒保护结果(存活数/攻毒数)
Figure 361991DEST_PATH_IMAGE010

Claims (10)

1.用于禽免疫球蛋白的温控缓释注射剂,按照质量百分含量由以下成分组成:壳聚糖 0.5%-5%, PEG6000 2%-20%,磷酸氢二钾2%-20%,酸 0.1-2%, 余量为水。
2.根据权利要求1所述用于禽免疫球蛋白的温控缓释注射剂,其特征在于:所述酸为乙酸或盐酸;所述壳聚糖的脱乙酰度为80-95%,粘均分子量为1~4×105
3.制备权利要求1或2所述温控缓释注射剂的方法,其特征在于:将壳聚糖溶解于含酸的水溶液,加入PEG6000搅拌至溶解,再加入磷酸氢二钾水溶液,搅拌均匀即得温控缓释注射剂。
4.根据权利要求3所述制备温控缓释注射剂的方法,其特征在于所述含酸的水溶液为乙酸水溶液,其浓度为0.1-0.5mol/L。
5.根据权利要求4所述制备温控缓释注射剂的方法,其特征在于所述磷酸氢二钾水溶液的质量百分浓度为30-60%。
6.根据权利要求5所述制备温控缓释注射剂的方法,其特征在于所述壳聚糖与含酸的水溶液质量比为1-10:100。
7.根据权利要求6所述制备温控缓释注射剂的方法,其特征在于PEG6000与含酸的水溶液的质量比为3-15:60。
8.权利要求1或2所述温控缓释注射剂在制备禽免疫球蛋白的温控缓释注射液方面的应用。
9.根据权利要求8所述应用,其特征在于将禽免疫球蛋白与温控缓释注射剂按照体积比为1:3-5混合,搅拌均匀即得禽免疫球蛋白的温控缓释注射液。
10.根据权利要求9所述应用,其特征在于所述禽免疫球蛋白为抗新城疫禽免疫球蛋白、抗小鹅瘟禽免疫球蛋白和抗鸭病毒性肝炎禽免疫球蛋白。
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