CN103113382A - 一组倍半萜香豆素、倍半萜色原酮类化合物 - Google Patents
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- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及从中药多伞阿魏中提取的一组倍半萜香豆素、倍半萜色原酮类化合物及其制备工艺和其抗肿瘤、抗炎、抗凝等医药用途，其组合物可在药物、功能食品和食品使用。
Description
技术领域：
本发明涉及从多伞阿魏中分离有效成分，特别是涉及多伞阿魏中的具有抗凝、抗炎、抗肿瘤、抗过敏、免疫抑制、解热、镇痛、抗生育、雌激素样作用、抑菌杀虫、抗HIV、平喘、解痉、抗忧郁、消积止痢、抗惊厥、抗癫痫、抗溃疡作用的新的倍半萜、倍半萜香豆素、倍半萜色原酮类化合物。
背景技术：
伞形科阿魏属植物大约有130多种，主要分布在地中海、中亚及其邻近地区。我国有25种，主要分布与新疆地区。阿魏在我国作为药用早在《唐本草》中就有记载，其树脂入药，具有杀虫、消积散痞的功效，在新疆当地阿魏可用于治疗胃痛等疾病，在国外亦有多种阿魏作为药用治疗癔病、痢疾、皮肤感染、风湿性关节炎等。
多伞阿魏（Ferula ferulaeoides(Steud.)Korov.），阿魏属植物的一种，分布于新疆沿准卡尔盆地地区与新疆石河子阿魏滩。其根或茎分泌的树脂风干后成块，有“香阿魏”之称，具有健胃消积，散寒止痛之效，主治食积，消化不良，脘肋冷痛，风湿关节痛。近年来，人们对阿魏进行了大量的研究工作，发现该属植物的化学成分主要有单萜香豆素、倍半萜香豆素、倍半萜酯、呋喃香豆素、芳香化合物、多硫化物等。
药理研究表明，阿魏中分离得到的倍半萜对人结肠癌细胞、乳腺癌细胞具有抗增殖作用；阜康阿魏中分离得到的倍半萜衍生物具有抗炎活性；分得的无环倍半萜香豆素具有抗分支杆菌活性，胡萝卜烷型倍半萜有抗革兰氏阴性菌、抗金黄色葡萄球菌的活性；胡萝卜烷型倍半萜酯具有雌激素作用，其中对羟基苯甲酸为其功能基；倍半萜色酮和倍半萜香豆素有抗糖尿病作用；呋喃香豆素和双呋喃香豆素具有抗HIV活性。
为了进一步对阿魏属植物资源进行开发和利用，寻找到新的生物活性成分，对多伞阿魏化学成分进行系统分离，从中得到5个新化合物，其药效活性强，为多伞阿魏的主要有效成分，有望用于抗凝、抗炎、抗肿瘤、抗过敏、免疫抑制、解热、镇痛、抗生育、雌激素样作用、抑菌杀虫、抗HIV、平喘、解痉、抗忧郁、消积止痢、抗惊厥、抗癫痫、抗溃疡类药物。
发明内容：
本发明的目的：提供从多伞阿魏中经过提取分离得到的新化合物，其结构特征如表1所示：
表1多伞阿魏中的5个新化合物结构及其鉴定方法
本发明的新化合物制备方法经过以下步骤：
多伞阿魏用水或有机溶剂提取，提取液减压浓缩，制成水溶液混悬液，用乙酸乙酯进行萃取，得到乙酸乙酯层浸膏即为总倍半萜、倍半萜香豆素、倍半萜色原酮类化合物粗提取物，继用反复硅胶柱色谱、开放ODS、HPLC等手段分离得到5个新化合物，其中所述有机溶剂包括乙醇、甲醇、丙酮。在使用硅胶柱色谱时，以低极性溶剂先洗脱去杂质，再用高极性溶剂洗脱得到总倍半萜、倍半萜香豆素、倍半萜色原酮类化合物。其中，低极性溶剂可为不同比例石油醚-氯仿、不同比例石油醚-丙酮、不同比例石油醚-乙酸乙酯、不同比例氯仿-甲醇。
本发明从多伞阿魏中分离得到5个新化合物，依次为：ferulin A，ferulin B，ferulin C，ferulinD，ferulin E。
本发明一个目的在于提供含有上述ferulin A，ferulin B，ferulin C，ferulin D，ferulin E任意一种化合物的组合物。
本发明所述的组合物由上述的ferulin A，ferulin B，ferulin C，ferulin D，ferulin E中任意一种化合物和可接受的载体组成。
本发明所述的ferulin A，ferulin B，ferulin C，ferulin D，ferulin E中任意一种化合物作为药物活性物质，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9%，其余为药物可接受的载体，所述药物可接受的载体在制剂中所占重量百分比是0.1-99.9%。本发明的药物组合物，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋等。
本发明的中药组合物可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。
本发明的组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体（它们可以包括食用油），例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明的组合物，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体（各种固体制剂、液体制剂、凝胶制剂、缓控释制剂等），所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β－环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的药物组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，每次1-20剂，如：1-20袋或粒或片，每剂0.1mg-10.0g。
本发明的另一个目的在于提供本发明所述的化合物的药用用途。
生物活性研究表明，ferulin A，ferulin B，ferulin C，ferulin D，ferulin E具有抗凝、抗炎、抗肿瘤、抗过敏、免疫抑制、解热、镇痛、抗生育、雌激素样作用、抑菌杀虫、抗HIV、平喘、解痉、抗忧郁、消积止痢、抗惊厥、抗癫痫、抗溃疡作用，是多伞阿魏发挥药理作用的物质基础。利用HPLC-MS分析证明，在各种阿魏属植物中也含有不同的含量，也是阿魏属植物的有效成分。
本发明的目的还在于提供本发明所述的化合物的制备方法。
本发明所述的制备方法，包括以下步骤：
多伞阿魏(Ferula ferulaeoides Steud.Korov.)根10公斤，用十倍量95％乙醇回流提取三次，每次4h。提取液减压浓缩除去醇后制成水的混悬液，用乙酸乙酯萃取三次，得到乙酸乙酯层浸膏2.4公斤。
乙酸乙酯层浸膏360g，经硅胶吸附柱色谱(拌样硅胶用量：300g；空白硅胶用量：450g)，以石油醚-丙酮系统(100:0-1:1)梯度洗脱，每一个梯度回收溶剂后合并，得到馏分A-N，馏分G(PE-Acetone,100:7)(10.8g)，经ODS开放柱，甲醇-水系统（60:1-90:1）梯度洗脱，得到8个馏分G1-G8，其中馏分G5（MeOH-H2O，73:27)(2.5g)，经硅胶柱色谱，以石油醚/乙酸乙酯/丙酮为溶剂进行梯度洗脱，得到10个馏分G5a-G5j，其中馏分G5i(145.0mg)(PE-Acetone-EtOAc,100:7:7)，经制备型HPLC，以80%甲醇-水作为流动相，制得化合物5(108.0mg)，馏分G8（MeOH-H2O，82:18)经制备型HPLC，以78%甲醇-水作为流动相，制得化合物2(105.0mg)。
馏分H(PE-Acetone,100:10)(8.4g)，经ODS开放柱，甲醇-水系统（60:1-90:1）梯度洗脱，得到8个馏分H1-H8，其中馏分H4（MeOH-H2O，70:30)(101.0mg)，经制备型HPLC，以80%甲醇-水作为流动相，制得化合物4(4.0mg)。
馏分I(PE-Acetone,100:15)(10.4g)，经ODS开放柱，甲醇-水系统（60:1-90:1）梯度洗脱，得到8个馏分I1-I8，其中馏分I3（MeOH-H2O，65:35)(102.0mg)，经制备型HPLC，以75%甲醇-水作为流动相，制得化合物3(24.0mg)。
馏分J(PE-Acetone,100:20)(8.4g)，经ODS开放柱，甲醇-水系统（60:1-90:1）梯度洗脱，得到8个馏分J1-J8，其中馏分J2（MeOH-H2O，60:40)(62.0mg)，经制备型HPLC，以55%乙腈-水作为流动相，制得化合物1(16.0mg)。
按照以上5种新化合物的制备工艺，可以从阿魏属植物中制备相应的化合物。
本发明还包括本发明的化合物的分析方法：
分析方法：HPLC分析，以质谱(MS)检测、紫外(UV)检测、圆二色谱(CD)检测、蒸发光散射检测器等为检测器。
对照品溶液的配置：ferulin A，ferulin B，ferulin C，ferulin D，ferulin E化学对照品精密称取适量，用甲醇配制成适量的对照品溶液。
样品溶液的配置：精密称取多伞阿魏药材样品（或者含有阿魏药材的药品、食品等）各适量，用100ml甲醇（或氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、石油醚、环己烷等有机溶剂及其不同浓度的水溶液）提取，回收提取液，甲醇（或氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、石油醚、环己烷等有机溶剂及其不同浓度的水溶液）溶解，经装填ODS的SPE小色谱柱预处理，甲醇（或乙腈、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、石油醚、环己烷等有机溶剂及其不同浓度的水溶液）洗涤，合并洗脱液，甲醇溶解，定容，过滤，即得。
色谱流动相条件：
1）乙腈-水梯度洗脱，洗脱条件如下表
| 时间（min） | 乙腈 | 水 |
| 0.00 | 60.0 | 40.0 |
| 15.00 | 70.0 | 30.0 |
| 35.00 | 85.0 | 15.0 |
| 50.00 | 100.0 | 0.0 |
| 53.00 | 100.0 | 0.0 |
2）甲醇-水梯度洗脱，洗脱条件如下表
| 时间（min） | 甲醇 | 1%甲酸水 |
| 0.00 | 65.0 | 35.0 |
| 20.00 | 74.0 | 26.0 |
| 35.00 | 87.0 | 13.0 |
| 50.00 | 100.0 | 0.0 |
| 53.00 | 100.0 | 0.0 |
色谱柱：十八烷基键合硅胶柱
测试方法：进行HPLC分析，以质谱(MS)检测、紫外(UV)检测、圆二色谱(CD)检测、蒸发光散射检测器等为检测器。以样品中各化合物的色谱峰面积，与标准对照样品相应色谱峰面积，按照标准曲线法（或外标1点法、外标2点法等），进行定量分析，计算，即得。
附图说明：
图1化合物1的HMBC相关图
图2化合物2的HMBC相关图
图3化合物3的HMBC相关图
图4化合物4的HMBC相关图
图5化合物5的HMBC相关图
具体实施方式：
实施例1：化合物的分离
多伞阿魏(Ferula ferulaeoides Steud.Korov.)根10公斤，用十倍量95％乙醇回流提取三次，每次4h。提取液减压浓缩除去醇后制成水的混悬液，用乙酸乙酯萃取三次，得到乙酸乙酯层浸膏2.4公斤。
乙酸乙酯层浸膏360g，经硅胶吸附柱色谱(拌样硅胶用量：300g；空白硅胶用量：450g)，以石油醚-丙酮系统(100:0-1:1)梯度洗脱，每一个梯度回收溶剂后合并，得到馏分A-N，馏分G(PE-Acetone,100:7)(10.8g)，经ODS开放柱，甲醇-水系统（60:1-90:1）梯度洗脱，得到8个馏分G1-G8，其中馏分G5（MeOH-H2O，73:27)(2.5g)，经硅胶柱色谱，以石油醚/乙酸乙酯/丙酮为溶剂进行梯度洗脱，得到10个馏分G5a-G5j，其中馏分G5i(145.0mg)(PE-Acetone-EtOAc,100:7:7)，经制备型HPLC，以80%甲醇-水作为流动相，制得化合物5(108.0mg)，馏分G8（MeOH-H2O，82:18)经制备型HPLC，以78%甲醇-水作为流动相，制得化合物2(105.0mg)。
馏分H(PE-Acetone,100:10)(8.4g)，经ODS开放柱，甲醇-水系统（60:1-90:1）梯度洗脱，得到8个馏分H1-H8，其中馏分H4（MeOH-H2O，70:30)(101.0mg)，经制备型HPLC，以80%甲醇-水作为流动相，制得化合物4(4.0mg)。
馏分I(PE-Acetone,100:15)(10.4g)，经ODS开放柱，甲醇-水系统（60:1-90:1）梯度洗脱，得到8个馏分I1-I8，其中馏分I3（MeOH-H2O，65:35)(102.0mg)，经制备型HPLC，以75%甲醇-水作为流动相，制得化合物3(24.0mg)。
馏分J(PE-Acetone,100:20)(8.4g)，经ODS开放柱，甲醇-水系统（60:1-90:1）梯度洗脱，得到8个馏分J1-J8，其中馏分J2（MeOH-H2O，60:40)(62.0mg)，经制备型HPLC，以55%乙腈-水作为流动相，制得化合物1(16.0mg)。
实施例2：化学结构鉴定
利用1维、2维核磁共振谱(1D,2D-NMR)、质谱(MS)等光谱手段以及其他物理化学方法确定了分离得到的5个化合物的化学结构。其化学结构和鉴定手段如表1：
实施例3：HPLC-TOF-MS分析
对照品溶液的配置：ferulin A，ferulin B，ferulin C，ferulin D，ferulin E自制化学对照品精密称取适量，用甲醇配制成5μg/ml的对照品溶液。
样品溶液的配置：精密称取各种阿魏样品各5g，用100ml氯仿沙氏提取器提取3小时，回收氯仿提取液，10ml甲醇溶解，经装填ODS的SPE小色谱柱预处理，95%乙腈20ml洗涤，合并甲醇和95%乙腈洗脱液，甲醇溶解，定容至5ml容量瓶，0.2μm滤膜过滤，即得。
测试方法：进样10μl，进行HPLC-TOF-MS分析，以各化合物的M+H峰为选择离子得色谱峰面积，与标准对照样品相应色谱峰面积，按照标准曲线法，进行定量计算分析。
色谱流动相条件：
1）乙腈-水梯度洗脱，洗脱条件如下表
| 时间（min） | 乙腈 | 水 |
| 0.00 | 50.0 | 40.0 |
| 10.00 | 70.0 | 30.0 |
| 25.00 | 85.0 | 15.0 |
| 35.00 | 100.0 | 0.0 |
| 37.00 | 100.0 | 0.0 |
2）甲醇-水梯度洗脱，洗脱条件如下表
| 时间（min） | 甲醇 | 1%甲酸水 |
| 0.00 | 65.0 | 35.0 |
| 10.00 | 74.0 | 26.0 |
| 25.00 | 87.0 | 13.0 |
| 35.00 | 100.0 | 0.0 |
| 37.00 | 100.0 | 0.0 |
结果表明：各种阿魏样品中，均不同程度地含有本发明分离得到的ferulin A，ferulin B，ferulin C，ferulin D，ferulin E成分。
实施例4：化合物的结构鉴定
化合物1
淡黄色胶状，ESI-TOF-HR-MS中给出峰m/z399.2179[M+H]+(calcd399.2171),确定其分子量为398，分子式为C24H30O5，共有10个不饱和度。在1H-NMR、13C-NMR谱中，存在两个连在sp2杂化碳上的甲基信号δH1.50,1.78;δC16.1,21.2，两个双键上的质子信号δH5.07,5.22，提示结构中有两个异戊烯基片段；一个ABX偶合系统的质子信号δH6.84,7.14,7.50，一个α,β-不饱和内酯羰基碳信号δC161.1，两个季碳信号δC167.0,99.7，另外IR中出现明显的α-吡喃酮羰基的特征吸收峰ν1687cm-1，推测结构中存在香豆素母核的结构片段；所以化合物1为香豆素倍半萜类化合物。结合HMQC谱，将化合物1的碳、氢信号进行归属(Table2)。
在HMBC谱中，H-6与C-5a,C-9a远程相关，H-9与C-9a,C-9b远程相关,进一步证明了香豆素母核的存在；H-2与C-3,C-3a,及C-3Me远程相关，H-3Me与C-3,C-3a,C-1'远程相关，表明一个二氢呋喃环与香豆素母核骈于C-3a,C-9b位，且两个异戊烯基组成的侧链连在二氢呋喃环的C-3上；H-CH2OH与C-7',C-8',C-8'Me远程相关，所以C-9'位有羟基取代(Figure1)。.
在NOESY谱中，H-2与H-2'远程相关，H-CH2OH与H-6'远程相关，H-4Me与H-2'远程相关，说明2Me和3Me为顺式，双键C-3′-C-4',C-7'-C-8'均为E构型。所以化合物1确定为2,3-dihydro-7-hydroxy-2,3-dimethyl-3-[4,8-dimethyl-3(E),7-nonadien-9-ol]-furo[3,2-c]coumarin,经系统文献检索，发现该化合物为未见报道的新化合物，并命名为namedferulin A。
Table2.1H(300MHz)and13C(75MHz)NMR Data forCompound 1 in CDCl3.
Figure1.Key HMBC correlations of compound 1.
化合物2
淡黄色胶状，ESI-TOF-HR-MS中给出峰m/z399.2154[M+H]+(calcd399.2171),397.2014[M-H]-(calcd397.2015),确定其分子量为398，分子式为C24H30O5，共有10个不饱和度。在1H-NMR、13C-NMR谱中，存在ABX偶合系统的质子信号δH6.96(1H,brs),6.72(1H,m),7.38(1H,d,J＝8.7Hz)，α,β-不饱和内酯羰基碳信号δC161.5，两个季碳信号δC168.3,98.7，三个连在sp2杂化碳上的甲基质子信号δH1.43(3H,s),1.64(3H,s),1.67(3H,s)，两个双键上的质子信号δH5.08(1H,t,J＝6.9Hz),5.14(1H,t,J＝6.6Hz),推测化合物2同样为倍半萜二氢呋喃香豆素类化合物。结合HMQC谱，将化合物2的碳、氢信号进行归属(Table3)。
在HMBC谱中，H-3与C-3a,C-9b,C-2,C-1'远程相关，验证了二氢呋喃环与香豆素母核骈于C-3a,C-9b位；H-1'Me与C-2,C-1',C-2'远程相关，H-2'与C-2,C-1',C-3',C-4'远程相关，说明存在结构片段D(Figure2)。NOESY谱验证了双键C-4'-C-5'为E构型。因此，确定化合物2为2,3-dihydro-7-hydroxy-2-[1-hydroxy-1,5,9-trimethyl-4(E),8-decatrienyl]-furo[3,2-c]coumarin，经系统文献检索，发现该化合物为未见报道的新化合物，并命名为ferulin B。
Figure2.Key HMBC correlations of compound2.
化合物3
淡黄色胶状，ESI-TOF-HR-MS中给出峰m/z413.2315[M+H]+(calcd413.2328),确定其分子量为412，分子式为C25H32O5，共有10个不饱和度。将化合物3与2的1H-NMR、13C-NMR谱进行比较分析，发现3仅比2多了一个甲氧基信号δC55.7;δH3.87(3H,s)，推测3为2的7-甲氧基取代物。结合HMQC谱，将化合物3的碳、氢信号进行归属(Table3)。HMBC相关信号验证了该化合物的平面结构(Figure3)，NOESY谱确定了双键C-4'-C-5'为E构型。因此，化合物3为2,3-dihydro-7-methoxy-2-[1-hydroxy-1,5,9-trimethyl-4(E),8-decatrienyl]-furo[3,2-c]coumarin,经系统文献检索，发现该化合物为未见报道的新化合物，并命名为ferulin C。
Figure3.Key HMBC correlations of compound3.
Table3.1H(300MHz)and13C(75MHz)NMR Data for Compounds2and3in CDCl3.
化合物4
淡黄色胶状，ESI-TOF-HR-MS中给出峰m/z397.2389[M+H]+(calcd397.2379),确定其分子量为396，分子式为C25H32O4，共有10个不饱和度。与上述倍半萜香豆素的13C-NMR数据进行比较，发现4中出现了δC175.3的特殊碳信号，且在IR谱中，显示1618cm-1的吸收峰，提示含有α,β-不饱和酮羰基，也不同于倍半萜香豆素中1700cm-1的酯羰基吸收峰。以上数据与文献[1]中倍半萜色原酮类化合物十分相似。结合HMQC谱，将化合物4的碳、氢信号进行归属(Table4)。
在HMBC谱中，H-3与C-3a,C-9b,C-2,C-1'远程相关，说明二氢呋喃环与色原酮母核骈于C-3a,C-9a位；H-2Me与C-2,C-3,C-1'远程相关，表明倍半萜侧链连于二氢呋喃环C-2位，由此确定了化合物4的连接顺序(Figure4)。在NOESY中，可见H-2Me与H-3Me相关，H-3与H-1'相关，说明H-2Me与H-3Me为顺式构型，双键C-4'-C-5'同样为E构型。因此，确定化合物4为2,3-dihydro-7-methoxy-2S*,3R*-dimethyl-2-[4,8-dimethyl-3(E),7-nonadienyl]-furo[3,2-b]chromone，经系统文献检索，发现该化合物为未见报道的新化合物，并命名为ferulinD。
Figure4.Key HMBC correlations of compound4.
化合物5
淡黄色胶状，ESI-TOF-HR-MS中给出峰m/z383.2234[M+H]+(calcd383.2222),确定其分子量为382，分子式为C24H30O4，共有10个不饱和度。5的1H-NMR、13C-NMR谱数据与4很相似，同样存在δC178.6的特征碳信号和两个异戊烯基特征信号，即5同样为倍半萜色原酮类化合物。结合HMQC谱，将化合物5的碳、氢信号进行归属(Table4)。
在HMBC中，H-4与C-2,C-3,C-4a,C-10a远程相关，H-3与C-2,C-2Me,C-1',C-4,C-4a远程相关，H-2Me与C-2,C-3,C-1'远程相关，说明由C-2,C-3,C-4,C-4a,C-10a和氧原子组成六元环骈于色原酮的C-4a与C-10a位，且C-2Me和倍半萜侧链连于环上C-2位(Figure5)。因此化合物5确定为2,3-dihydro-8-hydroxy-2-methyl-2-[4,8-dimethyl-3(E),7-nonadienyl]-pyro[2,3-b]chromone,经系统文献检索，发现该化合物为未见报道的新化合物，并命名为ferulinE。
Figure5.Key HMBC correlations of compound5.
Table4.1H(300MHz)and13C(75MHz)NMR Data for Compounds4and5in CDCl3.
实施例5：药物组合物的制备
本发明所述的任何一个化合物和药物可接受的载体，或与其他药物配伍，混合以制剂学常规技术制备成片剂，胶囊，颗粒，口服液，注射剂等制剂。
实施例6：生物活性
现有技术中有效成分如：ferulin A，ferulin B，ferulin C，ferulin D，ferulin E中任意一种化合物进行抗凝、抗炎、抗肿瘤、抗过敏、免疫抑制、解热、镇痛、抗生育、雌激素样作用、抑菌杀虫、抗HIV、平喘、解痉、抗忧郁、消积止痢、抗惊厥、抗癫痫、抗溃疡作用等药理和毒理比较。结果本发明化合物优于现有技术化合物。
其抗肿瘤作用的结果如下表，说明阿魏中发挥抗肿瘤作用的有效成分为本发明ferulin A，ferulin B，ferulin C，ferulin D，ferulin E中任意一种化合物，其中本发明化合物与已知化合物紫杉醇活性比较：
表5
其抗凝作用的结果如下表，说明阿魏中发挥抗凝作用的有效成分为本发明ferulin A，ferulin B，ferulin C，ferulin D，ferulin E中任意一种化合物：
表6
| 化合物 | 有效剂量（mmol/Kg体重） |
| ferulin A | 5 |
| ferulin B | 15 |
| ferulin C | 15 |
| ferulin D | 5 |
| ferulin E | 10 |
其抗炎作用的结果如下表，说明阿魏中发挥抗炎作用的有效成分为本发明ferulin A，ferulin B，ferulin C，ferulin D，ferulin E中任意一种化合物：
表7
| 化合物 | 有效剂量（mmol/Kg体重） |
| ferulin A | 5 |
| ferulin B | 15 |
| ferulin C | 15 |
| ferulin D | 5 |
| ferulin E | 10 |
其解痉作用的结果如下表，说明阿魏中发挥解痉作用的有效成分为本发明ferulin A，ferulin B，ferulin C，ferulin D，ferulin E中任意一种化合物：
表8
| 化合物 | 有效剂量（mmol/Kg体重） |
| ferulinA | 5 |
| ferulinB | 15 |
| ferulin C | 15 |
| ferulinD | 5 |
| ferulin E | 10 |
其抗菌作用的结果如下表，说明阿魏中发挥抗真菌作用的有效成分为本发明ferulin A，ferulin B，ferulin C，ferulin D，ferulin E中任意一种化合物：
表9
| 化合物 | 有效剂量（mmol/Kg体重） |
| ferulinA | 5 |
| ferulinB | 15 |
| ferulin C | 15 |
| ferulinD | 5 |
| ferulin E | 10 |
其抗过敏作用的结果如下表，说明阿魏中发挥抗过敏作用的有效成分为本发明ferulin A，ferulin B，ferulin C，ferulin D，ferulin E中任意一种化合物：
表10
| 化合物 | 有效剂量（mmol/Kg体重） |
| ferulinA | 5 |
| ferulinB | 15 |
| ferulin C | 15 |
| ferulinD | 5 |
| ferulin E | 10 |
其抗HIV的结果如下表，说明阿魏中发挥抗HIV作用的有效成分为本发明ferulin A，ferulin B，ferulin C，ferulin D，ferulin E中任意一种化合物：
表11
| 化合物 | 有效剂量（mmol/Kg体重） |
| ferulinA | 5 |
| ferulinB | 15 |
| ferulin C | 15 |
| ferulinD | 5 |
| ferulin E | 10 |
其抗抑郁的数据如下表，说明阿魏中发挥抗抑郁作用的有效成分为本发明ferulin A，ferulin B，ferulin C，ferulin D，ferulin E中任意一种化合物：
表12
| 化合物 | 有效剂量（mmol/Kg体重） |
| ferulinA | 5 |
| ferulin B | 15 |
| ferulin C | 15 |
| ferulinD | 5 |
| ferulin E | 10 |
其解热、镇痛的数据如下表，说明说明阿魏中发挥解热、镇痛作用的有效成分为本发ferulin A，ferulin B，ferulin C，ferulin D，ferulin E中任意一种化合物：
表13
| 化合物 | 有效剂量（mmol/Kg体重） |
| ferulinA | 5 |
| ferulinB | 15 |
| ferulin C | 15 |
| ferulinD | 5 |
| ferulin E | 10 |
其抗溃疡的数据如下表，说明说明阿魏中发挥抗溃疡作用的有效成分为本发明ferulin A，ferulin B，ferulin C，ferulin D，ferulin E中任意一种化合物：
表14
| 化合物 | 有效剂量（mmol/Kg体重） |
| ferulinA | 5 |
| ferulinB | 15 |
| ferulin C | 15 |
| ferulinD | 5 |
| ferulin E | 10 |
其抗惊厥、抗癫痫的数据如下表，说明阿魏中发挥惊厥、抗癫痫作用的有效成分为本发明ferulin A，ferulin B，ferulin C，ferulin D，ferulin E中任意一种化合物：
表15
| 化合物 | 有效剂量（mmol/Kg体重） |
| ferulinA | 5 |
| ferulinB | 15 |
| ferulin C | 15 |
| ferulinD | 5 |
| ferulin E | 10 |
Claims (6)
1.一组多伞阿魏中的倍半萜香豆素、倍半萜色原酮类化合物，其结构如下：
化合物1，Ferulin A
化合物2，Ferulin B
化合物3，Ferulin C
化合物4，Ferulin D
化合物5，Ferulin E
2.权利要求1的化合物在制备具有抗凝、抗炎、抗肿瘤、抗过敏、免疫抑制、解热、镇痛、抗生育、雌激素样作用、抑菌杀虫、抗HIV、平喘、解痉、抗忧郁、消积止痢、抗惊厥、抗癫痫、抗溃疡作用的药物中的应用。
3.含有权利要求1的化合物的组合物。
4.权利要求1的化合物，用于药品、功能食品和食品的原料。
5.权利要求1化合物的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：
多伞阿魏(Ferula ferulaeoides Steud.Korov.)根10公斤，用十倍量95％乙醇回流提取三次，每次4h，提取液减压浓缩除去醇后制成水的混悬液，用乙酸乙酯萃取三次，得到乙酸乙酯层浸膏2.4公斤；
乙酸乙酯层浸膏360g，经硅胶吸附柱色谱(拌样硅胶用量：300g；空白硅胶用量：450g)，以石油醚-丙酮系统(100:0-1:1)梯度洗脱，每一个梯度回收溶剂后合并，得到馏分A-N，馏分G(PE-Acetone,100:7)(10.8g)，经ODS开放柱，甲醇-水系统（60:1-90:1）梯度洗脱，得到8个馏分G1-G8，其中馏分G5（MeOH-H2O，73:27)(2.5g)，经硅胶柱色谱，以石油醚/乙酸乙酯/丙酮为溶剂进行梯度洗脱，得到10个馏分G5a-G5j，其中馏分G5i(145.0mg)(PE-Acetone-EtOAc,100:7:7)，经制备型HPLC，以80%甲醇-水作为流动相，制得化合物5(108.0mg)，馏分G8（MeOH-H2O，82:18)经制备型HPLC，以78%甲醇-水作为流动相，制得化合物2(105.0mg)；
馏分H(PE-Acetone,100:10)(8.4g)，经ODS开放柱，甲醇-水系统（60:1-90:1）梯度洗脱，得到8个馏分H1-H8，其中馏分H4（MeOH-H2O，70:30)(101.0mg)，经制备型HPLC，以80%甲醇-水作为流动相，制得化合物4(4.0mg)；
馏分I(PE-Acetone,100:15)(10.4g)，经ODS开放柱，甲醇-水系统（60:1-90:1）梯度洗脱，得到8个馏分I1-I8，其中馏分I3（MeOH-H2O，65:35)(102.0mg)，经制备型HPLC，以75%甲醇-水作为流动相，制得化合物3(24.0mg)；
馏分J(PE-Acetone,100:20)(8.4g)，经ODS开放柱，甲醇-水系统（60:1-90:1）梯度洗脱，得到8个馏分J1-J8，其中馏分J2（MeOH-H2O，60:40)(62.0mg)，经制备型HPLC，以55%乙腈-水作为流动相，制得化合物1(16.0mg)。
6.权利要求1的化合物的检测方法，其特征在于，方法如下：
分析方法：HPLC分析，以质谱(MS)检测、紫外(UV)检测、圆二色谱(CD)检测、蒸发光散射检测器等为检测器，
对照品溶液的配置：权利要求1中倍半萜、倍半萜香豆素、倍半萜色原酮类化合物化学对照品精密称取适量，用甲醇配制成适量的对照品溶液，
样品溶液的配置：精密称取多伞阿魏药材样品适量，用100ml甲醇（或氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、石油醚、环己烷等有机溶剂及其不同浓度的水溶液）提取，回收提取液，甲醇（或氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、石油醚、环己烷等有机溶剂及其不同浓度的水溶液）溶解，经装填ODS的SPE小色谱柱预处理，甲醇（或乙腈、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、石油醚、环己烷等有机溶剂及其不同浓度的水溶液）洗涤，合并洗脱液，甲醇溶解，定容，过滤，即得，
色谱流动相条件：
1）乙腈-水梯度洗脱，洗脱条件如下表
2）甲醇-水梯度洗脱，洗脱条件如下表
色谱柱：十八烷基键合硅胶柱
测试方法：进行HPLC分析，以质谱(MS)检测、紫外(UV)检测、圆二色谱(CD)检测、蒸发光散射检测器等为检测器，以样品中各化合物的色谱峰面积，与标准对照样品相应色谱峰面积，按照标准曲线法或外标1点法、外标2点法，进行定量分析，计算，即得。
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