CN103169974A - 一种药物载体系统及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种药物载体系统，包括：pH敏感遮蔽体系、阳离子载体和负电性药物；所述pH敏感遮蔽体系为超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和谷氨酸的共聚物，或者超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和天冬氨酸的共聚物；所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和谷氨酸的共聚物中，所述谷氨酸与赖氨酸的摩尔比为（1.5～50）：1；所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和天冬氨酸的共聚物中，所述天冬氨酸与赖氨酸的摩尔比为（1.5～50）：1；所述pH敏感遮蔽体系与阳离子载体的质量比为（0.5～100）：1。所述药物载体系统具有pH值响应性，在不同pH条件下的细胞毒性具有明显差异性，能智能释放药物。
Description
技术领域
本发明涉及生物材料领域，特别涉及药物载体系统及其制备方法。
背景技术
目前，恶性肿瘤已经成为人类生命的重大威胁。据世界卫生组织报道，2008年全世界约有760万人死于癌症，预计到2030年将超过1310万（GLOBOCAN2008（IARC）Section of Cancer Information（28/6/2012））。因此，抗肿瘤治疗受到了研究者们的普遍关注。
化学疗法是癌症的传统治疗方法之一，但目前在临床治疗中药物普遍缺乏选择性，施药后将分布到一些正常器官和组织中，不仅降低了药物的利用度，还对正常组织和器官造成显著的毒副作用。除此之外，长期使用化疗药物也会导致肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性，反而增加了后期治疗的困难。所以，如何提高药物对肿瘤的选择性，降低其在非病变部位的分布，提高药物利用度等都是亟待解决的关键问题。
纳米载药体系是将纳米生物技术与药物相结合，以纳米生物材料作载体，药物分子可以通过共价偶联的化学手段或者包裹、吸附等物理手段与基质材料整合在一起形成纳米尺度的颗粒。与传统药物相比，纳米药物具有颗粒小、比表面积大等特点，可以显著提高药物的溶解速率，促进药物的吸收，并提高生物利用度；还可以增强药物对病变部位的导向性和对组织的渗透性，控制药物的释放，进而提高疗效，降低副作用。（Shi J,Votruba AR,Farokhzad OC,Langer R.Nanotechnology in Drug Delivery and Tissue Engineering:FromDiscovery to Applications.Nano Lett.,10（2010）:3223–3230.）。
药物智能型可控释放是纳米载药体系重要的特性之一。药物智能型可控释放体系按照来源可分为内部刺激响应型和外部刺激响应型（Lehner R,Wang X,Wolf M,Hunziker P.Designing switchablenanosystems for medical application.J.Control.Release.,161（2012）:307–316.）。前者包括pH值响应型、氧化还原响应型、酶响应型等，后者包括光、超声和电/磁响应型等。理想的药物释放模式是：纳米药物在体液循环时不释放或者少释放活性药物，而到达病灶部位时，能以一定速度释放活性药物。目前现有技术公开了多种能够感应特殊环境并伴随药物释放的智能型药物载体（Fleige E,Quadir MA,Haag R.Stimuli-responsive polymeric nanocarriers for the controlled transport ofactive compounds:Concepts and applications.Adv.Drug Deliv.Rev.,64（2012）866–884.）。但是要达到理想的药物释放模式，还需要进一步的研究。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种药物载体系统，本发明提供的药物载体系统具有pH值响应性，能智能释放药物。
本发明提供了一种药物载体系统，包括：pH敏感遮蔽体系、阳离子载体和负电性药物；
所述pH敏感遮蔽体系为超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和谷氨酸的共聚物，或者超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和天冬氨酸的共聚物；所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和谷氨酸的共聚物的分子量为2600～60000；所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和天冬氨酸的共聚物的分子量为2600～60000；所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和谷氨酸的共聚物中，所述谷氨酸与赖氨酸的摩尔比为（1.5～50）：1；所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和天冬氨酸的共聚物中，所述天冬氨酸与赖氨酸的摩尔比为（1.5～50）：1；所述pH敏感遮蔽体系与阳离子载体的质量比为（0.5～100）：1。
优选的，所述阳离子载体与药物的质量比为（0.05～50）：1。
优选的，所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和谷氨酸的共聚物中，所述赖氨酸与超支化的聚乙烯亚胺的摩尔比为（10～50）：1；所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和天冬氨酸的共聚物中，所述赖氨酸与超支化的聚乙烯亚胺的摩尔比为（10～50）：1。
优选的，所述pH敏感遮蔽体系与阳离子载体的质量比为（20～80）：1。
优选的，所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和谷氨酸的共聚物中，所述谷氨酸与赖氨酸的摩尔比为（1.7～10）：1；所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和天冬氨酸的共聚物中，所述天冬氨酸与赖氨酸的摩尔比为（1.7～10）：1。
优选的，所述负电性药物为负电性的抗癌类药物。
优选的，所述阳离子载体为聚乙烯亚胺、树枝状的聚酰胺-胺或聚赖氨酸。
优选的，所述阳离子载体中，聚乙烯亚胺的分子量为20000～40000。
本发明提供了一种药物载体系统的制备方法，包括以下步骤：
A）将负电性药物与阳离子载体混合孵育，得到二元复合物；
B）将所述二元复合物与pH敏感遮蔽体系混合，得到药物载体系统；
所述pH敏感遮蔽体系为超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和谷氨酸的共聚物，或者超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和天冬氨酸的共聚物；所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和谷氨酸的共聚物的分子量为2600～60000；所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和天冬氨酸的共聚物的分子量为2600～60000；所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和谷氨酸的共聚物中，所述谷氨酸与赖氨酸的摩尔比为（1.5～50）：1；所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和天冬氨酸的共聚物中，所述天冬氨酸与赖氨酸的摩尔比为（1.5～50）：1；所述pH敏感遮蔽体系与阳离子载体的质量比为（0.5～100）：1。
优选的，所述步骤A）中，所述孵育时间为10～30分钟。
本发明提供的药物载体系统，包括：pH敏感遮蔽体系、阳离子载体和负电性药物；
所述pH敏感遮蔽体系为超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和谷氨酸的共聚物，或者超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和天冬氨酸的共聚物；所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和谷氨酸的共聚物的分子量为2600～60000；所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和天冬氨酸的共聚物的分子量为2600～60000；所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和谷氨酸的共聚物中，所述谷氨酸与赖氨酸的摩尔比为（1.5～50）：1；所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和天冬氨酸的共聚物中，所述天冬氨酸与赖氨酸的摩尔比为（1.5～50）：1；所述pH敏感遮蔽体系与阳离子载体的质量比为（0.5～100）：1。与现有技术相比，本发明提供的药物载体系统包括pH敏感遮蔽体系、阳离子载体和负电性药物，因此药物载体系统具有智能型可控释放的特性，在中性或偏碱性的环境下即正常组织细胞周围，可以有效的抑制药物载体系统中负电性药物的释放，而当在酸性的环境下即肿瘤细胞周围，可以提高药物载体系统与细胞的吸附及内吞，增大药物进入细胞的程度，加速负电性药物的释放，提高对肿瘤细胞的杀伤力。实验结果表明，本发明提供的药物载体系统对Hela细胞（人宫颈癌细胞）在不同pH条件下的细胞毒性具有明显差异性，在酸性pH中的细胞毒性要远远大于正常pH7.4中的细胞毒性，即对肿瘤部位的杀伤力较大（细胞存活率45～65%），而对正常组织细胞的毒性相对较低（细胞存活率80～95%），十分有利于应用在抗肿瘤治疗中。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
本发明提供了一种药物载体系统，包括：pH敏感遮蔽体系、阳离子载体和负电性药物；
所述pH敏感遮蔽体系为超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和谷氨酸的共聚物，或者超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和天冬氨酸的共聚物；所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和谷氨酸的共聚物的分子量为2600～60000；所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和天冬氨酸的共聚物的分子量为2600～60000；所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和谷氨酸的共聚物中，所述谷氨酸与赖氨酸的摩尔比为（1.5～50）：1；所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和天冬氨酸的共聚物中，所述天冬氨酸与赖氨酸的摩尔比为（1.5～50）：1；所述pH敏感遮蔽体系与阳离子载体的质量比为（0.5～100）：1。
本发明所述药物载体系统中，所述阳离子载体与药物的质量比优选为（0.05～50）：1，更优选为（1.0～40）：1；所述阳离子载体优选为聚乙烯亚胺、树枝状的聚酰胺-胺或聚赖氨酸，更优选为聚乙烯亚胺，其作用为担载负电性药物；所述聚乙烯亚胺的分子量优选为20000～40000，更优选为25000～30000。本发明对所述阳离子载体的来源没有特殊限制，在市场上购买的即可。
本发明所述药物载体系统中，所述负电性药物优选为负电性的抗癌类药物，更优选为乌头酸酐改性的阿霉素。本发明对负电性药物没有特别限制，在市场上购买的即可。本发明对乌头酸酐改性的阿霉素没有特别限制，可以在市场上购买也可以按照本领域技术人员熟知的方法制备。
本发明所有原料，对其来源没有特别限制，在市场上购买的即可。
本发明所述药物载体系统中，所述pH敏感遮蔽体系为超支化的聚乙烯亚胺、聚赖氨酸和聚谷氨酸的共聚物；或者超支化的聚乙烯亚胺、聚赖氨酸和聚天冬氨酸的共聚物。
所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和谷氨酸的共聚物的分子量优选为2600～60000，更优选为5000～40000；所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和谷氨酸的共聚物中，所述谷氨酸与赖氨酸的摩尔比优选为（1.5～50）：1，更优选为（10～50）：1，最优选为（20～40）：1；所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和天冬氨酸的共聚物的分子量为2600～60000，更优选为5000～40000；所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和天冬氨酸的共聚物中，所述赖氨酸与超支化的聚乙烯亚胺的摩尔比优选为（1.5～50）：1，更优选为（10～50）：1，最优选为（20～40）：1。
本发明对所述pH敏感遮蔽体系的来源没有特殊限制，可以由市场上购买，当其为超支化的聚乙烯亚胺、聚赖氨酸和聚谷氨酸的嵌段共聚物或接枝共聚物时，优选按照以下方法制备：
将聚乙烯亚胺与赖氨酸-N-内羧酸酐反应，得到聚乙烯亚胺-聚赖氨酸共聚物；
将所述聚乙烯亚胺-聚赖氨酸共聚物与谷氨酸-N-内羧酸酐发生聚合反应，得到聚乙烯亚胺、聚赖氨酸和聚谷氨酸的嵌段共聚物或接枝共聚物。
在上述制备超支化的聚乙烯亚胺、聚赖氨酸和聚谷氨酸的嵌段共聚物或接枝共聚物时，首先以聚酰亚胺为引发剂，与赖氨酸-N-内羧酸酐反应，得到聚乙烯亚胺-聚赖氨酸共聚物；所述反应的溶剂优选为二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的体积比优选为1:（1～10），更优选为1：（3～7）；所述反应时间优选为60～80h，更优选为62～78h。所述反应的温度优选为20～40℃，更优选为25～35℃。
得到聚乙烯亚胺-聚赖氨酸共聚物后，将其与谷氨酸-N-内羧酸酐发生聚合反应，得到聚乙烯亚胺、聚赖氨酸和聚谷氨酸的嵌段共聚物或接枝共聚物。所述反应的溶剂优选为二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的体积比优选为1:（1～10），更优选为1：（3～7）；所述反应时间优选为60～80h，更优选为62～78h；所述反应的温度优选为20～40℃，更优选为25～35℃。
上述反应结束后，聚乙烯亚胺、聚赖氨酸和聚谷氨酸的嵌段共聚物或接枝共聚物如果带有保护基，可以优选对所述保护基进行脱除。本发明对所述脱保护基的方法没有特殊限制，可以按照本领域技术人员熟知的方式进行。
将上述反应得到的聚乙烯亚胺、聚赖氨酸和聚谷氨酸的嵌段共聚物或接枝共聚物，优选经过透析并冻干处理，所述透析所用的透析袋的截留量为3000～4000Da。本发明对所述透析和冻干的方法没有特殊限制，可以按照本领域技术人员熟知的方式进行。
在本发明中当所述pH敏感遮蔽体系为超支化的聚乙烯亚胺、聚赖氨酸和聚谷氨酸的无规共聚物时，优选按照以下方法制备：
将聚乙烯亚胺与赖氨酸-N-内羧酸酐和谷氨酸-N-内羧酸酐发生聚合反应，得到聚乙烯亚胺、聚赖氨酸和聚谷氨酸的无规共聚物。
在上述制备超支化的聚乙烯亚胺、聚赖氨酸和聚谷氨酸的无规共聚物时，首先以聚乙烯亚胺为引发剂，将其与赖氨酸-N-内羧酸酐和谷氨酸-N-内羧酸酐发生聚合反应，得到聚乙烯亚胺、聚赖氨酸和聚谷氨酸的无规共聚物；所述反应的溶剂优选为二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的体积比优选为1:（1～10），更优选为1：（3～7）；所述反应时间优选为60～80h，更优选为62～78h；所述反应的温度优选为20～40℃，更优选为25～35℃。
上述反应结束后，聚乙烯亚胺、聚赖氨酸和聚谷氨酸的无规共聚物如果带有保护基，可以对所述保护基进行脱除。本发明对所述脱保护基的方法没有特殊限制，可以按照本领域技术人员熟知的方式进行。
将上述反应得到的聚乙烯亚胺、聚赖氨酸和聚谷氨酸的无规共聚物，优选经过透析并冻干处理，所述透析所用的透析袋的截留量为3000～4000Da。本发明对所述透析和冻干的方法没有特殊限制，可以按照本领域技术人员熟知的方式进行。
在本发明中当所述pH敏感遮蔽体系为超支化的聚乙烯亚胺、聚赖氨酸和聚天冬氨酸的嵌段共聚物或接枝共聚物时，优选按照以下方法制备：
将聚乙烯亚胺与天冬氨酸-N-内羧酸酐反应，得到聚乙烯亚胺-聚天冬氨酸共聚物；
将所述聚乙烯亚胺-聚天冬氨酸共聚物与赖氨酸-N-内羧酸酐发生聚合反应，得到聚乙烯亚胺、聚赖氨酸和聚天冬氨酸的嵌段共聚物或接枝共聚物。
在上述制备超支化的聚乙烯亚胺、聚赖氨酸和聚天冬氨酸的嵌段共聚物或接枝共聚物时，首先以聚酰亚胺为引发剂，与天冬氨酸-N-内羧酸酐反应，得到聚乙烯亚胺-聚天冬氨酸共聚物；所述反应的溶剂优选为二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的体积比优选为1:（1～10），更优选为1：（3～7）；所述反应时间优选为60～80h，更优选为62～78h；所述反应的温度优选为20～40℃，更优选为25～35℃。
得到聚乙烯亚胺-聚天冬氨酸共聚物后，将其与赖氨酸-N-内羧酸酐发生聚合反应，得到聚乙烯亚胺、聚赖氨酸和聚天冬氨酸的嵌段共聚物或接枝共聚物。所述反应的溶剂优选为二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的体积比优选为1:（1～10），更优选为1：（3～7）；所述反应时间优选为60～80h，更优选为62～78h；所述反应的温度优选为20～40℃，更优选为25～35℃。
上述反应结束后，聚乙烯亚胺、聚赖氨酸和聚天冬氨酸的嵌段共聚物或接枝共聚物如果带有保护基，可以优选对所述保护基进行脱除。本发明对所述脱保护基的方法没有特殊限制，可以按照本领域技术人员熟知的方式进行。
将上述反应得到的聚乙烯亚胺、聚赖氨酸和聚天冬氨酸的嵌段共聚物或接枝共聚物，优选经过透析并冻干处理，所述透析所用的透析袋的截留量为3000～4000Da。本发明对所述透析和冻干的方法没有特殊限制，可以按照本领域技术人员熟知的方式进行。
在本发明中当所述pH敏感遮蔽体系为超支化的聚乙烯亚胺、聚赖氨酸和聚天冬氨酸的无规共聚物时，优选按照以下方法制备：
将聚乙烯亚胺与天冬氨酸-N-内羧酸酐和赖氨酸-N-内羧酸酐发生聚合反应，得到聚乙烯亚胺、聚赖氨酸和聚天冬氨酸的无规共聚物。
在上述制备超支化的聚乙烯亚胺、聚赖氨酸和聚天冬氨酸的无规共聚物时，首先以聚乙烯亚胺为引发剂，将其与天冬氨酸-N-内羧酸酐和赖氨酸-N-内羧酸酐发生聚合反应，得到聚乙烯亚胺、聚赖氨酸和聚天冬氨酸的无规共聚物；所述反应的溶剂优选为二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的体积比优选为1:（1～10），更优选为1：（3～7）；所述反应时间优选为60～80h，更优选为62～78h；所述反应的温度优选为20～40℃，更优选为25～35℃。
上述反应结束后，聚乙烯亚胺、聚赖氨酸和聚天冬氨酸的无规共聚物如果带有保护基，可以对所述保护基进行脱除。本发明对所述脱保护基的方法没有特殊限制，可以按照本领域技术人员熟知的方式进行。
将上述反应得到的聚乙烯亚胺、聚赖氨酸和聚天冬氨酸的无规共聚物，优选经过透析并冻干处理，所述透析所用的透析袋的截留量为3000～4000Da。本发明对所述透析和冻干的方法没有特殊限制，可以按照本领域技术人员熟知的方式进行。
本发明所述药物载体系统中，所述pH敏感遮蔽体系与阳离子载体的质量比优选为（0.5～100）：1，更优选为（20～80）：1，最有选为（40～60）：1；所述阳离子载体与药物的质量比为（0.05～50）：1，更优选为（1.0～40）：1。
本发明提供了一种药物载体系统的制备方法，包括以下步骤：
A）将负电性药物与阳离子载体混合孵育，得到二元复合物；
B）将所述二元复合物与pH敏感遮蔽体系混合，得到药物载体系统；
所述pH敏感遮蔽体系为超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和谷氨酸的共聚物，或者超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和天冬氨酸的共聚物；所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和谷氨酸的共聚物的分子量为2600～60000；所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和天冬氨酸的共聚物的分子量为2600～60000；所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和谷氨酸的共聚物中，所述谷氨酸与赖氨酸的摩尔比为（1.5～50）：1；所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和天冬氨酸的共聚物中，所述天冬氨酸与赖氨酸的摩尔比为（1.5～50）：1；所述pH敏感遮蔽体系与阳离子载体的质量比为（0.5～100）：1。
本发明首先将药物与阳离子载体混合孵育，得到二元复合物。所述阳离子载体优选为聚乙烯亚胺、树枝状的聚酰胺-胺或聚赖氨酸，更优选为聚乙烯亚胺，其作用为担载负电性药物；所述聚乙烯亚胺的分子量优选为20000～40000，更优选为25000～30000。本发明对所述阳离子载体的来源没有特殊限制，在市场上购买的即可。
本发明所述负电性药物优选为负电性的抗癌类药物，更优选为乌头酸酐改性的阿霉素。本发明对负电性药物没有特别限制，在市场上购买的即可。本发明对乌头酸酐改性的阿霉素没有特别限制，可以在市场上购买也可以按照本领域技术人员熟知的方法制备。
所述阳离子载体与药物的质量比为（0.05～50）：1，更优选为（1.0～40）：1。所述混合孵育的溶剂优选为水，为了提高混合孵育的效果，本发明优选先将药物与阳离子载体分别溶于水形成水溶液，再将上述水溶液进行混合孵育，所述混合孵育的时间优选为10～30分钟，更优选为15～25分钟。本发明对水的来源没有特殊限制，以本领域技术人员熟知的常规方法获得即可。本发明对混合孵育的方式没有特别限制，以本领域技术人员熟知的常规方法孵育即可。
然后将上述二元复合物与pH敏感遮蔽体系混合。所述混合时所用的溶剂优选为水。为了保证混合均匀，优选将pH敏感遮蔽体系溶于水形成水溶液，再将上述pH敏感遮蔽体系水溶液与二元复合物进行混合，得到药物载体系统。所述pH敏感遮蔽体系水溶液的pH值优选为7.0～7.8，更优选为7.2～7.6；所述混合的时间优选为10～30分钟，更优选为15～25分钟；所述混合的温度优选为0～40℃，更优选为室温。本发明对水的来源没有特殊限制，以本领域技术人员熟知的常规方法获得即可。本发明对混合的方式没有特别限制，以本领域技术人员熟知的常规方法混合即可。
本发明所述的药物载体系统的制备方法中的pH敏感遮蔽体系与本发明所提供的药物载体系统中的pH敏感遮蔽体系，其来源、制备方法和条件均一致，此处不再赘述。
将上述方法得到的药物载体系统在不同pH条件下对Hela细胞（人宫颈癌细胞）进行细胞毒性实验，实验结果表明，该体系在酸性pH中的细胞毒性要远远大于正常pH7.4中的细胞毒性，即对肿瘤部位的杀伤力较大（细胞存活率45～65%），而对正常组织细胞的毒性相对较低（细胞存活率80～95%）
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的药物载体系统及其制备方法进行说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例1～8
分别将聚乙烯亚胺（PEI）和赖氨酸-N-内羧酸酐溶于二氯甲烷和DMF的混合溶剂中，二氯甲烷和DMF的体积比为1:2。将两者混合，在30℃下反应72小时。然后加入ε-苄氧羰基-L-谷氨酸-N-内羧酸酐的二氯甲烷和DMF的混合溶液，35℃反应72小时，反应结束后用乙醚沉降，过滤干燥后，溶解在三氟乙酸中，加入溴化氢的乙酸溶液，在室温下脱保护2小时，然后用乙醚沉降，干燥后用水溶解，3500Da的透析袋透析3天，换水6次，产物冷冻干燥后得到聚乙烯亚胺-聚赖氨酸-聚谷氨酸的嵌段共聚物，记为PEI-b-PLL-b-PGA。
使用不同分子量的引发剂PEI，改变赖氨酸-NCA和谷氨酸-NCA的摩尔量，可以得到不同分子量和组成的PEI-b-PLL-b-PGA。其分子组成以及在不同pH值时的粒径和电位数值如表1所示。
表1实施例1～8的原料比例及产物的颗粒大小和表面电位
实施例9～16
按照表1所示的原料比，按照以下方法制备聚乙烯亚胺-聚赖氨酸-聚谷氨酸的无规共聚物。
将聚乙烯亚胺（PEI）溶于二氯甲烷和DMF的混合溶剂中，二氯甲烷和DMF的体积比为1:2，加入赖氨酸-N-内羧酸酐和ε-苄氧羰基-L-谷氨酸-N-内羧酸酐，在35℃反应72小时，反应结束后用乙醚沉降，过滤干燥后，溶解在三氟乙酸中，加入溴化氢的乙酸溶液，在室温下脱保护2小时，然后用乙醚沉降，干燥后用水溶解，3500Da的透析袋透析3天，换水6次，产物冷冻干燥后得到聚乙烯亚胺-聚赖氨酸-聚谷氨酸的无规共聚物，记为PEI-b-P（LL-ran-GA）。
使用不同分子量的引发剂PEI，改变赖氨酸-NCA和谷氨酸-NCA的摩尔量，可以得到不同分子量和组成的PEI-b-P（LL-ran-GA）。其分子组成以及在不同pH值是的粒径和电位数值如表2所示。
表2实施例9～16的原料比例及产物的颗粒大小和表面电位
实施例17～24
分别将聚乙烯亚胺（PEI）和天冬氨酸-N-内羧酸酐溶于二氯甲烷和DMF的混合溶剂中，二氯甲烷和DMF的体积比为1:2。将两者混合，在30℃下反应72小时。然后加入ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐的二氯甲烷和DMF的混合溶液，35℃反应72小时，反应结束后用乙醚沉降，过滤干燥后，溶解在三氟乙酸中，加入溴化氢的乙酸溶液，在室温下脱保护2小时，然后用乙醚沉降，干燥后用水溶解，3500Da的透析袋透析3天，换水6次，产物冷冻干燥后得到聚乙烯亚胺-聚天冬氨酸-聚赖氨酸的嵌段共聚物，记为PEI-b-PLAA-b-PLL。
使用不同分子量的引发剂PEI，改变赖氨酸-NCA和天冬氨酸-NCA的摩尔量，可以得到不同分子量和组成的PEI-b-PLAA-b-PLL。其分子组成以及在不同pH值是的粒径和电位数值如表3所示。
表3实施例17～24的原料比例及产物的颗粒大小和表面电位
实施例25～32
按照表3所示的原料比，按照以下方法制备聚乙烯亚胺-聚天冬氨酸-聚赖氨酸的无规共聚物。
将聚乙烯亚胺（PEI）溶于二氯甲烷和DMF的混合溶剂中，二氯甲烷和DMF的体积比为1:2，加入天冬氨酸-N-内羧酸酐和ε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-内羧酸酐，在35℃反应72小时，反应结束后用乙醚沉降，过滤干燥后，溶解在三氟乙酸中，加入溴化氢的乙酸溶液，在室温下脱保护2小时，然后用乙醚沉降，干燥后用水溶解，3500Da的透析袋透析3天，换水6次，产物冷冻干燥后得到聚乙烯亚胺-聚天冬氨酸-聚赖氨酸的无规共聚物，记为PEI-b-P（LAA-ran-LL）。
使用不同分子量的引发剂PEI，改变赖氨酸-NCA和天冬氨酸-NCA的摩尔量，可以得到不同分子量和组成的PEI-b-P（LAA-ran-LL）。其分子组成以及在不同pH值是的粒径和电位数值如表4所示。
表4实施例25～32的原料比例及产物的颗粒大小和表面电位
实施例33～40
取实施例1～8制备的部分PEI-b-PLL-b-PGA,加二次水溶解，配置为一定浓度的水溶液，调节pH值至7.4，用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤除菌、待用。取分子量为25k的聚乙烯亚胺（PEI）,加二次水溶解，配置为一定浓度的水溶液，用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤除菌、待用。取药物CAD，用二次水溶解配置成为一定浓度的水溶液。
将PEI的水溶液和CAD的水溶液混合，混合后的水溶液在室温下孵育20分钟，得到二元复合物。分别加入实施例1～8制备的部分PEI-b-PLL-b-PGA的水溶液，混合20分钟得到表5中各比例三元复合物药物载体系统。
表5实施例33～40原料比例及产物的颗粒大小和表面电位
实施例41～48
取实施例9～16制备的部分PEI-b-P（LL-ran-GA）,加二次水溶解，配置为一定浓度的水溶液，调节pH值至7.4，用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤除菌、待用。取分子量为25k的聚乙烯亚胺（PEI）,加二次水溶解，配置为一定浓度的水溶液，用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤除菌、待用。取药物CAD，用二次水溶解配置为一定浓度的水溶液。
将PEI的水溶液和CAD的水溶液混合，混合后的水溶液在室温下孵育20分钟，得到二元复合物。分别加入实施例9～16制备的部分PEI-b-P（LL-ran-GA）的水溶液，混合20分钟得到表6中各比例三元复合物药物载体系统。
表6实施例41～48原料比例及产物的颗粒大小和表面电位
实施例49～56
取实施例17～24制备的部分PEI-b-PLAA-b-PLL,加二次水溶解，配置为一定浓度的水溶液，调节pH值至7.4，用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤除菌、待用。取分子量为25k的聚乙烯亚胺（PEI）,加二次水溶解，配置为一定浓度的水溶液，用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤除菌、待用。取药物CAD，用二次水溶解配置成为一定浓度的水溶液。
将PEI的水溶液和CAD的水溶液混合，混合后的水溶液在室温下孵育20分钟，得到二元复合物。分别加入实施例17～24制备的部分PEI-b-PLAA-b-PLL的水溶液，混合20分钟得到表7中各比例三元复合物药物载体系统。
表7实施例49～56原料比例及产物的颗粒大小和表面电位
实施例57～64
取实施例25～32制备的部分PEI-b-P（LAA-ran-LL）,加二次水溶解，配置为一定浓度的水溶液，调节pH值至7.4，用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤除菌、待用。取分子量为25k的聚乙烯亚胺（PEI）,加二次水溶解，配置为一定浓度的水溶液，用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤除菌、待用。取药物CAD，用二次水溶解配置为一定浓度的水溶液。
将PEI的水溶液和CAD的水溶液混合，混合后的水溶液在室温下孵育20分钟，得到二元复合物。分别加入实施例25～32制备的部分PEI-b-P（LAA-ran-LL）的水溶液，混合20分钟得到表8中各比例三元复合物药物载体系统。
表8实施例57～64原料比例及产物的颗粒大小和表面电位
比较例1～8
取无电荷翻转遮蔽功能的PGA,加二次水溶解，配置为一定浓度的水溶液，调节pH值至7.4，用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤除菌、待用。取分子量为25k的聚乙烯亚胺（PEI）,加二次水溶解，配置一定浓度的水溶液，用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤除菌、待用。取药物CAD，用二次水溶解配置成为一定浓度的水溶液。
将PEI的水溶液和CAD的水溶液混合，混合后的水溶液在室温下孵育20分钟，得到二元复合物。分别加入与实施例33～40中PEI-b-PLL-b-PGA相当质量的PGA的水溶液，混合20分钟，得到PGA药物载体系统。
表9比较例1～8PGA载药系统原料比例及产物的颗粒大小和表面电位
实施例65～72
取人宫颈癌细胞（HeLa细胞）在含有质量体积百分数为10%的小牛血清的培养液中，5%CO2、37℃孵箱中连续培养。将HeLa细胞按1×104/孔种于96孔培养板中，置于5%CO2、37℃孵箱中继续培养24h。MTT毒性实验前，吸走培养板中的废培养液，用PBS洗涤两次后，加入实施例33～40不同比例的药物体系复合物溶液以及不同pH值（7.4，6.8和6.4）的DMEM培养基至终体积200mL，继续培养24小时。取出培养板，每孔分别加入20μL含质量分数为0.5%噻唑蓝（MTT）的磷酸盐缓冲液。混合物在37℃继续作用4小时，加入200μL二甲基亚砜溶解噻唑蓝甲臢结晶10分钟。然后用酶标仪测试每孔的吸收，计算细胞存活率。
表10实施例65～72药物载体系统在不同pH值下的细胞毒性
实施例73～80
取人宫颈癌细胞（HeLa细胞）在含有质量体积百分数为10%的小牛血清的培养液中，5%CO2、37℃孵箱中连续培养。将HeLa细胞按1×104/孔种于96孔培养板中，置于5%CO2、37℃孵箱中继续培养24h。MTT毒性实验前，吸走培养板中的废培养液，用PBS洗涤两次后，加入实施例41～48不同比例的药物体系复合物溶液以及不同pH值（7.4，6.8和6.4）的DMEM培养基至终体积200mL，继续培养24小时。取出培养板，每孔分别加入20μL含质量分数为0.5%噻唑蓝（MTT）的磷酸盐缓冲液。混合物在37℃继续作用4小时，加入200μL二甲基亚砜溶解噻唑蓝甲臢结晶10分钟。然后用酶标仪测试每孔的吸收，计算细胞存活率。
表11实施例73～80药物载体系统在不同pH值下的细胞毒性
实施例81～88
取人宫颈癌细胞（HeLa细胞）在含有质量体积百分数为10%的小牛血清的培养液中，5%CO2、37℃孵箱中连续培养。将HeLa细胞按1×104/孔种于96孔培养板中，置于5%CO2、37℃孵箱中继续培养24h。MTT毒性实验前，吸走培养板中的废培养液，用PBS洗涤两次后，加入实施例49～56不同比例的药物体系复合物溶液以及不同pH值（7.4，6.8和6.4）的DMEM培养基至终体积200mL，继续培养24小时。取出培养板，每孔分别加入20μL含质量分数为0.5%噻唑蓝（MTT）的磷酸盐缓冲液。混合物在37℃继续作用4小时，加入200μL二甲基亚砜溶解噻唑蓝甲臢结晶10分钟。然后用酶标仪测试每孔的吸收，计算细胞存活率。
表12实施例81～88药物载体系统在不同pH值下的细胞毒性
实施例89～96
取人宫颈癌细胞（HeLa细胞）在含有质量体积百分数为10%的小牛血清的培养液中，5%CO2、37℃孵箱中连续培养。将HeLa细胞按1×104/孔种于96孔培养板中，置于5%CO2、37℃孵箱中继续培养24h。MTT毒性实验前，吸走培养板中的废培养液，用PBS洗涤两次后，加入实施例57～64不同比例的药物体系复合物溶液以及不同pH值（7.4，6.8和6.4）的DMEM培养基至终体积200mL，继续培养24小时。取出培养板，每孔分别加入20μL含质量分数为0.5%噻唑蓝（MTT）的磷酸盐缓冲液。混合物在37℃继续作用4小时，加入200μL二甲基亚砜溶解噻唑蓝甲臢结晶10分钟。然后用酶标仪测试每孔的吸收，计算细胞存活率。
表13实施例89～96药物载体系统在不同pH值下的细胞毒性
比较例9～16
取人宫颈癌细胞（HeLa细胞）在含有质量体积百分数为10%的小牛血清的培养液中，5%CO2、37℃孵箱中连续培养。将HeLa细胞按1×104/孔种于96孔培养板中，置于5%CO2、37℃孵箱中继续培养24h。MTT毒性实验前，吸走培养板中的废培养液，用PBS洗涤两次后，加入比较例1～8不同比例的PGA药物体系复合物溶液以及不同pH值（7.4，6.8和6.4）的DMEM培养基至终体积200mL，继续培养24小时。取出培养板，每孔分别加入20μL含质量分数为0.5%噻唑蓝（MTT）的磷酸盐缓冲液。混合物在37℃继续作用4小时，加入200μL二甲基亚砜溶解噻唑蓝甲臢结晶10分钟。然后用酶标仪测试每孔的吸收，计算细胞存活率。
表14比较例9～16PGA载药体系在不同pH值下的细胞毒性
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种药物载体系统，包括：pH敏感遮蔽体系、阳离子载体和负电性药物；
所述pH敏感遮蔽体系为超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和谷氨酸的共聚物，或者超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和天冬氨酸的共聚物；所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和谷氨酸的共聚物的分子量为2600～60000；所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和天冬氨酸的共聚物的分子量为2600～60000；所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和谷氨酸的共聚物中，所述谷氨酸与赖氨酸的摩尔比为（1.5～50）：1；所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和天冬氨酸的共聚物中，所述天冬氨酸与赖氨酸的摩尔比为（1.5～50）：1；所述pH敏感遮蔽体系与阳离子载体的质量比为（0.5～100）：1。
2.根据权利要求1所述的药物载体系统，其特征在于，所述阳离子载体与药物的质量比为（0.05～50）：1。
3.根据权利要求1所述的药物载体系统，其特征在于，所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和谷氨酸的共聚物中，所述赖氨酸与超支化的聚乙烯亚胺的摩尔比为（10～50）：1；所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和天冬氨酸的共聚物中，所述赖氨酸与超支化的聚乙烯亚胺的摩尔比为（10～50）：1。
4.根据权利要求1所述的药物载体系统，其特征在于，所述pH敏感遮蔽体系与阳离子载体的质量比为（20～80）：1。
5.根据权利要求1所述的药物载体系统，其特征在于，所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和谷氨酸的共聚物中，所述谷氨酸与赖氨酸的摩尔比为（1.7～10）：1；所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和天冬氨酸的共聚物中，所述天冬氨酸与赖氨酸的摩尔比为（1.7～10）：1。
6.根据权利要求1所述的药物载体系统，其特征在于，所述负电性药物为负电性的抗癌类药物。
7.根据权利要求1所述的药物载体系统，其特征在于，所述阳离子载体为聚乙烯亚胺、树枝状的聚酰胺-胺或聚赖氨酸。
8.根据权利要求7所述的药物载体系统，其特征在于，所述阳离子载体中，聚乙烯亚胺的分子量为20000～40000。
9.一种药物载体系统的制备方法，包括以下步骤：
A）将负电性药物与阳离子载体混合孵育，得到二元复合物；
B）将所述二元复合物与pH敏感遮蔽体系混合，得到药物载体系统；
所述pH敏感遮蔽体系为超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和谷氨酸的共聚物，或者超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和天冬氨酸的共聚物；所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和谷氨酸的共聚物的分子量为2600～60000；所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和天冬氨酸的共聚物的分子量为2600～60000；所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和谷氨酸的共聚物中，所述谷氨酸与赖氨酸的摩尔比为（1.5～50）：1；所述超支化的聚乙烯亚胺、赖氨酸和天冬氨酸的共聚物中，所述天冬氨酸与赖氨酸的摩尔比为（1.5～50）：1；所述pH敏感遮蔽体系与阳离子载体的质量比为（0.5～100）：1。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A）中，所述孵育时间为10～30分钟。
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