CN103145626A - 一种合成4-氨基-2-甲巯基嘧啶-5-甲醛的方法 - Google Patents

一种合成4-氨基-2-甲巯基嘧啶-5-甲醛的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成4-氨基-2-甲巯基嘧啶-5-甲醛的新方法，以廉价易得的氰基乙醛缩二乙醇/氰基乙醛缩二甲醇为原料，以甲醇钠为碱与甲酸甲酯反应生3,3-二乙氧基-2-羟基亚甲基丙腈的钠盐。该钠盐无需任何处理直接与S-甲基异硫脲硫酸盐反应直接得到4-氨基-2-甲巯基嘧啶-5-甲醛。反应条件温和，单元操作简单，总收率80～90%。该方法原料易得、总成本低，且避免了危险及有毒试剂的使用，过程中只经历一次纯化过程，容易实现工业化生产。本发明的有益效果是：原料廉价易得，总收率高，反应低毒，属于绿色经济合成；实验操作简单且反应条件容易控制，得到产品容易纯化，容易实现工业化生产。

Description

一种合成4-氨基-2-甲巯基嘧啶-5-甲醛的方法
技术领域
本发明涉及一种合成4-氨基-2-甲巯基嘧啶-5-甲醛的方法。
背景技术
4-氨基-2-甲巯基嘧啶-5-甲醛是很多医药、农药的中间体，同时也是用途很广的有机合成中间体。Pamapimod R1487以及同系的p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的合成中都用到了4-氨基-2-甲巯基嘧啶-5-甲醛，同时很多药物分子及有机合成中也会经常用到该中间体。
然而，对于目前存在的4-氨基-2-甲巯基嘧啶-5-甲醛的合成方法（方法一～方法三，具体如下）普遍较繁琐，直接造成其成本上升。并且目前所报道的方法中很多都用到了昂贵试剂或者毒性较大的碘甲烷。目前对于该类中间体的工业化生产的工艺研究也是药化行业的一大难题。
方法一[1-5]：
Figure BDA00002870543100011
从相对较贵的原料开始经氨化、氢化锂铝还原然后二氧化锰氧化制备目标化合物。首先是起始原料及还原试剂的成本太高，再者氢化锂铝还原一步属于危险反应，这种方法也只能在小试级别，无法实现工业化生产。
方法二[6-8]：
Figure BDA00002870543100012
该路线第一步用过量叔丁醇钾，温度10～15℃，制备3，3-二乙氧基-2-羟基亚甲基丙腈的钾盐。该钾盐在醇钠左右下与硫脲反应生产4-氨基-2-巯基-5-嘧啶甲醛，最后在碳酸钾丙酮条件下用碘甲烷对巯基进行甲基化反应得到目标产物。过程中叔丁醇钾属于强碱，最后一步使用1.5倍量的碘甲烷，且文献报道反应时间过长，由于碘甲烷属于剧毒的低沸点有机物，所以尾气的后处理成本较高。一定程度上限制了该方法的工业化生产。
方法三[6]：
该方法与方法一类似，只不过是以甲醇钠替代了叔丁醇钾，由于最后同样使用了碘甲烷，所以该方法也存在同样的局限性。
由于4-氨基-2-甲巯基嘧啶-5-甲醛在医药工业的应用越来越广泛，因此，有必要研发一种生产成本低的、容易实现工业化生产的新的制备方法。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一种低成本、易操作、纯化简单且适合放大生产的合成4-氨基-2-甲巯基嘧啶-5-甲醛的新方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种合成4-氨基-2-甲巯基嘧啶-5-甲醛的方法，工艺路线如下：
Figure BDA00002870543100022
或：
Figure BDA00002870543100023
步骤如下：
（1）取0.15～0.25mol氰基乙醛缩二乙醇或氰基乙醛缩二甲醇，用四氢呋喃（500ml）溶解，在温度10～20℃下加入0.20～0.30mol甲醇钠，于10～20℃下搅拌反应1～2小时；保温，缓慢滴加含有0.20～0.30mol甲酸甲酯的四氢呋喃溶液50ml，滴毕后在10～20℃下搅拌反应5～7小时；
（2）上述反应后，所得混合物降温至10～20℃，然后缓慢加入0.20～0.25mol甲醇钠，升温至60～70℃，缓慢滴加0.15～0.25mol2-甲基-2-巯基硫酸脲，滴毕后在60～70℃下反应4～6小时；反应后，减压移除溶剂（四氢呋喃），然后向反应体系中加入80～120mL乙醇与水的混合物，有大量悬浮固体，10～20℃下搅拌40～80分钟后抽滤，收集得浅黄色固体，用乙醇与水的混合物洗涤一次后，再用水洗涤一次或两次，干燥后得浅黄色晶体，即为4-氨基-2-甲巯基嘧啶-5-甲醛；所述乙醇与水的混合物中，乙醇与水的体积比为1:5。
所述步骤（1）中，含有甲酸甲酯的四氢呋喃溶液在30分钟内加完。
所述步骤（2）中，2-甲基-2-巯基硫酸脲在1小时内加完。
本发明的工艺中，从廉价易得的氰基乙醛缩二乙醇/氰基乙醛缩二甲醇为原料，以甲醇钠为碱与甲酸甲酯反应生3,3-二乙氧基-2-羟基亚甲基丙腈的钠盐。该钠盐无需任何处理直接与S-甲基异硫脲硫酸盐反应直接得到4-氨基-2-甲巯基嘧啶-5-甲醛。反应条件温和，单元操作简单，总收率80～90%。该方法原料易得、总成本低，且避免了危险及有毒试剂的使用，过程中只经历一次纯化过程，容易实现工业化生产。
本发明的有益效果是：原料廉价易得，总收率高，反应低毒，属于绿色经济合成；实验操作简单且反应条件容易控制，得到产品容易纯化，容易实现工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例14-氨基-2-甲巯基嘧啶-5-甲醛的制备
工艺路线如下：
Figure BDA00002870543100031
步骤如下：1L圆底烧瓶中，以500mL四氢呋喃溶解28.6g(0.2mol)氰基乙醛缩二乙醇，控制温度10～20℃下向其中加入13.0g（0.24mol）甲醇钠，并于10～20℃下搅拌1.5小时。维持该温度下于30分钟内向其中缓慢加入甲酸甲酯14.4g（0.24mol）的四氢呋喃（50mL）溶液，滴毕后混合物于10～20℃下搅拌反应6小时。混合物降温至10～20℃后向其中缓慢加入11.9g（0.22mol）甲醇钠，然后将温度升至60～70℃，1小时内向其中缓慢滴加27.8g（0.2mol）2-甲基-2-巯基硫酸脲，滴毕在60～70℃下反应5小时。减压移除大部分溶剂后向体系中加入100乙醇与水（V:V=1:5）的混合物，体系有大量悬浮固体，10～20℃下搅拌1小时后抽滤收集得浅黄色固体。滤饼以20mL乙醇与水（V:V=1:5）的混合物洗涤一次后，用50mL水洗涤一次。滤饼经干燥后得浅黄色晶体2.91g，Mp184.7～185.6℃(文献值[7]：185.1～186.0℃)，收率86%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:9.76(s,1H),8.40(s,1H),8.15(broad,1H),5.76(broad,1H),2.54(s,3H);MS(EI/CI)m/z;170(M+H)。
实施例24-氨基-2-甲巯基嘧啶-5-甲醛的制备
工艺路线如下：
Figure BDA00002870543100041
步骤如下：1L圆底烧瓶中，以500mL四氢呋喃溶解23.0g(0.2mol)氰基乙醛缩二甲醇。控制温度10～20℃下向其中加入13.0g（0.24mol）甲醇钠，并于10～20℃下搅拌1.5小时。维持该温度下于30分钟内向其中缓慢加入甲酸甲酯14.4g（0.24mol）的四氢呋喃（50mL）溶液，滴毕后混合物于10～20℃下搅拌反应6小时。混合物降温至10～20℃后向其中缓慢加入11.9g（0.22mol）甲醇钠，然后将温度升至60～70℃，1小时内向其中缓慢滴加27.8g（0.1mol）2-甲基-2-巯基硫酸脲，滴毕在60～70℃下反应5小时。减压移除大部分溶剂后向体系中加入100mL乙醇与水（V:V=1:5）的混合物，体系有大量悬浮固体，10～20℃下搅拌1小时后抽滤收集得浅黄色固体。滤饼以20mL乙醇与水（V:V=1:5）的混合物洗涤一次后，用50mL水洗涤两次。滤饼经干燥后得浅黄色晶体2.84g，Mp184.5～185.8℃(文献值[7]：185.1～186.0℃)，收率84%。
实施例34-氨基-2-甲巯基嘧啶-5-甲醛的制备
工艺路线如下：
Figure BDA00002870543100042
步骤如下：10L反应釜中，以5L四氢呋喃溶解572g(4mol)氰基乙醛缩二乙醇，控制温度10～20℃下向其中加入260g（4.8mol）甲醇钠，并于10～20℃下搅拌1.5小时。维持该温度下于1小时内向其中缓慢加入甲酸甲酯288g（4.8mol）的四氢呋喃（500mL）溶液，滴毕后混合物于10～20℃下搅拌反应6小时。混合物降温至10-20℃后向其中缓慢加入238g（4.4mol）甲醇钠，然后将温度升至60～70℃，1.5小时内向其中缓慢滴加556g（2mol）2-甲基-2-巯基硫酸脲，滴毕在60～70℃下反应5小时。从放料口放出反应化合物，减压移除大部分溶剂后向体系中加入1L乙醇与水（V:V=1:5）的混合物，体系有大量悬浮固体，10-20℃下搅拌1小时后抽滤收集得浅黄色固体。滤饼以200mL乙醇与水（V:V=1:5）的混合物洗涤一次后，用500mL水洗涤一次。滤饼经干燥后得浅黄色晶体616g，Mp184.5～185.8℃(文献值[7]：185.1～186.0℃)，收率91%。
实施例44-氨基-2-甲巯基嘧啶-5-甲醛的制备
工艺路线如下：
Figure BDA00002870543100051
步骤如下：10L圆底烧瓶中，以5L四氢呋喃溶解460g(4mol)氰基乙醛缩二甲醇。控制温度10～20℃下向其中加入260g（4.8mol）甲醇钠，并于10～20℃下搅拌1.5小时。维持该温度下于1小时内向其中缓慢加入甲酸甲酯288g（4.8mol）的四氢呋喃（500mL）溶液，滴毕后混合物于10～20℃下搅拌反应6小时。混合物降温至10～20℃后向其中缓慢加入238g（4.4mol）甲醇钠，然后将温度升至60～70℃，1.5小时内向其中缓慢滴加556g（2mol）2-甲基-2-巯基硫酸脲，滴毕在60～70℃下反应5小时。从放料口放出反应化合物，减压移除大部分溶剂后向体系中加入1L乙醇与水（V:V=1:5）的混合物，体系有大量悬浮固体，10-20℃下搅拌1小时后抽滤收集得浅黄色固体。滤饼以200mL乙醇与水（V:V=1:5）的混合物洗涤一次后，用500mL水洗涤两次。滤饼经干燥后得浅黄色晶体595g，Mp184.8～186.2℃(文献值[7]：185.1～186.0℃)，收率88%。
参考文献：
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(4)TANABE SEIYAKU CO.,LTD.;EP1364950.2003.
(5)SANOFI-AVENTIS;US2008/176874.2008.
(6)UBE INDUSTRIES,LTD.;WO2006/115237;2006.
(7)Goldstein,David M.;Soth,Michael;Gabriel,Tobias;Dewdney,Nolan;Kuglstatter,Andreas;Arzeno,Humberto;Chen,Jeffrey;Bingenheimer,William;Dalrymple,Stacie A.;Dunn,James;Farrell,Robert;Frauchiger,Sandra;La Fargue,Joann;Ghate,Manjiri;Graves,Bradford;Hill,Ronald J.;Li,Fujun;Litman,Renee;Loe,Brad;McIntosh,Joel;McWeeney,Daniel;Papp,Eva;Park,Jaehyeon;Reese,Harlan F.;Roberts,Richard T.;Rotstein,David;San Pablo,Bong;Sarma,Keshab;Stahl,Martin;Sung,Man-Ling;Suttman,Rebecca T.;Sjogren,Eric B.;Tan,Yunchou;Trejo,Alejandra;Welch,Mary;Weller,Paul;Wong,Brian R.;Zecic,Hasim.J.Med.Chem.2011，54,2255.
(8)F.HOFFMANN-LA ROCHE AG.WO2004/14907.2004.

Claims (3)

1.一种合成4-氨基-2-甲巯基嘧啶-5-甲醛的方法，其特征在于：步骤如下：
（1）取0.15～0.25mol氰基乙醛缩二乙醇或氰基乙醛缩二甲醇，用四氢呋喃溶解，在温度10～20℃下加入0.20～0.30mol甲醇钠，于10～20℃下搅拌反应1～2小时；保温，缓慢滴加含有0.20～0.30mol甲酸甲酯的四氢呋喃溶液50ml，滴毕后在10～20℃下搅拌反应5～7小时；
（2）上述反应后，所得混合物降温至10～20℃，然后缓慢加入0.20～0.25mol甲醇钠，升温至60～70℃，缓慢滴加0.15～0.25mol2-甲基-2-巯基硫酸脲，滴毕后在60～70℃下反应4～6小时；反应后，减压移除溶剂，然后向反应体系中加入80～120mL乙醇与水的混合物，10～20℃下搅拌40～80分钟后抽滤，收集得浅黄色固体，用乙醇与水的混合物洗涤一次后，再用水洗涤一次或两次，干燥后得浅黄色晶体，即为4-氨基-2-甲巯基嘧啶-5-甲醛；所述乙醇与水的混合物中，乙醇与水的体积比为1:5。
2.根据权利要求1所述的合成4-氨基-2-甲巯基嘧啶-5-甲醛的方法，其特征在于：所述步骤（1）中，含有甲酸甲酯的四氢呋喃溶液在30分钟内加完。
3.根据权利要求1所述的合成4-氨基-2-甲巯基嘧啶-5-甲醛的方法，其特征在于：所述步骤（2）中，2-甲基-2-巯基硫酸脲在1小时内加完。
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