CN103127296A

CN103127296A - 一种具有肺癌化疗增效减毒作用的中药组合物及其制备方法和应用

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Publication number: CN103127296A
Application number: CN2013100853809A
Authority: CN
Inventors: 李松林; 徐金娣
Original assignee: Jiangsu Provincial Insititute of Traditional Chinese Medicine
Current assignee: Jiangsu Provincial Insititute of Traditional Chinese Medicine
Priority date: 2013-03-18
Filing date: 2013-03-18
Publication date: 2013-06-05
Anticipated expiration: 2033-03-18
Also published as: CN103127296B

Abstract

本发明属于中药领域，涉及一种用于肺癌化疗增效减毒作用的化合物组合物、其制备方法及其在制备肺癌化疗增效减毒药物中的应用。该组合物原料药组成为：地黄5-20重量份；人参0.1-2重量份；茯苓0.5-4重量份；白蜜1-7重量份。该组合物由人参皂苷组合物、环烯醚萜苷组合物、5-羟甲基糠醛和多糖4个有效组分组成，其重量比为1.5-5.0:1.0-8.0:0.2-1.0:3000-15000。本发明所得组合物对实验性肺癌小鼠顺铂化疗具有显著的增效作用，并对顺铂化疗引起的骨髓抑制有显著的抑制作用。

Description

一种具有肺癌化疗增效减毒作用的中药组合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及中药技术领域，具体涉及一种用于肺癌化疗增效减毒作用的化合物组合物、其制备方法及其在制备肺癌化疗增效减毒药物中的应用。

背景技术

肺癌是一种常见的肺部恶性肿瘤，近年来，随着吸烟和各种环境因素的影响，世界各国特别是工业发达国家，肺癌的发病率和病死率均迅速上升，是目前发病率和死亡率两个“第一”的恶性肿瘤，严重威胁着人们的健康和生命。尽管在治疗其他癌症方面医学界取得了巨大的进步，但是肺癌的死亡率至今仍旧居高不下。因此，对肺癌增效减毒药物的研究开发具有重要的意义。

目前对于肺癌治疗包括外科治疗，放射治疗和化学治疗。其中外科手术治疗会受到病情的发展程度、病人的体质、有无其它疾病等条件的限制，通过手术等物理方式切除肿瘤，只能治标而并不能治本。作为治疗恶性肿瘤的一个重要手段，放疗能产生很好的效果。但是放疗会产生放射性皮炎、放射性食管炎以及食欲下降、恶心、呕吐、腹痛、腹泻或便秘等诸多毒副作用。肺癌化疗主要是通过化学药物杀死癌细胞以达到治疗癌症的目的，是快速杀死肺癌细胞的最好工具，在肺癌治疗中日益受到重视。肺常用的化疗药物有铂类药物(如顺铂)、紫杉醇类药物(如多西紫杉醇)、喜树碱类药物(如伊立替康)、惠环类药物(如阿霉素)、鬼臼毒素类药物(替尼泊试)以及其他类(如吉西他滨等)。但是，化学药物既会抑制癌细胞，也会杀伤正常细胞，使生活质量下降，且常因不同程度的毒副作用，尤其是铂类药物的毒性，致部分患者不能顺利完成各个疗程，影响了疗效。因此，寻找一种增强化疗疗效同时又能提高宿主机体免疫功能并减少毒副反应的药物，是目前肿瘤治疗的研究方向之一。中医药治疗肿瘤已有数千年的历史，既注重攻邪消瘤，更重视患者整体状况的改善。大量的临床研究证明，中医药在治疗肺癌方面，可抑制肿瘤生长，减轻放、化疗的不良反应，治疗术后并发症，减少术后复发和转移，延长生存期，改善了肿瘤患者的生存质量。

发明内容

本发明旨在提供一种肺癌化疗增效减毒作用的化合物组合物、其制备方法及其在肺癌化疗增效减毒药物中的应用。通过优化其每个组成组合物的配比关系，最终确定最佳比例，使其发挥安全有效的肺癌增效减毒作用，适用于临床应用。

本发明是通过如下技术方案实现的：

本发明的原料药组成为：

地黄5-20重量份；人参0.1-2重量份；茯苓0.5-4重量份；白蜜1-7重量份。

本发明的进一步优化，可以得到以下技术方案：

所述的肺癌增效减毒组合物，是由人参皂苷组合物、环烯醚萜苷组合物、5-羟甲基糠醛(5-HMF)和多糖组成。其中，人参皂苷组合物、环烯醚萜苷组合物、5-HMF和多糖重量份组成为：人参皂苷组合物含有约0.05％-0.15％；环烯醚萜苷组合物含有约0.08％-0.12％；5-HMF含有约0.02％-0.06％；多糖含有约30％-60％。

所述的人参皂苷组合物、环烯醚萜苷组合物、5-羟甲基糠醛和多糖重量比为：1.5-5∶1-8∶0.2-1∶3000-15000。

所述的人参皂苷组合物、环烯醚萜苷组合物、5-羟甲基糠醛和多糖重量比为：2.5-4.0∶2.0-6.0∶0.5-1.0∶3500-11000。

其中，人参皂苷组合物中人参皂苷Re(Ginsenoside Re)占人参皂苷组合物的重量份约4％-22％；人参皂苷Rg₁(Ginsenoside Rg₁)占人参皂苷组合物的重量份约4％-10％；人参皂苷Rf(Ginsenoside Rf)占人参皂苷组合物的重量份约8％-10％；人参皂苷S-Rh₁(GinsenosideS-Rh₁)占人参皂苷组合物的重量份约0.2％-15％；人参皂苷R-Rh₁(Ginsenoside R-Rh₁)占人参皂苷组合物的重量份约0-12％；人参皂苷Ro(Ginsenoside Ro)占人参皂苷组合物的重量份约12％-21％；人参皂苷Rb₁(Ginsenoside Rb₁)占人参皂苷组合物的重量份约1.7％-17％；人参皂苷S-Rg₂(Ginsenoside S-Rg₂)占人参皂苷组合物的重量份约1％-9％；人参皂苷Rc(Ginsenoside Rc)占人参皂苷组合物的重量份约1％-10％；人参皂苷Rb₂(Ginsenoside Rb₂)占人参皂苷组合物的重量份约1.7％-8.5％；人参皂苷S-Rg₃(Ginsenoside S-Rg₃)占人参皂苷组合物的重量份约0.06％-10％。

其中，环烯醚萜苷组合物中梓醇(Catalpol)占环烯醚萜苷组合物的重量份为11％-13％；益母苷(Leonuride)占环烯醚萜苷组合物的重量份为12％-15％；密利特苷(Mellitoside)占环烯醚萜苷组合物的重量份为55％-61％。

更具体地说，本发明的肺癌化疗增效减毒中药组合物，是指按照以下制备方法得到的组合物：

将地黄7重量份、人参1重量份和茯苓2重量份混合，加8倍量的水，加热回流4h，过滤，收集滤液1，再加八倍量水于滤渣中，再加热回流3h，过滤，收集滤液2，将滤液1和滤液1合并，再加入白蜜4重量份，浓缩到热测相对密度为1.2-1.6kg/L(80℃)，即得。将其按药剂学常用方法制成的常见剂型，如膏方、汤剂、冲剂、片剂、口服液、蜜丸、水丸等。

采用药理实验考察了该化合物组合物的肺癌增效药理效果。

1、化合物组合物的制备：根据实施例1、实施例2和实施例3来进行制备，分别得组合物1、组合物2和组合物3。

2、实验动物造模：动物：C57/BL小鼠48只，雌雄各半，6-8周龄，体重18-22g，购自南京中医药大学动物中心。肺腺癌细胞株GLC-82购自南京中医药大学动物中心细胞室，RPMI-1640培养液培养，常规消化后，RPMI-1640培养液洗涤。计数并调成215×10⁷/mL浓度，取200μL，即5×10⁶细胞种于C57/BL小鼠右前腋皮下。

3、分组给药方法造模后随机均分5组，每组雌雄各半。①空白荷瘤对照组，接种后次日用生理盐水0.2mL灌胃，同时以0.1mL/20g每日腹腔注射1次生理盐水，连续21d。②化疗组，用顺铂(DDP)20mg，用生理盐水稀释成0.2mg/mL，以0.1mL/20g每日腹腔注射1次；同时每日以生理盐水0.2mL灌胃，接种后次日开始用药，连续21d。③联合组1，除按化疗组用DDP外，同时每日用组合物10.2mL灌胃。④联合组2，除按化疗组用DDP外，同时每日用组合物20.2mL灌胃。④联合组3，除按化疗组用DDP外，同时每日用组合物30.2mL灌胃。化合物组合的药量根据剂量估换计算得到(浓缩至0.2mL/20g体重，因为实验开始时小鼠体重平均在20g左右，所以按每日用化合物组合物0.2mL灌胃)。第22天眼眶取血后(分离血清做以后实验)，再脱颈处死，分离肿瘤组织、脾、胸腺等，肿瘤组织HE染色后经病理鉴定。

4、小鼠一般状态观测：自接种即开始观察各组小鼠的饮食情况、活动度、毛色、大便状况等。

5、体重：分别于接种后0d、接种后7d、14d、21d(处死前日)逐一称取体重，按分组作统计学处理。

6、瘤重及抑瘤率：将小鼠脱臼处死，剥离瘤块，称取瘤重，按下式计算肿瘤抑瘤率。

抑制率[％]＝[(对照组平均瘤重-实验组平均瘤重)/对照组平均瘤重]×100％

7、结果

7.1小鼠的一般状况：自接种癌株大约一周左右，空白对照组小鼠明显消瘦，活动减少，倦卧，喜群聚，眼屎多，眼闭不欲睁，毛松脱明显，皮毛无光泽，四肢发凉，觅食饮水减少。化疗组小鼠的状况与对照组大体相似，但其饮水量增加，大便干燥。联合组的上述表现均明显减轻，其中联合组2大便、饮食无明显异常，状况最佳。

7.2各组荷瘤小鼠的体重变化如表1。

表1 化合物组合对化疗实验性肺癌小鼠体重的影响(mean±SD，单位g)

联合组1与对照组比较**P＜0.01；与化疗组比较##P＜0.01

联合组2与对照组比较**P＜0.01；与化疗组比较##P＜0.01

联合组3与对照组比较**P＜0.01；与化疗组比较##P＜0.01

从上表可以看出，对照组、化疗组荷瘤小鼠在接种7日后体重开始明显下降，14d后达到底谷；联合组1和联合组3体重下降，但没有对照组和化疗组明显，而联合组2荷瘤小鼠体重没有明显变化。比较联合组2与化疗组和对照组，在接种后7d体重出现显著差异，14d后则出现极显著差异。

7.3瘤重及抑瘤率：为了了解化合物组合对化疗药物抑瘤活性的影响，计量各组荷瘤小鼠的平均瘤重及抑瘤率如表2。

表2 化合物组合对化疗药物抑瘤活性的影响(mean±SD)

联合组1与对照组比较**P＜0.01；与化疗组比较无显著差异

联合组2与对照组比较**P＜0.01；与化疗组比较##P＜0.01

联合组3与对照组比较**P＜0.01；与化疗组比较##P＜0.01

从上表可以看出无论化疗组、联合组1、联合组2或联合组3，其荷瘤小鼠的瘤块都明显小于对照组，抑瘤率分别为50％、53％、68％和61％；而除联合组1外，其他所有联合组与化疗组比较，瘤块又明显小于化疗组；而三个联合组比较，联合组1与联合组3抑瘤作用要比联合组2弱。说明DDP有很强抑瘤作用，但化合物组合2与DDP合用，其抑瘤作用最强，有协同作用。

化合物组合干预实验肺癌小鼠骨髓抑制的效应

2、实验动物造模和分组给药方法同上。

血常规的检测：于用药后20d，即处死小鼠前日，小鼠尾静脉取血100μL，常规检测外周血红细胞、白细胞、血小板数。骨髓有核细胞计数：脱颈处死小鼠，剥离股骨，取小鼠完整右侧股骨用3％冰醋酸溶液反复冲洗其骨髓细胞于3％冰醋酸溶液10mL内，并充分混匀，4号针头过滤分散，显微镜下计数。

3、结果

3.1化合物组合对化疗所引起的骨髓抑制的血常规的影响

结果如表3。

表3 化合物组合对实验肺癌小鼠化疗所引起的骨髓抑制的影响(mean±SD)

联合组1与对照组比较**P＜0.01；与化疗组比较##P＜0.01

联合组2与对照组比较**P＜0.01；与化疗组比较##P＜0.01

联合组3与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与化疗组比较##P＜0.01

联合组及对照组的外周血红细胞、白细胞及血小板皆明显高于化疗组，说明虽然化疗对癌症的治疗效果显著，但亦有明显的骨髓抑制等不良反应。加用化合物组合后的联合组其三系与对照组相比，联合组1和联合组3降低，但是优于化疗组，联合组2虽稍低，但无统计学意义，说明化合物组合2与化疗药物合用，可基本解除化疗药物的骨髓抑制这一不良反应。

3.2化合物组合对化疗所引起的骨髓抑制的骨髓有核细胞数的影响

结果如表4。

表4 化合物组合对化疗荷瘤小鼠骨髓有核细胞数的影响(mean±SD)1×10⁶个/股骨

联合组1与对照组比较**P＜0.01；与化疗组比较##P＜0.01

联合组2与对照组比较**P＜0.01；与化疗组比较##P＜0.01

联合组3与对照组比较**P＜0.01；与化疗组比较##P＜0.01

化疗组骨髓有核细胞数明显低于联合组与对照组(P＜0.01)。而联合组与对照组相比，对照组又高于联合组(P＜0.05)，说明化疗对骨髓有明显的抑制作用，而化合物组合可部分拮抗化疗的这种不良反应；三组联合组相比，联合组2最高，说明化合物组合物2拮抗骨髓抑制相应效果最好。

具体实施例：

实施例1：准确称取地黄600g、人参80g和茯苓120g混合，加6400mL的水，浸泡30min，加热回流4h，过滤，收集滤液1，再加6400mL水于滤渣中，再加热回流3h，过滤，收集滤液2，将滤液1和滤液1合并，再加入白蜜300mL，浓缩到热测相对密度为1.2-1.6kg/L(80℃)，即得该化合物组合物，其中，人参皂苷组合物含有约0.035％，环烯醚萜苷组合物含有约0.026％，5-羟甲基糠醛含有约0.013％，多糖含有约48％，该化合物组合物中人参皂苷组合物∶环烯醚萜苷组合物∶5-HMF∶多糖＝2.77∶2.10∶1.00∶3823.36。

实施例2：准确称取地黄712g、人参98g和茯苓200g混合，加8000mL的水，浸泡30min，加热回流4h，过滤，收集滤液1，再加8000mL水于滤渣中，再加热回流3h，过滤，收集滤液2，将滤液1和滤液1合并，再加入白蜜400mL，浓缩到热测相对密度为1.2-1.6kg/L(80℃)，即得该化合物组合物，其中，人参皂苷组合物含有约0.030％，环烯醚萜苷组合物含有约0.021％，5-羟甲基糠醛含有约0.008％，多糖含有约43.75％，该化合物组合物中人参皂苷组合物∶环烯醚萜苷组合物∶5-HMF∶多糖＝3.80∶2.68∶1.00∶5574.67。

实施例3：准确称取地黄900g、人参120g和茯苓280g混合，加10400mL的水，浸泡30min，加热回流4h，过滤，收集滤液1，再加10400mL水于滤渣中，再加热回流3h，过滤，收集滤液2，将滤液1和滤液1合并，再加入白蜜500mL，浓缩到热测相对密度为1.2-1.6kg/L(80℃)，即得该化合物组合物，其中，人参皂苷组合物含有约0.014％，环烯醚萜苷组合物含有约0.022％，5-羟甲基糠醛含有约0.004％，多糖含有约42.44％，该化合物组合物中人参皂苷组合物∶环烯醚萜苷组合物∶5-HMF∶多糖＝3.55∶5.60∶1.00∶10532.23。

Claims

1.一种具有肺癌化疗增效减毒作用的中药组合物。

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于地黄5-20重量份；人参0.1-2重量份；茯苓0.5-4重量份；白蜜1-7重量份。

3.根据权利要求2所述的中药组合物，其特征在于地黄5-10重量份；人参0.5-1.5重量份；茯苓1-3重量份；白蜜3-6重量份。

4.根据权利要求3所述的中药组合物，其特征在于地黄7重量份；人参1重量份；茯苓2重量份；白蜜4重量份。

5.根据权利要求1-4所述的中药组合物，其特征在于，该组合物是由人参皂苷组合物、环烯醚萜苷组合物、5-羟甲基糠醛和多糖4个有效组分组成，其中，人参皂苷组合物、环烯醚萜苷组合物、5-羟甲基糠醛和多糖重量比为：1.5-5.0:1.0-8.0:0.2-1.0:3000-15000。

6.根据权利要求5所述的中药组合物，其特征在于人参皂苷组合物、环烯醚萜苷组合物、5-羟甲基糠醛和多糖重量比为：2.5-4.0:2.0-6.0:0.5-1.0:3500-11000，其中，基于该中药组合物的干重，人参皂苷组合物含有约0.05%-0.15%，环烯醚萜苷组合物含有约0.08%-0.12%，5-羟甲基糠醛含有约0.02%-0.06%，多糖含有约30%-60%。

7.根据权利要求5所述的中药组合物，其特征在于所述人参皂苷组合物包含人参皂苷Re、人参皂苷Ro、人参皂苷Rb₁、人参皂苷Rc、人参皂苷Rf、人参皂苷Rb₂、人参皂苷Rg₁、人参皂苷S-Rh₁、人参皂苷R-Rh₁、人参皂苷S-Rg₂、人参皂苷S-Rg₃。

8.根据权利要求7所述的中药组合物，其特征在于人参皂苷组合物中人参皂苷Re占人参皂苷组合物的重量份约4%-22%；人参皂苷Ro占人参皂苷组合物的重量份约12%-21%；人参皂苷Rb₁占人参皂苷组合物的重量份约1.7%-17%；人参皂苷Rc占人参皂苷组合物的重量份约1%-10%；人参皂苷Rf占人参皂苷组合物的重量份约8%-10%；人参皂苷Rb₂占人参皂苷组合物的重量份约1.7%-8.5%；人参皂苷Rg₁占人参皂苷组合物的重量份约4%-10%；人参皂苷S-Rh₁占人参皂苷组合物的重量份约0.2%-15%；人参皂苷R-Rh₁占人参皂苷组合物的重量份约0-12%；人参皂苷S-Rg₂占人参皂苷组合物的重量份约1%-9%；人参皂苷S-Rg₃占人参皂苷组合物的重量份约0.06%-10%。

9.根据权利要求5所述的中药组合物，其特征在于环烯醚萜苷组合物包含梓醇、益母苷、密利特苷。

10.根据权利要求9所述的中药组合物，其特征在于环烯醚萜苷组合物中梓醇占环烯醚萜苷组合物的重量份为11%-13%；益母苷占环烯醚萜苷组合物的重量份为12%-15%；密利特苷占环烯醚萜苷组合物的重量份为55%-61%。

11.根据权利要求1所述的中药组合物的制备方法，其特征如下：将地黄7重量份、人参1重量份和茯苓2重量份混合，加八倍量的水，加热回流4 h，过滤，收集滤液1，再加8倍量水于滤渣中，再加热回流3 h，过滤，收集滤液2，将滤液1和滤液1合并，再加入白蜜4重量份，浓缩到热测相对密度为1.2-1.6 kg/L (80℃)，即得该中药组合物。

12.根据权利要求1所述的肺癌化疗增效减毒中药组合物在制备肺癌化疗辅助药物中的应用。