CN103097389A

CN103097389A - 用作β-分泌酶(BACE)抑制剂的4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基胺衍生物

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Publication number: CN103097389A
Application number: CN2011800454403A
Authority: CN
Inventors: A.A.特拉班科-苏亚雷斯; G.J.特雷萨德尔恩; F.德尔加多-希门内斯
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2010-09-22
Filing date: 2011-09-20
Publication date: 2013-05-08
Anticipated expiration: 2031-09-20
Also published as: JP5797756B2; HK1182391A1; IL225349A0; AU2011306941A1; US20130190318A1; CL2013000782A1; CA2807904A1; MX2013003246A; JP2013540740A; IN2013MN00782A; EA021723B1; EP2619207A1; EP2619207B1; MY160138A; US8609660B2; ZA201302128B; AU2011306941B2; EA201390419A1; KR20130110161A; CO6660450A2

Abstract

本发明涉及新的4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基胺衍生物，其用作β-分泌酶(BACE)抑制剂，也称为β-位点淀粉状蛋白裂解酶、BACE、BACE1、Asp2或memapsin2。本发明还涉及包含这样的化合物的药用组合物，涉及制备这样的化合物和组合物的方法、以及涉及这样的化合物和组合物用于预防和治疗其中涉及β-分泌酶的疾病的用途，如阿尔兹海默氏病(AD)、轻微认知障碍、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与中风有关的痴呆、与帕金森氏病有关的痴呆或者与β-淀粉状蛋白有关的痴呆。

Description

用作β-分泌酶(BACE)抑制剂的4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基胺衍生物

发明领域

本发明涉及作为β-分泌酶(BACE)抑制剂，也称为β-位点淀粉状蛋白裂解酶、BACE、BACE1、Asp2或memapsin2的新的4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基胺衍生物。本发明还涉及包含这样的化合物的药用组合物、制备这样的化合物和组合物的方法、以及这样的化合物和组合物用于预防和治疗其中涉及β-分泌酶的疾病的用途，所述疾病为例如阿尔兹海默氏病(AD)、轻微认知障碍、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与中风有关的痴呆、与帕金森氏病有关的痴呆或者与β-淀粉状蛋白有关的痴呆。

发明背景

阿尔兹海默氏病(AD)是一种与衰老有关的神经变性疾病。AD患者患有认知功能缺乏和记忆力减退以及行为问题，如焦虑症。超过90%的罹患AD的患者患有散发形式的所述障碍，而低于10%的病例具有家族性或遗传性。在美国，65岁以上的10人中就有一人患有AD疾病，而85岁时，每2人中就有一人受AD影响。平均期望寿命在最初诊断时为7-10年，而AD患者需要在非常昂贵的辅助生活设施上或者由家庭成员进行大量细心的照顾(extensive care)。随着老龄人口的增加，AD成为一个不断增长的医疗问题。目前针对AD的有效疗法仅仅是治疗疾病的症状，包括使用乙酰胆碱酯酶抑制剂改善认知性能以及用抗焦虑药和抗精神病药物控制与这种疾病有关的行为问题。

AD患者脑内的病理特征标志是神经纤维缠结，它是由ι(tau)蛋白和淀粉样蛋白斑(其由β-淀粉样蛋白1-42 (Aβ1-42)肽的聚集形成)的过度磷酸化所产生。Aβ1-42形成低聚物，然后形成原纤维，并最终形成淀粉样蛋白斑。低聚物和原纤维被认为有特别的神经毒性，并会导致大量的与AD相关的神经损伤。阻止形成Aβ1-42的药物可能是治疗AD的疾病改善剂。Aβ1-42由淀粉样蛋白前体蛋白(APP)产生，其包含770个氨基酸。Aβ1-42的N-末端被β-分泌酶 (BACE)裂解，随后γ-分泌酶裂解C-末端。除Aβ1-42外，γ-分泌酶还释放为主要裂解产物的Aβ1-40，以及Aβ1-38和Aβ1-43。这些淀粉样蛋白形式还能聚集形成低聚物和原纤维。因此，期望BACE抑制剂能抑制Aβ1-42以及Aβ1-40、Aβ1-38和Aβ1-43的形成，并可作为治疗AD的潜在的治疗剂

发明概述

本发明涉及一种式(I)化合物

Figure 2011800454403100002DEST_PATH_IMAGE001

　　　　(I)

或其互变异构体或立体异构形式，其中

R¹和R²独立地选自氢、氟代、氰基、C_1-3烷基、单-和多卤代-C_1-3烷基和C_3-6环烷基；或者

R¹和R²与其连接的碳原子结合在一起，可形成C_3-6环烷二基环；

R³选自氢、C_1-3烷基、C_3-6环烷基、单-和多卤代-C_1-3烷基、同芳基(homoaryl)和杂芳基；

X¹、X²、X³、X⁴独立是C(R⁴)或N，前提是其不超过2个代表N；各个R⁴选自氢、卤代、C_1-3烷基、单-和多卤代-C_1-3烷基、氰基、C_1-3烷氧基、单-和多卤代-C_1-3烷氧基；

L是键或-N(R⁵)CO-，其中R⁵是氢或C_1-3烷基；

R⁶是氢或三氟甲基；

Ar是同芳基或杂芳基；

同芳基是苯基或被1、2或3个选自下列取代基取代的苯基：卤代、氰基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、单-和多卤代-C_1-3烷基；和单-和多卤代-C_1-3烷氧基；

杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基(pyrazyl)、哒嗪基(pyridazyl)、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基和噁二唑基，其各自任选被1、2或3个选自下列的取代基取代：卤代、氰基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、单-和多卤代-C_1-3烷基；和单-和多卤代-C_1-3烷氧基；

或者其加成盐或溶剂化物。

本发明的例证为一种药用组合物，其包含药学上可接受的载体和任何上述化合物。本发明的一个例证是一种药用组合物，其通过将任何上述化合物和药学上可接受的载体混合而制备。本发明的例证是一种制备药用组合物的方法，其包括将任何上述化合物和药学上可接受的载体相混合。

本发明的例证为治疗由β-分泌酶介导的疾病的方法，该方法包括给予需要的患者治疗有效量的任何上述化合物或药用组合物。

本发明的进一步的例证为抑制β-分泌酶的方法，该方法包括给予需要的患者治疗有效量的任何上述化合物或药用组合物。

本发明的一个实例是一种治疗选自下列疾病的方法：阿尔兹海默氏病、轻微认知障碍、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与中风有关的痴呆、与帕金森氏病有关的痴呆和与β-淀粉状蛋白有关的痴呆，优选阿尔兹海默氏病，该方法包括给予需要的患者治疗有效量的任何上述化合物或药用组合物。

本发明的另一实例是任何上述化合物，其用于在需要的患者中治疗下列疾病：(a) 阿尔兹海默氏病(AD)、(b) 轻微认知障碍、(c) 衰老、(d) 痴呆、(e) 路易体痴呆、(f) 唐氏综合征、(g) 与中风有关的痴呆、(h) 与帕金森氏病有关的痴呆和(i) 与β-淀粉状蛋白有关的痴呆。

发明详述

本发明涉及以上定义的式(I)化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物。式(I)化合物是β-分泌酶(也称为β-位点裂解酶、BACE、BACE1、Asp2或memapsin2)的抑制剂，并可用于治疗阿尔兹海默氏病、轻微认知障碍、衰老、痴呆、与中风有关的痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏病有关的痴呆和与β-淀粉状蛋白有关的痴呆，优选阿尔兹海默氏病、轻微认知障碍或痴呆，更优选阿尔兹海默氏病。

在本发明的一实施方案中，R¹和R²独立地选自氢和C_1-3烷基；

X¹、X²、X³、X⁴独立是C(R⁴)，其中各R⁴选自氢和卤代；

L是键或-N(R⁵)CO-，其中R⁵是氢；

Ar是同芳基或杂芳基；

同芳基是苯基或被1或2个选自下列取代基取代的苯基：卤代、氰基、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基；

杂芳基选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基(pyrazyl)，其各自任选被1或2个选自下列的取代基取代：卤代、氰基、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基；或者

其加成盐或溶剂化物。

在本发明的另一实施方案中，R¹和R²是氢；

X¹、X²、X³、X⁴是CH；

L是键或-N(R⁵)CO-，其中R⁵是氢；

Ar是同芳基或杂芳基；

同芳基是被氯取代的苯基：

杂芳基选自吡啶基和嘧啶基，其各自任选被1或2个选自下列的取代基取代：氯代、氟代、氰基、甲基和甲氧基；或者

其加成盐或溶剂化物。

在另一实施方案中，被R³取代的碳原子具有R-构型。

在本发明的另一实施方案中，R¹和R²是氢；

X¹是CH或CF，而X²、X³、X⁴是CH；

L是-N(R⁵)CO-，其中R⁵是氢；

Ar是被1或2个卤原子取代的吡啶基，或被甲氧基取代的吡嗪基；或者

其加成盐或溶剂化物。

定义

“卤代”应指氟代、氯代和溴代；“C_1-3烷基”应指具有1、2或3个碳原子的直或支链饱和烷基，例如甲基、乙基、1-丙基和2-丙基；“C_1-3烷氧基”应指醚基，其中C_1-3烷基定义同上；“单-或多卤代C_1-3烷基”应指被1、2、3或可能时被多个如上定义的卤代原子取代的以上定义的C_1-3烷基；“单-或多卤代C_1-3烷氧基”应指醚基，其中单-或多卤代C_1-3烷基定义同上；“C_3-6环烷基”应指环丙基、环丁基、环戊基和环己基；“C_3-6环烷二基”应指二价基团，如环丙二基、环丁二基、环戊二基和环己二基。

本文所用术语“患者”指是或一直是治疗、观察或试验的对象的动物，优选哺乳动物，最优选是人。

本文所用术语“治疗有效量”指活性化合物或药物的量，其是研究者、兽医、医生或其他临床医生寻找的能在组织系统、动物或人中引起生物学或医学响应的量，所述生物学或医学响应包括缓解正在治疗的疾病或紊乱的症状。

本文所用术语“组合物”意指包含含有特定量的特定成分的产品，以及直接或间接由特定量的特定成分组合产生的任何产品。

应该理解，某些依据式(I)的化合物及其加成盐、水合物和溶剂化物可包含一或多个手性中心，并可作为立体异构形式存在。

上下文中所用的术语“立体异构形式”定义为依据式(I)的化合物及其加成盐可具有的所有可能的立体异构形式。除另外提到或指明外，所述化合物的化学名称指所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物包含该碱性分子结构的所有非对映体和对映体，以及依据式(I)的化合物及其盐、溶剂化物的各个单一的基本纯的异构体形式，基本纯即与含有小于10%，优选小于5%，特别是小于2%和最优选小于1%的其它异构体相关。

当依据本发明的化合物具有至少一个手性中心时，其可由此以对映体形式存在。当所述化合物具有二个或更多个手性中心时，它们还可作为非对映体存在。应该理解，这样的异构体及其混合物都包括在本发明的范围之内。优选当化合物作为对映体存在时，该对映体以对映体过量大于或等于约80%存在，更优选对映体过量大于或等于约90%，还更优选对映体过量大于或等于约95%，还更优选对映体过量大于或等于约98%，最优选对映体过量大于或等于约99%。类似地，当化合物作为非对映体存在时，该非对映体以非对映体过量大于或等于约80%存在，更优选非对映体过量大于或等于约90%，还更优选非对映体过量大于或等于约95%，还更优选非对映体过量大于或等于约98%，最优选非对映体过量大于或等于约99%。

此外，本发明化合物的某些晶型可以作为多晶型物存在，这些多晶型物也包括在本发明范围之内。此外，某些本发明的化合物可与水(即水合物)或常规的有机溶剂形成溶剂化物，并且这样的溶剂化物也意欲包括在本发明范围之内。

对于药物用途，本发明化合物的盐指非毒性的“药学上可接受的盐”。但是，其它盐可用于制备依据本发明的化合物或其药学上可接受的盐。适当的本发明化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可例如通过将所述化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合形成，所述酸为例如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，当本发明化合物带有酸性部分时，其适当的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，如钠或钾盐；碱土金属盐，如钙或镁盐；以及与适当有机配体形成的盐，如季铵盐。

在制备药学上可接受的盐中可用的代表性酸包括但不限于下列：乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡糖庚酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、β-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖醛酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸和十一烯酸。可用于制备药学上可接受的盐的代表性碱包括但不限于下列：氨、L-精氨酸、苯乙苄胺(benethamine)、苄星青霉素、氢氧化钙、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙烯-二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨丁三醇和氢氧化锌。

本发明化合物的化学名称根据化学文摘社商定的命名原则产生。

依据式(I)的化合物还可以以其互变异构形式存在。虽然上式中未明确指明，但这样的形式都意欲包括在本发明的范围之内。

A. 最终化合物的制备

实验程序1

依据式(I)的最终化合物可根据如下制备：根据反应流程(1)，使式(II)中间体化合物与适当的氨源(如氯化铵或氨水溶液)反应，该反应在适当的反应惰性溶剂(如水或甲醇)中、在加热条件下，如在60℃下加热反应混合物例如6小时来完成。在反应流程(1)中，所有变量均按式(I)中定义

反应流程1

实验程序2

依据式(I-a)的最终化合物，其中L是-N(R⁵)CO-，可根据如下制备：根据反应流程(2)，使式(III-a)中间体化合物与式(IV)中间体反应，该反应在适当的反应惰性溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺)中、在适当的碱(如K₃PO₄)、铜催化剂(如CuI)和二胺(如(1R,2R)-(-)-1,2-二氨基环己烷)存在下，在加热条件下，在微波辐照下，如在180℃下加热反应混合物例如135分钟来完成。在反应流程(2)中，所有变量均按式(I)中定义，和W是卤代

反应流程2

实验程序3

另外，依据式(I-a)的最终化合物可根据如下制备：根据反应流程(3)，使式(III-b)中间体化合物与式(V)中间体反应，该反应在适当的反应惰性溶剂(如二氯甲烷)中、在适当的碱(如三乙胺)存在下，在缩合剂(如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐[HATU, CAS 148893-10-1])存在下，在加热条件下，如在25℃下加热反应混合物例如2小时来完成。在反应流程(3)中，所有变量均按式(I)中定义

反应流程3

实验程序4

另外，依据式(I-a)的最终化合物可根据如下制备：根据反应流程(4)，使式(III-b)中间体化合物与式(VI)中间体反应，该反应在适当的反应惰性溶剂(如二氯甲烷)中、在适当的碱(如吡啶)存在下，在加热条件下，如在25℃下加热反应混合物例如2小时来完成。在反应流程(4)中，所有变量均按式(I)中定义，和Y是卤代

反应流程4

实验程序5

依据式(I-b)的最终化合物，其中L是键，可根据如下制备：根据反应流程(5)，使式(III-a)中间体化合物与式(VII)中间体反应，该反应在适当的反应惰性溶剂(如惰性溶剂混合物，如1,4-二氧六环/乙醇)中、在适当的碱(如K₃PO₄)、Pd-复合物催化剂(如四(三苯膦)钯(0) [CAS 14221-01-3])存在下，在加热条件下，如在80℃下加热反应混合物例如20小时来完成，或例如在微波辐照下，在150℃下加热反应混合物10分钟至30分钟来完成。在反应流程(5)中，所有变量均按式(I)中定义，和W是卤代。R⁷和R⁸可以是氢或烷基，或者可以结合在一起形成例如式–CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-或-C(CH₃)₂C(CH₃)₂-的二价基团

反应流程5

上述制备中的很多中间体和起始原料都是已知的化合物，其可根据本领域已知的制备所述化合物或类似化合物的方法来制备，而某些中间体是新化合物。许多这样的制备方法将在下文中更详细地说明。

B.中间体化合物的制备

实验程序6

依据式(II)的中间体可根据如下程序制备：根据反应流程(6)，使式(VIII)中间体化合物与适当的提供硫的试剂反应，以合成硫代酰胺，如五硫化磷或2,4-双-(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫杂-2,4-二磷烷(diphosphetane) 2,4-二硫化物[劳森试剂(Lawesson’s reagent) CAS 19172-47-5]，该反应在反应惰性溶剂(如四氢呋喃)中，在适当的碱(如吡啶)存在下，在加热条件下，如在90℃下加热反应混合物例如18小时来完成。在反应流程(6)中，所有变量均按式(I)中定义

反应流程6

实验程序7

式(VIII)的中间体，其中L是键，可根据如下制备：根据反应流程(7)，使式(IX-a)中间体化合物与式(VII)中间体反应，该反应在适当的惰性溶剂混合物(如1,4-二氧六环/水)中，在适当的碱(如Na₂CO₃水溶液)、Pd-复合物催化剂(如四(三苯膦)钯(0) [CAS 14221-01-3])存在下，在加热条件下，如在80℃下加热反应混合物例如20小时来完成，或者例如在微波辐照下，于150℃加热反应混合物例如15分钟来完成。在反应流程(7)中，所有变量均按式(I)中定义，和W是卤代。R⁷和R⁸可以是氢或烷基，或者可以结合在一起形成例如式-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-或-C(CH₃)₂C(CH₃)₂-的二价基团

反应流程7

实验程序8

依据式(III-b)的中间体可按照反应流程(8)的本领域已知的Buchwald- Hartwig类型偶合程序，由对应的式(III-a)中间体化合物制备。所述偶合反应可通过将式(III-a)中间体化合物用式(X)中间体处理来进行，所述偶合在适当的反应惰性溶剂(如乙醇或惰性溶剂混合物(如1,2-二甲氧基乙烷/水/乙醇))中，在适当的碱(如K₃PO₄或Cs₂CO₃水溶液)、Pd-复合物催化剂(如[1,1’-双(二苯膦基)二茂铁]-二氯化钯(II) [CAS 72287-26-4]或者反式-双(二环己基胺)二乙酸钯[DAPCy, CAS 628339-96-8])存在下，在加热条件下，如在80℃下加热反应混合物例如20小时来完成，或者例如在微波辐照下，于130℃加热反应混合物例如10分钟来完成。在反应流程(8)中，所有变量均按式(I)中定义，和W是卤代。R⁵是氢或C_1-3烷基

反应流程8

实验程序9

另外，依据式(III-b)的中间体，其中R⁵是氢，可按照反应流程(9)的本领域已知的硝基还原为氨基的步骤，由对应的式(III-c)中间体制备。所述还原反应可按照本领域已知的催化氢化步骤便利地进行。例如，所述还原反应通过在氢气气氛下并在适当的催化剂，如披钯炭、披铂炭、雷尼镍等催化剂存在下，搅拌反应物进行。适合的溶剂是例如水、烷醇如甲醇、乙醇等，酯如乙酸乙酯等。为增强所述还原反应速率，升高反应混合物温度和/或压力可以是有利的。反应物和反应产物中某些官能团的不希望的进一步氢化可通过向反应混合物中加入催化毒物(如噻吩)来阻止。在反应流程(9)中，所有变量均按式(I)中定义

反应流程9

实验程序10

式(III-a)和(III-c)的中间体化合物可一般按照以下反应流程(10)、(11)、(12)和(13)中所示的反应步骤制备。

反应流程(10)中式(III-a)和(III-c)的脒衍生物可按照本领域已知的硫代酰胺转化为脒的转换程序(反应步骤A)，由对应的式(XI-a)和(XI-c)的硫代酰胺衍生物便利地制备。该转化可通过将式(XI-a)和(XI-c)的中间体化合物用氨源(如氯化铵或氨水)处理而便利地进行，该转化在适当的反应惰性溶剂(如水或甲醇等)中，在加热条件下，如在60℃下加热反应混合物例如6小时来进行。

反应流程(10)中的式(XI-a)和(XI-c)的硫代酰胺衍生物可按照本领域已知的硫化步骤(反应步骤B)，由式(IX-a)和(IX-c)的酰胺衍生物制备。该转化可通过将式(IX-a)和(IX-c)的中间体化合物用硫化剂(如五硫化磷或2,4-双-(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫杂-2,4-二磷烷2,4-二硫化物[劳森试剂(Lawesson’s reagent) CAS 19172-47-5])处理而便利地进行，该转化在反应惰性溶剂(如四氢呋喃或1,4-二氧六环等)中，在加热条件下，如在50℃下加热反应混合物例如50分钟来完成。

反应流程(10)中的式(IX-a)和(IX-c)的酰胺衍生物可按照本领域已知的环化程序(反应步骤C)，由对应的式(XII-a)和(XII-c)的中间体化合物制备。该环化可通过将式(XII-a)和(XII-c)的中间体化合物用适当的碱(如氢化钠)处理进行，该环化在适当的反应惰性溶剂(如四氢呋喃等)中，在-80℃至100℃下，优选在-15℃至25℃下进行30分钟至100小时，优选1-24小时来完成

反应流程10

A：硫代酰胺向脒的转化

B：酰胺向硫代酰胺的转化

C：环化

D：N-酰化

以上反应流程(10)中式(XII-a)和(XII-c)的中间体化合物可按照本领域已知的N-酰化的程序(反应步骤D)，由对应的式(XIII-a)和(XIII-c)的中间体化合物制备。所述N-酰化可通过将式(XIII-a)和(XIII-c)的中间体化合物用式(XIV)的中间体化合物处理而便利地进行，该酰化在碱(如碳酸氢钠)或碱混合物(如碳酸氢钠/N,N-二异丙基乙胺)存在下，在适当的反应惰性溶剂(如乙醇或惰性溶剂混合物(如乙醇/二氯甲烷))中，在-80℃至100℃下，优选在-15℃至25℃下进行30分钟至100小时，优选1-24小时来完成。

反应流程(11)中式(XIII-a)和(XIII-c)的中间体可按照本领域已知的N-脱保护的程序(反应步骤E)，由对应的式(XV-a)和(XV-c)的中间体化合物制备，其中Z¹是适当的吡唑系统的保护基，如二甲基氨磺酰基，而Z²是适当的胺保护基，如叔丁基亚磺酰基。所述N-脱保护可通过将对应的式(XV-a)和(XV-c)的中间体化合物用适当的酸性试剂(如盐酸)处理而便利地进行，所述脱保护在适当的惰性溶剂(如1,4-二氧六环)中，在适当的高温下，如25℃下进行1小时来完成。

反应流程(11)中式(XV-a)和(XV-c)的中间体可按照本领域已知的亚胺转化为烷基胺的程序(反应步骤F)，使式(XVII-a)和(XVII-c)的中间体化合物反应来制备。所述转化可通过将对应的式(XVII-a)和(XVII-c)的中间体化合物用式(XVI)的中间体化合物(其中Y是卤代)处理而便利地进行，该反应在适当的反应惰性溶剂(如四氢呋喃)中，在低温下，如0℃下进行2小时来完成

反应流程11

E：N-脱保护

F：亚胺转化为烷基胺

G：酮转化为亚胺

H：醇氧化为羰基

I：正-锂化-烷基化

以上反应流程(11)中式(XVII-a)和(XVII-c)的中间体可按照本领域已知的酮转化为亚胺的程序(反应步骤G)，使式(XIX-a)和(XIX-c)的中间体化合物反应来制备。该转化可通过将对应的式(XIX-a)和(XIX-c)的中间体化合物用式(XVIII)的中间体化合物(其中Z²是烷基亚磺酰基，如叔丁基亚磺酰基)处理而便利地进行，该反应在适当的路易斯酸催化剂(如异丙醇钛(IV))存在下，在适当的反应惰性溶剂(如甲苯)中，在加热条件下，如在110℃下加热反应混合物例如24小时来完成。

依据以上反应流程(11)中式(XIX-a)和(XIX-c)的中间体可按照本领域已知的醇氧化为羰基的程序(反应步骤H)，通过使式(XX-a)和(XX-c)的中间体化合物反应来制备。该氧化可通过将对应的式(XX-a)和(XX-c)的中间体化合物用氧化剂(如戴斯-马丁过碘烷氧化剂(Dess-Martin periodinane) [CAS: 87413-09-0])处理而便利地进行，该反应在适当的反应惰性溶剂(如二氯甲烷)中，在低温下，例如0℃下进行10分钟，然后在适当高温下，例如25℃下进行1小时来完成。

以上反应流程(11)中依据式(XX-a)和(XX-c)的中间体可按照本领域已知的正-锂化-烷基化的程序(反应步骤I)，通过使式(XXII-a)和(XXII-c)的中间体化合物反应来制备。该转化可通过将对应的式(XXII-a)和(XXII-c)的中间体化合物用适当的有机锂试剂(如正丁基锂)处理而便利地进行，该反应在适当的反应惰性溶剂(如四氢呋喃)中，在低温下，例如-78℃下进行45分钟，然后用式(XXI-a)和(XXI-c)的中间体化合物在低温下，例如-78℃下进行45分钟来完成。

式(XXII-a)和(XXII-c)的中间体化合物，其中Z¹是适当的吡唑基系统的保护基，例如二甲基氨磺酰基，一般可按照文献中所述的本领域已知的N-保护类型的程序来制备

反应流程12

J：Weinreb酰胺向酮的转化

K：Weinreb酰胺形成

另外，以上反应流程(12)中依据式(XIX-a)和(XIX-c)的中间体，其中R⁶是氢，可按照本领域已知的Weinreb酰胺转化为酮的程序(反应步骤J)，通过使式(XXIV-a)和(XXIV-c)的中间体化合物反应来制备。该转化可通过将对应的式(XXIV-a)和(XXIV-c)的中间体化合物用式(XXIII-a)和(XXIII-c)的中间体化合物(其中Y是卤代)处理而便利地进行，该反应在适当的反应惰性溶剂(如四氢呋喃)中，在低温下，例如-78℃下进行1小时，然后在适当高温下，例如25℃下进行例如5小时来完成。

以上反应流程(12)中依据式(XXIV-a)和(XXIV-c)的中间体可按照本领域已知的Weinreb酰胺形成的程序(反应步骤K)，通过使式(XXV-a)和(XXV-c)的中间体化合物反应来制备。该转化可通过将对应的式(XXV-a)和(XXV-c)的中间体化合物用N,O-二甲基羟基胺处理而便利地进行，该反应在适当的碱(如异丙基氯化镁)存在下，在适当的反应惰性溶剂(如二氯甲烷)中，在低温下，例如-78℃下进行1小时，然后在适当高温下，例如25℃下进行例如24小时来完成。

式(XXV-a)和(XXV-c)的中间体化合物，其中Z¹是适当的吡唑基系统的保护基，例如二甲基氨磺酰基，由市售获得。

另外，反应流程(13)中依据式(XIII-a)和(XIII-c)的中间体，其中R⁶是氢，可按照本领域已知的N-脱保护程序，如反应流程(11)中所述的程序(反应步骤E)，由对应的式(XXVI-a)和(XXVI-c)的中间体化合物制备(反应步骤E)，其中Z³是胺的保护基，例如叔丁氧基羰基。

反应流程(13)中依据式(XXVI-a)和(XXVI-c)的中间体可按照本领域已知的吡唑环形成的程序(反应步骤L)，通过使式(XXVII-a)和(XXVII-c)的中间体化合物反应来制备。该吡唑环形成可通过将对应的式(XXVII-a)和(XXVII-c)的中间体化合物处理而便利地进行，该反应在适当的惰性溶剂(如乙醇)中，在肼存在下，在适当高温下，例如25℃下进行例如1小时来完成。

反应流程(13)中依据式(XXVII-a)和(XXVII-c)的中间体可按照本领域已知的醇氧化成羰基的程序，如反应流程11中描述的程序(反应步骤H)，通过使式(XXVIII-a)和(XXVIII-c)的中间体化合物反应来制备

反应流程13

E：N-脱保护

L：吡唑环形成

H：醇氧化为羰基

M：醛转化为羟基炔

以上反应流程(13)中依据式(XXVIII-a)和(XXVIII-c)的中间体可按照本领域已知的醛转化为羟基炔的程序(反应步骤M)，通过使式(XXIX-a)和(XXIX-c)的中间体化合物反应来制备。该转化可通过将对应的式(XXIX-a)和(XXIX-c)的中间体化合物用适当的镁试剂(如乙炔基溴化镁)处理而便利地进行，该反应在适当的反应惰性溶剂(如四氢呋喃)中，在低温下，例如0℃下进行10分钟，然后在适当高温下，例如25℃下进行例如30分钟来完成。

以上反应流程(13)中的依据式(XXIX-a)和(XXIX-c)的中间体可按照本领域已知的醇转化为羰基的氧化程序，如反应流程11中所述的程序(反应步骤H)，使式(XXX-a)和(XXX-c)中间体化合物反应来制备。

式(XXX-a)和(XXX-c)的中间体化合物，其中Z³是胺的保护基，例如叔丁氧基羰基，一般可按照文献中描述的本领域已知的Strecker类型程序制备。

药用组合物

本发明还提供用于预防或治疗其中抑制β-分泌酶是有益的疾病的组合物，所述疾病为例如阿尔兹海默氏病(AD)、轻微认知障碍、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与中风有关的痴呆、与帕金森氏病有关的痴呆或者与β-淀粉状蛋白有关的痴呆。所述的组合物包含治疗有效量的依据式(I)化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。

虽然可将所述活性成分单独给药，但优选其作为药用组合物存在。因此，本发明进一步提供一种药物用组合物，其包含依据本发明的化合物和与之一起的药学上可接受的载体或稀释剂。所述载体或稀释剂在与组合物的其它成分相容方面必须是“可被接受的”，并且对其接受者是无害的。

本发明的药用组合物可通过药剂学领域中熟知的的任何方法制备。可将有效治疗量的作为活性成分的碱形式或加成盐形式的特定化合物，与药学上可接受的载体的紧密混合物合并，其可以根据给药所需的剂型而采用多种形式。这些药用组合物理想为单位剂量形式，以优选地适合全身给药，如口服、经皮或肠道外给药；或局部给药，如吸入剂，鼻喷雾，滴眼剂或经由霜膏，凝胶，洗发水等。例如，在制备口服剂量形式的组合物时，可采用任何常用的药用介质，在口服的液体制剂，如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂情况下，如水、二醇类、油、醇；或者在散剂、丸剂、胶囊剂和片剂情况下采用的固体载体，如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于片剂和胶囊剂易于给药，它们代表最好的口服剂量单位形式，在这种情况下明显应采用固体药用载体。对于肠胃外给药的组合物，载体通常包括无菌水(至少大部分)，虽然也可包括其它成分，如助溶剂。可制备注射溶液剂，其中载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或盐和葡萄糖溶液的混合物。还可制备注射混悬剂，其中可使用合适的液体载体、混悬剂等。在适合经皮给药的组合物中，载体任选包括渗透增强剂和/或适合的湿润剂，其任选与小比例的任何性质的合唱添加剂混合，所述添加剂对皮肤不会产生任何有害的影响。该添加剂可促进皮肤给药和/或对制备所需的组合物有所帮助。可将这些组合物以各种方式给药，例如透皮贴剂、点贴剂(spot-on)或软膏剂。

为了便于给药和剂量的均匀性，制备剂量单位形式的上述药用组合物是特别有利的。本说明书和权利要求书中所使用的剂量单位形式是指适合作为单一剂量的物理上独立的单位，各单位都包含有经计算能与相关的所需药用载体结合产生所要求的治疗效果的预定量的活性成分。这样的剂量单位形式的实例是片剂(包括刻痕的或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、散剂包、糯米纸囊剂(wafers)、注射溶液剂或混悬剂、茶匙或汤匙剂等，及其分开的多剂量。

如本领域技术人员熟知的那样，准确的剂量和给药频率取决于所用的特定的式(I)化合物、所治疗的特定病症、所治疗病症的严重性、特定患者的年龄、体重、性别、患病程度和一般身体状况，以及个体可能正在服用的其它药物。此外，显而易见的是，根据治疗对象的响应和/或取决于开具本发明化合物处方的医师的评估，可将该有效日剂量降低或增加。

根据不同的给药方式，药用组合物将含有0.05-99%重量，优选0.1-70%重量，更优选0.1-50%重量的活性成分，以及从0.1-99.95%重量，优选30-99.9%重量，更优选50-99.9%重量的药学上可接受的载体组成，所有百分数基于组合物的总重量计。

本发明的化合物可用于全身给药，例如口服、经皮或肠胃外给药；或局部给药，如通过吸入、鼻喷雾、滴眼剂或通过霜膏、凝胶、洗发水等。本发明的化合物优选口服给药。给药的准确剂量和频率取决于所用的特定的依据式(I)的化合物、所治疗的特定病症、所治疗的病症的严重性、特定患者的年龄、体重、性别、患病程度和一般身体状况，以及个体可能正在服用的其它药物，如本领域技术人员熟知的那样。此外，显而易见的是，根据治疗对象的响应和/或开具本发明化合物处方的医师的评估，可将该有效日剂量降低或增加。

可与载体物质相结合产生单一剂型的式(I)化合物的量将根据所治疗的疾病、哺乳动物种类和特定的给药方式而变化。然而，作为通用指导，本发明的化合物的适合单位剂量可例如优选包含0.1毫克至约1000毫克的活性化合物。优选的单位剂量在1毫克至约500毫克之间。更优选的单位剂量在1毫克至约300毫克之间。甚至更优选的单位剂量在1毫克至约100毫克之间。可将这样的单位剂量给药以每日多于1次给药，例如每日2、3、4、5或6次给药，但优选每日1或2次，这样对于一名体重70千克的成年人的给药总剂量的范围为每次给药每kg患者体重0.001至约15毫克。优选的剂量为每次给药每kg患者体重0.01至约1.5毫克，而这样的治疗可以延长数周或数月，并且在某些情况下可延长至数年。但是，应理解的是，任何特定患者的具体的给药剂量水平将取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性、被治疗个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的次数和给药途径；排泄速率；之前服用过的其它药物；以及正接受治疗的特定疾病的严重程度，如本领域技术人员所充分了解的。

在某些条件下，使用要超出这些范围之外的剂量可能是必要的，这对于本领域技术人员而言将是显而易见的。另外，应当指出，临床医生或主治医生应该知道如何以及何时根据个体患者的反应而开始、中断、调整或终止治疗。

下列实施例意欲举例说明本发明，但不限定本发明的范围。

实验部分

在下文中，“m.p.”指熔点，“aq.”指水溶液，“r.m.”指反应混合物，“r.t.”指室温，“DIPEA”指二异丙基乙胺，“DIPE”指二异丙基醚，“Et₂O”指乙醚，“THF”指四氢呋喃，“DMF”指二甲基甲酰胺，“DCM”指二氯甲烷，“AcOEt”指乙酸乙酯，“AcOH”指乙酸，“MeOH”指甲醇，“EtOH”指乙醇，“rac”指外消旋，“‘sat.”指饱和，“SFC”指超临界流体色谱，“SFC-MS”指超临界流体色谱/质谱，“LCMS”指液相色谱/质谱，“HPLC”指高效液相色谱，“DMTMM”指氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓，“HATU”指O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。

A. 中间体的制备

实施例A1

制备中间体 1: rac-2-氨基-2-(3-溴苯基)-丙腈

将三甲基氰硅烷(Trimethylsilylcyanide) (20 g, 200 mmol)加入到搅拌的3-溴苯乙酮(20 g, 100 mmol)和NH₄Cl (11 g, 200 mmol)的NH₃/MeOH (400 mL)溶液中。将混合物室温下搅拌4日。然后真空蒸发溶剂，将残留物溶于AcOEt (100 mL)中。滤除固体，真空蒸发滤液，得到rac-2-氨基-2-(3-溴苯基)-丙腈(20 g, 86%收率)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。

实施例A2

制备中间体 2: rac-2-氨基-2-(3-溴苯基)-丙酸甲酯

将rac-2-氨基-2-(3-溴苯基)-丙腈(20 g, 88.9 mmol)溶解于HCl/ MeOH (500 mL)中，将混合物回流4日。冷却至室温后，加入AcOEt (100 mL)和水(100 mL)，将混合物用AcOEt提取(2 x 100 mL)。将合并的水层用氨水碱化至pH 8，用AcOEt提取(5 x 100 mL)。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，真空蒸发溶剂得到油状物的rac-2-氨基-2-(3-溴苯基)-丙酸甲酯(10.6 g, 46%收率)。

实施例A3

制备中间体 3: rac-2-氨基-2-(3-溴苯基)-丙-1-醇

在-15℃下，将氢化铝锂(1 M的THF溶液；22 mL, 22 mmol)滴加到的搅拌的rac-2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙酸甲酯(7.5 g, 29.1 mmol)的THF (200 mL)的溶液中。在1小时期间，将混合物放置慢慢温热至0℃。然后加入更多的THF (150 mL)，慢慢滴加入饱和Na₂SO₄溶液直至不再形成氢气。加入无水Na₂SO₄，放置室温下搅拌过夜。将混合物经硅藻土过滤，用THF漂洗，真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱色谱纯化(硅胶；7 M氨的甲醇溶液在DCM中0/100-3/97)。收集所要求的部分，真空浓缩得到油状物的rac-2-氨基-2-(3-溴苯基)-丙-1-醇(5.70 g, 85%收率)。

实施例A4

制备中间体 4: (R)-2-氨基-2-(3-溴苯基)-丙-1-醇

通过制备SFC在(Chiralpakβ Daicel AD x 250 mm)上，将rac-2-氨基-2-(3-溴苯基)-丙-1-醇(15.4 g)样本拆分成对应的对映体。流动相(CO₂,带有0.2% iPrNH₂的MeOH)，得到(R)-2-氨基-2-(3-溴苯基)-丙-1-醇(7.21 g, 40%收率)。

α_D：-14.9 o (589 nm，c 0.2946 w/v %，MeOH，20 ℃).

实施例A5

制备中间体 5: rac-N-[1-(3-溴苯基)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁基酯

于0℃下，将二碳酸二叔丁基酯(4.84 g, 22.16 mmol)分次加入到搅拌的rac-2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙-1-醇(1.7 g, 7.39 mmol)在饱和NaHCO₃ (15 mL)和THF (15 mL)的混合液的溶液中。0℃下，将混合物搅拌10分钟并在室温下搅拌15小时。将混合物在冰水浴中冷却，搅拌下用KHSO₄酸化至pH 1-2。分离有机层，将水层用AcOEt再提取。将合并的有机层分离，干燥(MgSO₄)，过滤并真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱色谱纯化(硅胶；AcOEt在DCM中0/100-20/80)。收集所要求的部分，真空浓缩得到rac-N-[1-(3-溴苯基)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁基酯(2.36 g, 93%收率)，为无色油状物。

实施例A6

制备中间体 6: rac-N-[1-(3-溴苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁基酯

0℃下，用5分钟，将戴斯-马丁过碘烷氧化剂(3.55 g, 8.36 mmol)分次加入到rac-[1-(3-溴苯基)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁基酯(2.3 g, 6.97 mmol)的无水DCM (45 mL)溶液中。0℃下，将混合物搅拌10分钟并在室温下搅拌1小时。将反应混合物顺次用NaHCO₃ (饱和水溶液)和NaHSO₃ (饱和水溶液)猝灭。然后加入Et₂O，将混合物在室温下搅拌30分钟。分离有机层，将水层用Et₂O进一步提取。分离合并的有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱色谱纯化(硅胶；DCM)。收集所要求的部分，真空浓缩得到rac-[1-(3-溴苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁基酯(2 g, 88%收率)，为无色油状物。

实施例A7

制备中间体 7: rac-N-[1-(3-溴苯基)-2-羟基-1-甲基-丁-3-炔基]氨基甲酸叔丁基酯

在0℃、氩气下，将乙炔基溴化镁0.5 M的THF溶液(23.89 mL, 11.94 mmol)滴加至rac-[1-(3-溴苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁基酯(1.96 g, 5.97 mmol)的THF (60 mL)溶液中。0℃下，将混合物搅拌15分钟并在室温下搅拌30分钟。将混合物用NH₄Cl (饱和水溶液)稀释，用DCM提取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，真空蒸发溶剂得到油状物的rac-[1-(3-溴苯基)-2-羟基-1-甲基-丁-3-炔基]氨基甲酸叔丁基酯(2.11 g, 99%收率)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。

实施例A8

制备中间体 8: rac-N-[1-(3-溴苯基)- 1-甲基-2-氧代-丁-3-炔基]氨基甲酸叔丁基酯

于0℃下，用5分钟，将戴斯-马丁过碘烷氧化剂(Dess-Martin periodinane) (3.04 g, 7.16 mmol)分次加入到rac-[1-(3-溴-苯基)-2-羟基-1-甲基-丁-3-炔基]氨基甲酸叔丁基酯(2.12 g, 5.97 mmol)的无水DCM (20 mL)中。于0℃下，将混合物搅拌10分钟并在室温下搅拌1小时。将反应混合物顺次用NaHCO₃ (饱和水溶液)和NaHSO₃ (饱和水溶液)猝灭。然后加入Et₂O，将混合物在室温下搅拌30分钟。分离有机层，将水层用Et₂O进一步提取。分离合并的有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱色谱纯化(硅胶；DCM)。收集所要求的部分，真空浓缩得到油状物的rac-[1-(3-溴-苯基)-1-甲基-2-氧代-丁-3-炔基]氨基甲酸叔丁基酯(1.89 g, 90%收率)。

实施例A9

制备中间体 9: rac-N-[1-(3-溴苯基)-1-(1H-吡唑-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯

将水合肼(2.48 mL, 51.10 mmol)加入到rac-[1-(3-溴苯基)-1-甲基-2-氧代-丁-3-炔基]氨基甲酸叔丁基酯(1.8 g, 5.11 mmol)的EtOH (30 mL)溶液中，将混合物室温下搅拌1小时。真空除去溶剂，将残留物溶于DCM中，用水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱色谱纯化(硅胶；AcOEt在DCM中的溶液0/100-50/50)。收集所要求的部分，真空浓缩得到rac-[1-(3-溴-苯基)-1-(1H-吡唑-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(1.62 g, 87%收率)，为白色固体。

实施例A10

制备中间体 10: rac-1-(3-溴苯基)-1-(1H-吡唑-3-基)乙胺

室温下，将盐酸4 M的二氧六环溶液(7.88 mL, 31.54 mmol)加入到rac-[1-(3-溴-苯基)-1-(1H-吡唑-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(1.65 g, 4.51 mmol)中。将混合物室温下搅拌1小时。真空蒸发溶剂。将残留物混悬于DCM中，用NaHCO₃ (饱和水溶液)洗涤。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并真空蒸发溶剂，得到rac-1-(3-溴-苯基)-1-(1H-吡唑-3-基)乙胺(1.2 g, 100%收率)，为白色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。

实施例A11

制备中间体 11: rac-N-[1-(3-溴苯基)-1-(1H-吡唑-3-基)乙基]-2-氯-乙酰胺

将DIPEA (1.18 mL, 6.77 mmol)加入到rac-1-(3-溴苯基)-1-(1H-吡唑-3-基)乙胺(1.2 g, 4.51 mmol)的DCM (20 mL)溶液中，将混合物在冰浴中冷却。然后加入氯代乙酰氯(0.40 mL, 4.96 mmol)，将混合物在0℃下搅拌3小时。将混合物用NH₄Cl (饱和水溶液)稀释，用DCM提取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱色谱纯化(硅胶；AcOEt在DCM中的溶液0/100-20/80)。收集所要求的部分，真空浓缩。将残留物溶解于EtOH (10 mL)和NaHCO₃(饱和水溶液) (1 mL)中，将混合物室温下搅拌30分钟。将混合物用水稀释，用DCM提取产物。将合并的有机层真空浓缩，得到rac-N-[1-(3-溴苯基)-1-(1H-吡唑-3-基)乙基]-2-氯-乙酰胺(1.22 g, 79%收率)，为无色油状物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。

实施例A12

制备中间体 12: rac-4-(3-溴苯基)-4-甲基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-酮

在0℃、氮气下，将rac-N-[1-(3-溴苯基)-1-(1H-吡唑-3-基)乙基]-2-氯-乙酰胺(1.22 g, 3.56 mmol)的THF (40 mL)溶液滴加到氢化钠(0.28 g, 7.12 mmol)的THF (40 mL)混悬液中。将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物用水稀释，用DCM提取产物。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱色谱纯化(硅胶；AcOEt在DCM中的溶液50/50-100/0)。收集所要求的部分，真空浓缩得到rac-4-(3-溴苯基)-4-甲基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-酮(0.7 g, 64%收率)，为白色固体。

实施例A13

制备中间体 13: rac-4-(3-溴苯基)-4-甲基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-硫酮

将五硫化磷(1.02 g, 4.57 mmol)加入到rac-4-(3-溴苯基)-4-甲基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-酮(0.7 g, 2.29 mmol)的吡啶(10 mL)溶液中，将混合物在95℃下加热18小时。然后真空蒸发溶剂，残留物经快速柱色谱纯化(硅胶；AcOEt在DCM中溶液0/100-100/0)。收集所要求的部分，真空浓缩得到rac-4-(3-溴苯基)-4-甲基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-硫酮(0.45 g, 61%收率)，为白色固体。

实施例A14

制备中间体 14: rac-4-(3-溴苯基)-4-甲基-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-胺

将NH₄Cl (0.15 g, 2.79 mmol)加入到搅拌的rac-4-(3-溴苯基)-4-甲基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-硫酮(0.45 g, 1.40 mmol)的EtOH (50 mL)溶液中，将混合物在80℃下加热28小时。真空除去溶剂，将残留物溶解于DCM中，用水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱色谱纯化(硅胶；7 M氨的甲醇溶液在AcOEt中0/100-20/80)。收集所要求的部分，真空浓缩得到rac-4-(3-溴苯基)-4-甲基-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-胺(0.42 g, 99%收率)，为黄色固体。

实施例A15

制备中间体 15: rac-4-[3-(二苯甲基氨基)-苯基]-4-甲基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-胺

室温下，将甲苯(10 mL)加入到密封管中氮气下的rac-4-(3-溴-苯基)-4-甲基-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基胺(0.39 g, 1.28 mmol)、三(二苄叉丙酮)二钯(0) (0.12 g, 0.13 mmol)、rac-2,2’-双(二苯膦基)-1,1’-联萘(0.24 g, 0.38 mmol)和叔丁醇钠(0.22 g, 2.3 mmol)的混合物中。将混合物用氮气吹扫数分钟，然后加入苯甲酮亚胺(0.43 mL, 2.56 mmol)，将混合物在100℃下搅拌2小时。冷却后，将混合物用水稀释，用DCM提取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱色谱纯化(硅胶；7 M氨的甲醇溶液在AcOEt中0/100-3/97)。收集所要求的部分，真空浓缩得到rac-4-[3-(二苯甲基氨基)-苯基]-4-甲基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基胺(0.37 g, 70%收率)，为黄色泡沫状物。

实施例A16

制备中间体 16: rac-4-(3-氨基苯基)-4-甲基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-胺

将37%盐酸水溶液(0.14 mL)加入到rac-4-[3-(二苯甲基氨基)-苯基]-4-甲基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基胺(0.37 g, 0.9 mmol)的异丙醇(10 mL)溶液中。将混合物室温下搅拌3小时。加入Et₂O，然后将混合物搅拌15分钟。过滤沉淀的固体，用Et₂O洗涤，真空干燥。将残留物混悬于DCM中，用NaHCO₃ (饱和水溶液)洗涤。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，真空蒸发溶剂，得到产物(0.21 g, 97%收率)，为白色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。

实施例A17

制备中间体 17: 1H-吡唑-3-甲酸

将高锰酸钾(16.17 g, 102.31 mmol)的水(150 mL)溶液加入到3-甲基吡唑(4.2 g, 51.15 mmol)的水(100 mL)溶液中，将混合物回流过夜。冷却至室温后，过滤除去不溶性物质。将滤液浓缩至30 mL，加入2 N HCl直至固体沉淀。过滤固体，用冷水洗涤，真空干燥得到1H-吡唑-3-甲酸(3.1 g, 54%收率)，为白色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。

实施例A18

制备中间体 18: 1H-吡唑-3-甲酸甲酯

0℃下，将硫酸(5.8 mL)滴加到搅拌的1H-吡唑-3-甲酸(1 g, 8.92 mmol)的MeOH (65 mL)溶液中。加入完毕后，将混合物温热至室温并搅拌18小时。真空浓缩混合物，将残留物溶于水中，用NaHCO₃ (饱和水溶液)碱化。将混合物用AcOEt提取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，真空蒸发溶剂，得到1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.7 g, 62%收率)，为白色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。

实施例A19

制备中间体 19: 1-(二甲基氨磺酰基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯

在0℃下，将氢化钠(1.57 g, 41.03 mmol)加入到1H-吡唑-3-甲酸甲酯(3.45 g, 27.36 mmol)的THF (20 mL)溶液中。将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后加入二甲基氨磺酰氯(4.41 mL, 41.03 mmol)，将混合物温热至室温并搅拌18小时。将混合物用水稀释，用AcOEt提取产物。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱色谱纯化(硅胶；AcOEt在DCM中的溶液00/100-10/90)。收集所要求的部分，真空浓缩得到1-(二甲基氨基磺酰基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(4.8 g, 75%收率)，为无色油状物。

实施例A20

制备中间体 20: 1-(二甲基氨磺酰基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酸酯

将1-二甲基氨磺酰基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(4 g, 17.15 mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.18 g, 22.29 mmol)在DCM (20 mL)中搅拌。将混合物用氮气吹扫并冷却至-78℃。然后滴加入异丙基氯化镁溶液(2M在THF中) (24.01 mL, 48.02 mmol)。当加入完毕时，将混合物温热至室温并搅拌过夜。将混合物用NH₄Cl (饱和水溶液)猝灭，用AcOEt提取产物。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱色谱纯化(硅胶；AcOEt在DCM中溶液0/100-100/0)。收集所要求的部分，真空浓缩得到1-二甲基氨磺酰基-1H-吡唑-3-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(3.2 g, 71%收率)，为浅黄色油状物。

实施例A21

制备中间体 21: 3-[(3-氯苯基)羰基]-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺

在-78℃、氮气下，将3-氯苯基溴化镁溶液(0.5 M在THF中) (15.89 mL, 7.95 mmol)加入到1-二甲基氨磺酰基-1H-吡唑-3-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(1.60 g, 6.11 mmol)的THF (20 mL)溶液中。在-78℃下，将混合物搅拌1小时，然后再在室温下搅拌5小时。将混合物用NH₄Cl (饱和水溶液)猝灭，用AcOEt提取产物。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱色谱纯化(硅胶；AcOEt在DCM中溶液0/100-10/90)。收集所要求的部分，真空浓缩得到3-(3-氯-苯甲酰基)-1H-吡唑-1-磺酸二甲酰胺(1.68 g, 88%收率)，为浅黄色固体。

实施例A22

制备中间体 22: 3-{[(叔丁基亚磺酰基)亚氨基](3-氯苯基)甲基}-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺

在氮气下，将异丙氧化钛(IV) (3.22 mL, 10.71 mmol)加入到3-(3-氯-苯甲酰基)-1H-吡唑-1-磺酸二甲酰胺(1.68 g, 5.35 mmol)和2-甲基-2-丙磺酰胺(0.71 g, 5.89 mmol)在甲苯(32 mL)中的混合液中。将混合物在110℃下搅拌24小时。冷却混合物，然后在快速搅拌下倒入盐水中。将混合物通过硅藻土过滤，将滤饼用AcOEt洗涤。将滤液转移至分液漏斗中，在那里分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱色谱纯化(硅胶；AcOEt在DCM中溶液0/100-10/90)。收集所要求的部分，真空浓缩得到3-[(3-氯-苯基)-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基亚氨基)-甲基]-吡唑-1-磺酸二甲酰胺(2.17 g, 97%收率)，为黄色油状物。

实施例A23

制备中间体 23: 3-[1-(叔丁基亚磺酰基氨基)-1-(3-氯苯基)乙基]-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺

在0℃、氮气下，将甲基溴化镁(15.08 mL, 21.11 mmol)加入到3-[(3-氯-苯基)-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基亚氨基)-甲基]-吡唑-1-磺酸二甲酰胺(2.2 g, 5.28 mmol)的THF (25 mL)溶液中。将混合物在0℃下搅拌2小时，用NH₄Cl (饱和水溶液)猝灭，用DCM提取产物。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱色谱纯化(硅胶；AcOEt在DCM中溶液0/100-100/0)。收集所要求的部分，真空浓缩得到3-[1-(3-氯-苯基)-1-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-乙基]-吡唑-1-磺酸二甲酰胺(2.28 g, 99%收率)，为无色油状物，其在放置时固化。

实施例A24

制备中间体 24: rac-1-(3-氯苯基)-1-(1H-吡唑-3-基)乙胺

将4 M盐酸的二氧六环溶液(19.79 mL, 79.15 mmol)加入到3-[1-(3-氯-苯基)-1-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-乙基]-吡唑-1-磺酸二甲酰胺(2.29 g, 5.28 mmol)的MeOH (5 mL)溶液中，在密封管中将混合物在80℃下搅拌18小时。真空蒸发溶剂。将残留物倒入NaHCO₃ (饱和水溶液)中，用DCM提取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并真空蒸发溶剂，得到rac-1-(3-氯苯基)-1-(1H-吡唑-3-基)乙胺(1 g, 86% 收率)，为浅黄色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。

实施例A25

制备中间体 25: rac-2-氯-N-[1-(3-氯苯基)-1-(1H-吡唑-3-基)乙基]-乙酰胺

按照实施例A11中所述相同的方法合成中间体25。以中间体24 (1 g, 4.51 mmol)为起始原料，得到中间体25 (0.73 g, 54%收率)，为白色固体。

实施例A26

制备中间体 26: rac-4-(3-氯苯基)-4-甲基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-酮

按照实施例A12中所述相同的方法合成中间体26。以中间体25 (0.73 g, 2.43 mmol)为起始原料，得到中间体26 (0.45 g, 71%收率)，为白色固体。

实施例A27

制备中间体 27: rac-4-甲基-4-(3-嘧啶-5-基苯基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-酮

于室温、氮气下，将醋酸钯(II) (0.017 g, 0.075 mmol)加入到搅拌的rac-4-(3-氯苯基)-4-甲基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-酮(0.13 g, 0.50 mmol)、嘧啶-5-硼酸(0.19 g, 1.49 mmol)、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯(0.061 g, 0.149 mmol)和磷酸钾(0.21 g, 0.99 mmol)在甲苯(5 mL)和EtOH (0.5 mL)中的混悬液中。在微波辐照下，将混合物在150℃下搅拌30分钟。然后将混合物通过硅藻土过滤，用AcOEt洗涤。真空蒸发滤液。残留物经快速柱色谱纯化(硅胶；AcOEt)。收集所要求的部分，真空浓缩得到rac-4-甲基-4-(3-嘧啶-5-基-苯基)-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-酮(0.09 g, 59%收率)，为白色固体。

实施例A28

制备中间体 28: rac-4-甲基-4-(3-嘧啶-5-基苯基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-硫酮

室温下，将劳森试剂(Lawesson’s reagent) (0.14 g, 0.35 mmol)加入到搅拌的rac-4-甲基-4-(3-嘧啶-5-基-苯基)-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-酮(0.09 g, 0.30 mmol)的吡啶(2 mL)溶液中。将混合物在95℃下加热18小时。真空蒸发溶剂，粗产物经快速柱色谱纯化(硅胶；AcOEt在DCM中的溶液0/100-20/80)。收集所要求的部分，真空浓缩得到rac-4-甲基-4-(3-嘧啶-5-基苯基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-硫酮(0.02 g, 21% 收率)，为白色固体。

实施例A29

制备中间体 29: rac-4-[3-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-4-甲基-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-酮

于室温、氮气下，将醋酸钯(II) (0.022 g, 0.097 mmol)加入到搅拌的rac-4-(3-氯-苯基)-4-甲基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-酮(0.17 g, 0.65 mmol)、5-甲氧基吡啶-3-硼酸(0.15 g, 0.97 mmol)、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯(0.080 g, 0.195 mmol)和磷酸钾(0.28 g, 130 mmol)在甲苯(2 mL)和EtOH (0.2 mL)中的混悬液中。在微波辐照下，将混合物在150℃下搅拌30分钟。然后将混合物通过硅藻土过滤，用AcOEt洗涤。真空蒸发滤液。残留物经快速柱色谱纯化(硅胶；AcOEt)。收集所要求的部分，真空浓缩得到rac-4-[3-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-4-甲基-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-酮(0.11 g, 51%收率)，为白色固体。

实施例A30

制备中间体 30: rac-4-[3-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-4-甲基-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-硫酮

将吡啶(3 mL)加入到rac-4-[3-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-4-甲基-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-酮(0.11 g, 0.31 mmol)和五硫化磷(0.07 g, 0.31 mmol)的混合物中，将混合物在80℃下加热5小时。然后再加入五硫化磷(0.07 g, 0.31 mmol)，将混合物在100℃下加热18小时。然后真空蒸发溶剂，残留物经快速柱层析纯化(硅胶；MeOH在DCM中溶液0/100-3/97)。收集所要求的部分，真空浓缩得到rac-4-[3-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-4-甲基-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-硫酮(0.1 g, 93%收率)，为白色固体。

实施例A31

制备中间体 31: rac-4-(5-溴-2,4-二氟苯基)-4-甲基-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-硫酮

将五硫化磷(2.53 g, 11.40 mmol)加入到rac-4-(5-溴-2,4-二氟-苯基)-4-甲基-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-酮(3 g, 8.77 mmol) [按照对前述中间体rac-4-(3-溴-苯基)-4-甲基-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-酮相同的方法制备]在吡啶(30 mL)中的溶液中，将混合物在95℃下加热18小时。然后真空蒸发溶剂，残留物经快速柱层析纯化(硅胶；AcOEt在DCM中0/100-40/60)。收集所要求的部分，真空浓缩得到rac-4-(5-溴-2,4-二氟-苯基)-4-甲基-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-硫酮(2.4 g, 76%收率)，为白色固体。

实施例A32

制备中间体 32: rac-4-(5-溴-2,4-二氟苯基)-4-甲基-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-胺

将NH₄Cl (0.72 g, 13.4 mmol)加入到搅拌的rac-4-(5-溴-2,4-二氟-苯基)-4-甲基-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-硫酮(2.4 g, 6.7 mmol)在2 M氨的EtOH溶液(67 mL)中的混合液中，将混合物在85℃下加热18小时。真空除去溶剂，将残留物悬浮于DCM中，用水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱色谱纯化(硅胶；7 M氨的甲醇溶液在AcOEt中0/100-20/80)。收集所要求的部分，真空浓缩得到rac-4-(5-溴-2,4-二氟-苯基)-4-甲基-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基胺(1.8 g, 78%收率)，为黄色固体。

实施例A33

制备中间体 33: (R)-N-[1-(3-溴苯基)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁基酯

按照实施例A5中所述相同的方法合成中间体33。以(R)-2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙-1-醇(4.7 g, 20.43 mmol)为起始原料，得到中间体33 (6.4 g, 95%收率)，为无色油状物，其在放置时固化。

实施例A34

制备中间体 34: (R)-N-[1-(3-溴苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁基酯

按照实施例A6中所述相同的方法合成中间体34。起始原料为中间体33 (6.4 g, 19.38 mmol)，得到中间体34 (5.7 g, 90%收率)，为无色油状物，其在放置时固化。

实施例A35

制备中间体 35: (1R,2R)和(1R,2S)-N-[1-(3-溴苯基)-2-羟基-1-甲基-丁-3-炔基]氨基甲酸叔丁基酯的非对映体混合物

按照实施例A7中所述相同的方法合成中间体35。起始原料为中间体34(5.7 g, 17.38 mmol)，得到中间体35 (5.4 g, 88%收率)，为非对映体混合物，为油状物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。

实施例A36

制备中间体 36: (R)-N-[1-(3-溴苯基)-1-甲基-2-氧代-丁-3-炔基]氨基甲酸叔丁基酯

按照实施例A8中所述相同的方法合成中间体36。起始原料为中间体35 (5.4 g, 15.24 mmol)，得到中间体36 (5.3 g, 99%收率)，为浅黄色油状物。

实施例A37

制备中间体 37: (R)-N-[1-(3-溴苯基)-1-(1H-吡唑-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯

按照实施例A9中所述相同的方法合成中间体37。起始原料为中间体36 (5.3 g, 15.05 mmol)，得到中间体37 (5 g, 91%收率)，为泡沫状物。

实施例A38

制备中间体 38: (R)-1-(3-溴苯基)-1-(1H-吡唑-3-基)乙胺

按照实施例A10中所述相同的方法合成中间体38。起始原料为中间体37 (5 g, 13.65 mmol)，得到中间体38 (3.5 g, 96%收率)，为白色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。

实施例A39

制备中间体 39: (R)-N-[1-(3-溴苯基)-1-(1H-吡唑-3-基)-乙基]-2-氯-乙酰胺

按照实施例A11中所述相同的方法合成中间体39。起始原料为中间体38 (3.5 g, 13.15 mmol)，得到中间体39 (3.5 g, 78%收率)，为无色油状物。

实施例A40

制备中间体 40: (R)-4-(3-溴苯基)-4-甲基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-酮

按照实施例A12中所述相同的方法合成中间体40。起始原料为中间体39 (3.5 g, 10.22 mmol)，得到中间体40 (2.15 g, 69%收率)，为白色固体。

实施例A41

制备中间体 41: (R)-4-(3-溴苯基)-4-甲基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-硫酮

按照实施例A13中所述相同的方法合成中间体41。起始原料为中间体40 (2.1 g, 6.86 mmol)，得到中间体41 (1.8 g, 81%收率)，为泡沫状物。

实施例A42

制备中间体 42: (R)-4-(3-溴苯基)-4-甲基-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-胺

将32%氨水溶液(11.9 mL, 201.1 mmol)加入到密封管中搅拌的(R)-4-(3-溴苯基)-4-甲基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-硫酮(1.8 g, 5.59 mmol)在7 N氨的甲醇溶液(11.97 mL, 83.79 mmol)中的混合液中。将混合物在60℃下搅拌90分钟。冷却至室温后，将混合物用水和Na₂CO₃ (饱和水溶液)稀释，然后用DCM提取。分离有机层，干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱色谱纯化(硅胶7 M氨的甲醇溶液在DCM中0/100-2/98-3/97-10/90)。收集所要求的部分，真空浓缩得到(R)-4-(3-溴苯基)-4-甲基-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基胺(1.4 g, 82%收率)，为黄色固体。

实施例A43

制备中间体 43: N ,N-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-磺酰胺

在0℃下，将1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(5.44 g, 48.5 mmol)和二甲基氨磺酰氯(4.76 mL, 44.46 mmol)加入到3-(三氟甲基)吡唑(5.5 g, 40.42 mmol)的乙腈(50 mL)溶液中。将混合物温热至室温并搅拌18小时。将混合物真空浓缩，将残留物用水稀释。将产物用AcOEt提取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱色谱纯化(硅胶；DCM)。收集所要求的部分，真空浓缩得到中间体43 (9.4 g, 95%收率)，为无色油状物。

实施例A44

制备中间体 44: 5-[(3-溴苯基)(羟基)甲基]-N,N-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-磺酰胺

于-78℃、氮气下，将丁基锂溶液(2.5 M在己烷中) (15.2 mL, 37.9 mmol)加入到中间体43 (8.4 g, 34.54 mmol)的THF (125 mL)溶液中。将混合物在-78℃下搅拌45分钟，然后滴加入2-溴苯甲醛(6 mL, 51.8 mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后温热至室温并搅拌1小时。将混合物用NH₄Cl (饱和水溶液)猝灭，用AcOEt提取产物。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱色谱纯化(硅胶；DCM的己烷溶液0/100-10/90)。收集所要求的部分，真空浓缩得到中间体44 (13.2 g, 89%收率)，为无色油状物。

实施例A45

制备中间体 45: 5-[(3-溴苯基)羰基]-N,N-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-磺酰胺

将二氧化锰(15.4 g, 169.3 mmol)加入到中间体44 (14.5 g, 33.86 mmol)的1,4-二氧六环(150 mL)溶液中。将混合物在120℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至40℃，通过硅藻土过滤。真空蒸发溶剂得到中间体45 (25.6 g, 97%收率)，为白色固体，将其原样用于下一步骤中。

实施例A46

制备中间体 46: 5-[(3-溴苯基)[(叔丁基亚磺酰基)亚氨基]甲基]-N,N-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-磺酰胺

在氮气下，将异丙醇钛(IV) (11.35 mL, 46.9 mmol)加入到中间体45 (10 g, 23.46 mmol)和2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(sulfinamide) (3.128 g, 25.81 mmol)的甲苯(140 mL)混合物中。将混合物在110℃下搅拌8小时。将混合物冷却，然后在快速搅拌下倒入盐水中。将混合物通过硅藻土过滤，将滤饼用AcOEt洗涤。将滤液转移至分液漏斗中，分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱色谱纯化(硅胶；AcOEt在DCM中的溶液0/100-10/90)。收集所要求的部分，真空浓缩得到中间体46 (4 g, 32%收率)，为黄色油状物。

实施例A47

制备中间体 47: rac-5-[1-(3-溴苯基)-1-[(叔丁基亚磺酰基)氨基]乙基]-N,N-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-磺酰胺

在-78℃、氮气下，将甲基溴化镁(3 M在乙醚中, 6.3 mL, 18.89 mmol)加入到中间体46 (4 g, 7.56 mmol)的THF (56 mL)溶液中。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后温热至室温并搅拌18小时。将反应混合物用NH₄Cl (饱和水溶液)猝灭，用DCM提取产物。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱色谱纯化硅胶；AcOEt的DCM溶液0/100-100/0)。收集所要求的部分，真空浓缩得到中间体47 (3.6 g, 87%收率)，为无色油状物，其在放置时固化。

实施例A48

制备中间体 48: rac-5-[1-氨基-1-(3-溴苯基)乙基]-N,N-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-磺酰胺

将4 M盐酸的二氧六环溶液(24.7 mL, 99 mmol)加入到中间体47 (3.6 g, 6.6 mmol)的MeOH (5 mL)溶液中，在密封管中将混合物在80℃下搅拌18小时。真空蒸发溶剂。将残留物倒入NaHCO₃ (饱和水溶液)中，用DCM提取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱色谱纯化(硅胶；甲醇的DCM溶液0/100-2/98)。收集所要求的部分，真空浓缩得到中间体48 (1.5 g, 54%收率)，为浅黄色固体。

实施例A49

制备中间体 49: rac-N-{1-(3-溴苯基)-1-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]乙基}-2-氯乙酰胺

将DIPEA (1.9 mL, 11.2 mmol)加入到中间体48 (1.5 g, 4.49 mmol)的DCM (20 mL)溶液中，将混合物在冰浴中冷却。然后加入氯乙酰氯(0.429 mL, 5.38 mmol)，将混合物在0℃下搅拌3小时。将混合物用NH₄Cl (饱和水溶液)稀释，用DCM提取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱色谱纯化(硅胶；AcOEt的DCM溶液0/100-30/70)。收集所要求的部分，真空浓缩得到中间体49 (1.1 g, 60%收率)，为浅黄色固体。

实施例A50

制备中间体 50: rac-4-(3-溴苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-酮

于0℃、氮气下，将中间体49 (1.1 g, 2.68 mmol)的THF (40 mL)溶液滴加到氢化钠(0.214 g, 5.36 mmol)的THF (40 mL)混悬液中。将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物用水稀释，用DCM提取产物。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱色谱纯化(硅胶；AcOEt的DCM溶液0/100-20/80)。收集所要求的部分，真空浓缩得到中间体50 (0.92 g, 92%收率)，为白色固体。

实施例A51

制备中间体 51: rac-4-(3-溴苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-硫酮

将五硫化磷(0.82 g, 3.69 mmol)加入到中间体50 (0.92 g, 2.46 mmol)的吡啶(10 mL)溶液中，将混合物在90℃下加热18小时。将反应混合物真空浓缩，粗产物经快速柱色谱纯化(硅胶；AcOEt的DCM溶液0/100-100/0)。收集所要求的部分，真空浓缩得到中间体51 (0.27 g, 28%收率)，为浅黄色固体。

实施例A52

制备中间体 52: rac-4-(3-溴苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-胺

将NH₄Cl (0.148 g, 2.77 mmol)加入到搅拌的中间体51 (0.27 g, 0.69 mmol)在2 M氨的EtOH溶液(6 mL)中的混悬液中，将混合物在80℃加热18小时。真空除去溶剂，将残留物混悬于DCM中，用水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱色谱纯化(硅胶；7 M氨的甲醇溶液在DCM中的溶液0/100-2/98)。收集所要求的部分，真空浓缩得到中间体52 (0.195 g, 75%收率)，为米色固体。

实施例A53

制备中间体 53: rac-5-[(5-溴-2-氟苯基)(羟基)甲基]-N,N-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-磺酰胺

按照实施例A44中所述相同的方法合成中间体53。起始原料为中间体43 (17 g, 69.9 mmol)，得到中间体53 (28 g, 76%收率)，为无色油状物。

实施例A54

制备中间体 54: rac-5-[(5-溴-2-氟苯基)羰基]-N,N-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-磺酰胺

按照实施例A45中所述相同的方法合成中间体54。起始原料为中间体53 (28 g, 53.3 mmol)，得到中间体54 (25.6 g, 97%收率)，为白色固体，其直接用于下一步骤中。

实施例A55

制备中间体 55: rac-5-[(5-溴-2-氟苯基)[(叔丁基亚磺酰基)亚氨基]甲基]-N,N-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-磺酰胺

按照实施例A46中所述相同的方法合成中间体55。起始原料为中间体54 (25.6 g, 57.6 mmol)，得到中间体55 (21 g, 67%收率)，为浅黄色固体。

实施例A56

制备中间体 56: rac-5-[1-(5-溴-2-氟苯基)-1-[(叔丁基亚磺酰基)氨基]乙基]-N,N-二甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-磺酰胺

按照实施例A47中所述相同的方法合成中间体56。起始原料为中间体55 (21 g, 38.36 mmol)，得到中间体56 (19 g, 88%收率)，为无色油状物，放置固化。

实施例A57

制备中间体 57: rac-1-(5-溴-2-氟苯基)-1-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]乙胺

将1.25 M盐酸的甲醇溶液(159 mL, 199 mmol)加入到中间体56 (18.7 g, 33.2 mmol)中，在密封管中将混合物在60℃下加热3小时。真空蒸发溶剂。将残留物倒入NaHCO₃ (饱和水溶液)中，用DCM提取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并真空蒸发溶剂，得到中间体57 (11.5 g, 98%收率)，为浅黄色固体，其不经进一步纯化而原样用于下一步骤。

实施例A58

制备中间体 58: rac-N-{1-(5-溴-2-氟苯基)-1-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]乙基}-2-氯乙酰胺

按照实施例A49中所述相同的方法合成中间体58。起始原料为中间体57 (11.5 g, 32.66 mmol)，得到中间体58 (6.6 g, 47%收率)，为浅黄色固体。

实施例A59

制备中间体 59: rac-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-酮

中间体59的合成按照实施例A50中所述相同的方法制备。起始原料为中间体58 (6.6 g, 15.4 mmol)，得到中间体59 (6 g, 99%收率)，为白色固体。

实施例A60

制备中间体 60: rac-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-硫酮

将五硫化磷(2.27 g, 10.2 mmol)加入到中间体59 (4 g, 10.2 mmol)的二氧六环(80 mL)溶液中，将混合物在80℃下加热18小时。将反应混合物通过硅藻土过滤。然后真空蒸发滤液，残留物经快速柱色谱纯化(硅胶；DCM)。收集所要求的部分，真空浓缩得到中间体60 (2.3 g, 55%收率)，为浅黄色固体。

实施例A61

制备中间体 61: rac-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-胺

按照实施例A52中所述相同的方法合成中间体61。起始原料为中间体60 (2 g, 4.9 mmol)，得到中间体61 (1.5 g, 78%收率)，为白色固体。

实施例A62

制备中间体 62: rac-4-[5-(二苯甲基氨基)-2-氟苯基]-4-甲基-2-(三氟甲基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-胺

按照实施例A15中所述相同的方法合成中间体62。起始原料为中间体61 (0.67 g, 1.59 mmol)，得到中间体62 (0.53 g, 67%收率)，为浅黄色固体。

实施例A63

制备中间体 63: rac-4-(5-氨基-2氟苯基)-4-甲基-2-(三氟甲基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-胺

按照实施例A16中所述相同的方法合成中间体63。起始原料为中间体62 (0.525 g, 1.07 mmol)，得到中间体63 (0.225 g, 64%收率)，为浅黄色固体。

实施例A64

制备中间体 64: (5-溴-2-氟苯基)(氧代)乙酸

将5’-溴-2’-氟乙酰苯[(CAS 198477-89-3), 70 g, 322 mmol)和二氧化硒(71.6 g, 645 mmol)溶解于吡啶(520 mL)中。将反应混合物在100℃下搅拌2小时。蒸发溶剂，然后加入1N HCl水溶液。将水层用EtOAc提取。将合并的有机层干燥(Mg₂SO₄)、过滤并真空浓缩，得到中间体64 (62 g, 78%收率)，其原样用于下一反应中。

实施例A65

制备中间体 65: (5-溴-2-氟苯基)(氧代)乙酸叔丁基酯

0 ℃下，将亚硫酰氯(72 g, 607 mmol)滴加到搅拌的中间体64 (50 g, 202 mmol)的甲苯(500 mL)溶液中。将混合物在60℃下搅拌1.5小时。真空蒸发溶剂。加入DCM，然后将混合物再次真空浓缩。将粗产物溶解于DCM (100 mL)中。小心加入叔丁醇(30 g, 404 mmol)、吡啶(16 mL, 202 mmol)和无水DCM (100 mL)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱色谱纯化(硅胶；DCM)。收集所要求的部分，真空浓缩得到中间体65 (45.5 g, 74%收率).

实施例A66

制备中间体 66: (S)-(5-溴-2-氟苯基)[(叔丁基亚磺酰基)亚氨基]乙酸1-甲基乙基酯

将异丙醇钛(IV) (85 mL, 283 mmol)加入到搅拌的中间体65 (43 g, 142 mmol)和(S)-2-甲基-2-丙基亚磺酰胺(25.8 g, 212 mmol)在正庚烷(1000 mL)的混合物中。将混合物在80℃下搅拌18小时。将混合物部分真空浓缩，然后用EtOAc稀释。将混合物冷却至室温，加入水。得到的混合物经硅藻土垫过滤，用EtOAc和水漂洗。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化(硅胶；洗脱液：正庚烷/EtOAc 90/10-80/20)。收集所要求的部分，真空浓缩得到中间体66 (44 g 79%收率).

实施例A67

制备中间体 67: (2R)-2-(5-溴-2-氟苯基)-2-[[(S)-叔丁基亚磺酰基]氨基]-2-环丙基乙酸异丙基酯

-78℃下，将环丙基溴化镁(0.5 M, 174 mL, 87 mmol)滴加到搅拌的中间体66的DCM (388 mL)溶液中。将混合物在该温度下搅拌30分钟，然后将反应物通过顺次加入NH₄Cl饱和水溶液和水猝灭。用DCM提取混合物。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并真空蒸发溶剂，得到中间体67 (26.4, 98%收率)，为浅黄色油状物，其原样用于下一步骤。

实施例A68

制备中间体 68: (2R)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟苯基)-2-环丙基乙酸异丙基酯

室温下，将中间体67 (23.9 g, 55 mmol)在4M HCl溶液在二氧六环(27 mL)中的溶液搅拌15 min。真空蒸发溶剂。将粗产物溶解于EtOAc中，加入NaHCO₃饱和水溶液。将混合物搅拌1小时。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并真空蒸发溶剂，得到中间体68 (16.6, 91%收率)，为浅黄色油状物，其原样用于下一步骤中。

实施例A69

制备中间体 69: (2R)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟苯基)-2-环丙基-乙醇

于-15℃下，将氢化铝锂(1M的THF溶液, 38 mL, 38 mmol)滴加到搅拌的中间体68 (16.6 g, 50.2 mmol)的THF (346 mL)溶液中。将混合物搅拌1小时，同时慢慢温热至0℃。向混合物中加入固体Na₂SO₄十水合物，直至观察到不再放出气体。室温下，将混合物搅拌30分钟。混合物经硅藻土垫过滤，用THF漂洗。将收集的有机层真空蒸发至干，得到的粗产物经快速柱层析纯化(硅胶；7N NH₃的MeOH溶液/ DCM 0/100-3/97)。收集所要求的部分，真空浓缩得到中间体69，为黄色油状物(13.8 g，定量收率)。

实施例A70

制备中间体 70: [(1R)-1-(5-溴-2-氟苯基)-1-环丙基-2-羟乙基]氨基甲酸叔丁基酯

按照实施例A5中所述相同的方法合成中间体70。起始原料为中间体69 (4.35 g, 6.03 mmol)，得到中间体70 (3.29 g)，为浅黄色油状物，放置固化。

实施例A71

制备中间体 71: [(1R)-1-(5-溴-2-氟苯基)-1-环丙基-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁基酯

按照实施例A6中所述相同的方法合成中间体71。起始原料为中间体70 (4.52 g, 12.08 mmol)，得到中间体71 (4 g, 89%收率)，为浅黄色油状物。

实施例A72

制备中间体 72: [(1R)-1-(5-溴-2-氟苯基)-1-环丙基-2-羟基丁-3-炔-1-基]氨基甲酸叔丁基酯

按照实施例A7中所述相同的方法合成中间体72。起始原料为中间体71 (4 g, 10.75 mmol)，得到中间体72 (3.9 g, 91%收率)，为非对映体混合物，为油状物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。

实施例A73

制备中间体 73: [(1R)-1-(5-溴-2-氟苯基)-1-环丙基-2-氧代丁-3-炔-1-基]氨基甲酸叔丁基酯

按照实施例A8中所述相同的方法合成中间体73。起始原料为中间体72 (3.9 g, 9.8 mmol)，得到中间体73 (3.4 g, 88%收率)，为黄色油状物。

实施例A74

制备中间体 74: N -[(R)-(5-溴-2-氟苯基)-环丙基-(1H-吡唑-3-基)甲基] 氨基甲酸叔丁基酯

按照实施例A9中所述相同的方法合成中间体74。起始原料为中间体73 (3.4 g, 8.58 mmol)，得到中间体74 (3.45 g, 98%收率)，为泡沫状物。

实施例A75

制备中间体 75: (R)-(5-溴-2-氟苯基)-环丙基-(1H-吡唑-3-基)甲胺

按照实施例A10中所述相同的方法合成中间体75。起始原料为中间体74 (3.45 g, 8.41 mmol)，得到中间体75 (2.85 g)，为黄色泡沫状物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤中。

实施例A76

制备中间体 76: N -[(R)-(5-溴-2-氟苯基)-环丙基-(1H-吡唑-3-基)甲基]-2-氯-乙酰胺

按照实施例A11中所述相同的方法合成中间体76。起始原料为中间体75 (2.8 g, 9.03 mmol)，得到中间体76 (1.03 g, 30%收率)，为固体。

实施例A77

制备中间体 77: (R)-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-环丙基-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-酮

按照实施例A12中所述相同的方法合成中间体77。起始原料为中间体76 (0.765 g, 1.98 mmol)，得到中间体77 (0.52 g, 75%收率)，为白色固体。

实施例A78

制备中间体 78: (R)-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-环丙基-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-硫酮

按照实施例A13中所述相同的方法合成中间体78。起始原料为中间体77 (0.62 g, 1.77 mmol)，得到中间体78 (0.46 g, 70%收率)，为浅红色固体。

实施例A79

制备中间体 79: (R)-4-(5-溴-2-氟苯基)-4-环丙基-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-胺

将32%氨水溶液(3 mL, 50.7 mmol)加入到密封管中搅拌的中间体78 (0.46 g, 1.26 mmol)在7 N氨的甲醇溶液(7 mL, 49 mmol)的混合液中。将混合物在70℃下搅拌8小时。冷却至室温后，将混合物用水和Na₂CO₃ (饱和水溶液)稀释，用DCM提取。分离有机层，干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱色谱纯化(硅胶；7 M氨的甲醇溶液在DCM中0/100-2/98-3/97-10/90)。收集所要求的部分，真空浓缩得到中间体79 (0.34 g, 78%收率)，为黄色泡沫状物。

实施例A80

制备中间体 80: (R)-4-[5-(二苯甲基氨基)-2-氟苯基]-4-环丙基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-胺

按照实施例A15中所述相同的方法合成中间体80。起始原料为中间体79 (0.34 g, 0.974 mmol)，得到中间体80 (0.38 g, 61%收率)，为黄色固体。

实施例A81

制备中间体 81: (R)-4-(5-氨基-2-氟苯基)-4-环丙基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-胺

按照实施例A16中所述相同的方法合成中间体81。起始原料为中间体80 (0.38 g, 0.845 mmol)，得到中间体81 (0.16 g, 66%收率)，为浅黄色固体。

最终化合物的制备

实施例B1

制备化合物 1: rac-4-甲基-4-(3-嘧啶-5-基苯基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-胺

将NH₄Cl (0.007 g, 0.121 mmol)加入到搅拌的中间体28 (0.026 g, 0.081 mmol)的EtOH (3 mL)溶液中，将混合物在75℃下加热18小时。真空除去溶剂，将残留物溶解于DCM中，用水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱色谱纯化(硅胶；7 M氨的甲醇溶液在AcOEt中的溶液0/100-20/80)。收集所要求的部分，真空浓缩得到化合物1 (0.02 g, 81%收率)，为浅黄色固体。

实施例B2

制备化合物 2: rac-4-[3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-胺

按照实施例B1中所述相同的方法合成化合物2。起始原料为中间体30 (0.1 g, 0.285 mmol)，得到化合物2 (0.06 g, 63%收率)，为白色固体。

实施例B3

制备化合物 3: rac-N-[3-(6-氨基-4-甲基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺

将N,N-二甲基苯胺(0.24 mL, 1.92 mmol)加入到5-氯-2-吡啶甲酸(0.15 g, 0.96 mmol)和HATU (0.40 g, 1.04 mmol)的DCM (15 mL)混悬液中。将混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入中间体16 (0.21 g, 0.87 mmol)，将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用NH₄Cl (饱和水溶液)稀释，用DCM提取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱色谱纯化(硅胶；7 M氨的甲醇溶液在DCM中的溶液 0/100-5/95)。收集所要求的部分，真空浓缩得到化合物3 (0.070 g, 21%收率)，为白色固体。

实施例B4

制备化合物 4: rac-4-(2,4-二氟-5-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-胺

于室温、氮气下，将四(三苯膦)钯(0) (0.025 g, 0.02 mmol)加入到搅拌的中间体32 (0.15 g, 0.44 mmol)、嘧啶-5-硼酸(0.16 g, 1.32 mmol)和碳酸钾(0.18 g, 1.32 mmol)的1,4-二氧六环(4 mL)和乙醇(0.4 mL)的混悬液中。微波辐照下，将混合物在150℃下搅拌30分钟。然后将混合物用水稀释，用DCM提取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱色谱纯化(硅胶；7 M氨的甲醇溶液在DCM中的溶液0/100-3/97)。收集所要求的部分，真空浓缩得到化合物4 (0.081 g, 54%收率)，为白色固体。

实施例B5

制备化合物 7: (R)-4-(3'-甲氧基联苯基-3-基)-4-甲基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-胺

于室温、氮气下，将四(三苯膦)钯(0) (0.028 g, 0.025 mmol)加入到搅拌的中间体42 (0.15 g, 0.44 mmol)、5-甲氧基吡啶-3-硼酸(0.23 g, 1.48 mmol)和碳酸钾(0.20 g, 1.48 mmol)的1,4-二氧六环(4 mL)和乙醇(0.4 mL)的混悬液中。微波辐照下，将混合物在150℃下搅拌30分钟。然后将混合物用水稀释，用DCM提取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱色谱纯化(硅胶；7 M氨的甲醇溶液在DCM中的溶液0/100-3/97)。收集所要求的部分，真空浓缩得到化合物7 (0.12 g, 73%收率)，为白色固体。

实施例B6

制备化合物 10: (S*)-N-[3-(6-氨基-4-甲基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-4-氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺和化合物 11: (R*)-N-[3-(6-氨基-4-甲基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-4-氟苯基]-5-氯吡啶-2-甲酰胺

于35℃，通过制备SFC，在流速为3.0 ml/min的Chiralpakβ AD Daicel柱(10 μm, 4.6 x 250 mm)，将样本rac-5-氯吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-甲基-4,7-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-4-氟苯基]-酰胺(0.182 g)拆分成对应的对映体。流动相为CO₂、50%乙醇、50% EtOH (含0.3% iPrNH₂)保持7 min.，得到化合物11 (0.07 g; 38%收率)和化合物10 (0.06 g, 33%收率)。

实施例B7

制备化合物 21: rac-4-[3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-2-(三氟甲基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-胺和化合物 22: (R*)-4-[3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-2-(三氟甲基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-胺和化合物 23: (S*)-4-[3-(5-甲氧基吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-2-(三氟甲基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-胺

于室温、氮气下，将四(三苯膦)钯(0) (0.031 g, 0.027 mmol)加入到搅拌的中间体52 (0.2 g, 0.54 mmol)、5-甲氧基吡啶-3-硼酸(0.163 g, 1.07 mmol)和碳酸钾(0.222 g, 1.61 mmol)的1,4-二氧六环(6 mL)和乙醇(0.46 mL)的混悬液中。将混合物在80℃下搅拌24小时。然后将混合物用水稀释，用DCM提取。分离有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱色谱纯化(硅胶；7 M氨的甲醇溶液在DCM中的溶液0/100-3/97)。收集所要求的部分，真空浓缩。将残留物用乙醚研磨，超声处理，过滤，在50℃下真空干燥，得到化合物21 (0.13 g, 60% yield)，为白色固体。然后将该外消旋化合物通过制备SFC，在Chiralpakβ AD-H柱(20 x 250 mm)上纯化，流动相(CO₂,带有0.3% iPrNH₂的iPrOH)，得到为纯对映体的化合物22 (0.047 g, 22%收率)和化合物23 (0.051 g, 24%收率) (二者均为固体化合物)。

实施例B8

制备化合物 24: rac-4-[5-(5-氯吡啶-3-基)-2-氟苯基]-4-甲基-2-(三氟甲基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-胺和化合物 25: (R*)-4-[5-(5-氯吡啶-3-基)-2-氟苯基]-4-甲基-2-(三氟甲基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-胺和化合物 26: (S*)-4-[5-(5-氯吡啶-3-基)-2-氟苯基]-4-甲基-2-(三氟甲基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-胺

按照实施例B7中所述相同的方法合成化合物24。起始原料为中间体61 (0.3 g, 0.77 mmol)，得到化合物24 (0.21 g, 64%收率)，为白色固体。然后将该外消旋化合物通过制备SFC，在Chiralpakβ AD-H柱(20 x 250 mm)上纯化，流动相(CO₂,带有0.3% iPrNH₂的iPrOH)，得到为纯对映体的化合物25 (0.089 g, 27%收率)和化合物26 (0.092 g, 28%收率) (二者均为固体化合物)。

实施例B9

制备化合物 27: rac-N-{3-[6-氨基-4-甲基-2-(三氟甲基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-4-氟苯基}-3,5-二氯吡啶-2-甲酰胺和化合物 28: (R*)-N-{3-[6-氨基-4-甲基-2-(三氟甲基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-4-氟苯基}-3,5-二氯吡啶-2-甲酰胺和化合物 29: (S*)-N-{3-[6-氨基-4-甲基-2-(三氟甲基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-4-氟苯基}-3,5-二氯吡啶-2-甲酰胺

将3,5-二氯-2-吡啶甲酸(0.54 g, 0.81 mmol)溶解于MeOH (4 mL)中，加入DMTMM (0.223 g, 0.81 mmol)。将混合物搅拌5分钟后， 0℃下加入中间体63 (0.22 g, 0.67 mmol)的MeOH (4 mL)溶液，再将混合物搅拌另外4 h。真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱色谱纯化(硅胶；7 M氨的甲醇/DCM中的溶液0/100-5/95)。收集所要求的部分，真空浓缩。将残留物从DIPE中结晶，得到化合物27 (0.124 g, 37%收率)，为白色固体。然后将该外消旋化合物通过制备SFC，在Chiralpakβ AD-H柱(20 x 250 mm)上纯化，流动相(CO₂,带有0.3% iPrNH₂的EtOH)，得到为纯对映体的化合物28 (0.038 g, 11%收率)和化合物29 (0.036 g, 11%收率) (二者均为固体化合物)。

实施例B10

制备化合物 33: (R)-N-{3-[6-氨基-4-环丙基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-4-氟苯基}-5-氯-3-氟吡啶-2-甲酰胺

将5-氯-3-氟吡啶-2-甲酸(0.052 g, 0.26 mmol)溶解于MeOH (1.5 mL)中，加入DMTMM (0.086 g, 0.31 mmol)。将混合物搅拌5分钟后，0℃下加入中间体81 (0.074 g, 0.26 mmol)的MeOH (1.5 mL)溶液，将混合物再搅拌另外24 h。真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱色谱纯化(硅胶；7 M氨的甲醇溶液/DCM 0/100-5/95)。收集所要求的部分，真空浓缩。真空干燥残留物，得到化合物33 (0.084 g, 73%收率)，为白色固体。

表1

表2

表3

C. 分析部分

LCMS

本发明化合物的(LC)MS特征使用下列方法测定。

通用程序A

HPLC测定采用HP1100 (Agilent Technologies)系统进行，该系统包括带有脱气机的泵(四元泵或二元泵)、自动进样器、柱温箱、二极管阵列检测器(DAD)和各方法中指定的柱。配备带有电喷雾离子源的MS检测器。氮气用作雾化气体。源温度保持在或者140℃或者100℃。数据采集运用MassLynx Openlynx软件(Waters)进行。

通用程序B

UPLC (超高效液相色谱法)测定采用Acquity UPLC (Waters)系统进行，该系统包括进样器、带有脱气机的二元泵、四柱温箱、二极管阵列检测器(DAD)和各方法中指定的柱。配备带有ESCI双离子源(电喷雾结合大气压化学电离)的MS检测器。使用氮气作为雾化气体。源温度保持在140℃。数据采集运用MassLynx Openlynx软件(Waters)进行。

通用程序C

LC测定采用UPLC (超高效液相色谱) Acquity (Waters)系统进行，该系统包含带有脱气装置的二元泵、自动进样器、二极管阵列检测器(DAD)和以下各方法中指定的柱，色谱柱柱温保持在40℃。从柱流入MS检测器。MS检测器配制了电喷雾离子源。毛细管针电压为3 kV，Quattro (来自Waters的三重四极杆质谱仪)上的源温度保持在130℃。使用氮气作为雾化气体。数据采集运用MassLynx Openlynx软件(Waters)进行。

方法1:

除通用程序A外：反相HPLC在来自Agilent的Eclipse Plus-C18柱(3.5μm, 2.1 x 30 mm)上进行，流速1.0 ml/min，温度60℃。所用的梯度条件是：95%A (0.5 g/l乙酸铵溶液+5%乙腈)，5.0 min内5% B (乙腈)至100% B，保持至5.15 min，然后在5.3分钟时平衡至初始条件直至7.0 min。注射体积2μl。高分辨率质谱(飞行时间，TOF 检测器)捕获通过采用停留时间为0.3秒，在0.5秒内从100到750扫描进行。毛细管针电压：正离子模式下为2.5 kV，负离子模式下为2.9 kV。锥孔电压对于正和负电离模式均为20 V。亮氨酸-脑啡肽为用于锁定质量校准的标准物质。

方法 2: 按方法1相同的HPLC梯度

高分辨率质谱(飞行时间，TOF检测器)仅在正离子模式下捕获，在0.5秒内从100扫描到750，停留时间为0.1秒。毛细管针正离子模式电压为2.5 kV，锥孔电压为20 V。亮氨酸-脑啡肽为用于锁定质量校准的标准物质。

方法 3:

除通用程序A外：反相HPLC在来自Agilent的Eclipse Plus-C18柱(3.5μm, 2.1 x 30 mm)上进行，流速为1.0 ml/min，于60℃不分流到MS检测器。所用的梯度条件为：95%A (0.5 g/l乙酸铵溶液+5％乙腈)，5%B (乙腈/甲醇的混合物：1/1)，保持0.2 min，在3.0分钟时至100% B，维持至3.15 min，在3.30分钟平衡至初始条件，直至5.0分钟。注射体积2μl。低分辨率质谱(单四极杆，SQD检测器)通过使用道间延迟(inter-channel delay) 0.08秒，在0.1秒内从100扫描至1000捕获。毛细管针电压为3 kV。锥孔电压：正离子模式为20 V和50 V，负离子模式为30 V。

方法 4:

除通用程序B外：反相UPLC在来自Agilent的RRHD Eclipse Plus-C18柱(1.8μm, 2.1 x 50 mm)上进行，流速1.0 ml/min，于50℃不分流进入MS检测器。所用梯度条件为：95%A (0.5 g/l乙酸铵溶液+5％乙腈)，5%的B (乙腈)，在3.8分钟时达到40%A，60%B，在4.6分钟时达到5%A，95%，保持至5.0分钟。注射体积2.0μl。低分辨率质谱(单四极杆，SQD检测器)通过使用道间延迟0.08秒，在0.1秒内从100扫描到1000捕获。毛细管针电压为3 kV。锥孔电压：正离子模式为25V，负离子模式为30 V。

方法 5: 按方法4相同的梯度条件；使用的柱：来自Agilent的RRHD Eclipse Plus-C18 (1.8μm, 2.1 x 50 mm)。

方法 6:

除通用程序C外：反相UPLC在Waters Acquity BEH (桥接乙基硅氧烷/二氧化硅杂化物) 苯基-己基(Phenyl-Hexyl)柱(1.7 μm, 2.1 x 100 mm)上进行，流速：0.343 ml/min。使用两种流动相(流动相A：95% 7 mM醋酸铵/ 5%乙腈；流动相B：100%乙腈)进行梯度条件：从84.2% A和15.8% B (保持0.49分钟)，至2.18分钟时为10.5% A和89.5% B，保持1.94 min，在0.73分钟时回到初始条件，保持0.73分钟。采用2 ml的注射体积。锥孔电压的正和负电离模式为20 V。质谱图通过使用内扫描延迟0.1秒，在0.2秒内从100扫描至1000获得。

方法7:

除通用程序A外：反相HPLC在来自Agilent的Eclipse Plus-C18柱(3.5 μm, 2.1 x 30 mm)上进行，流速为1.0 ml/min，于60℃不分流进入MS检测器。所用的梯度条件是：95%A (0.5 g/l乙酸铵溶液+5％乙腈)，5% B (乙腈/甲醇混合物，1/1)至100% B (在5.0分钟内)，保持至5.15分钟，在5.30分钟时平衡至初始条件直至7.0分钟。注射体积2 μl。低分辨率质谱(单四极杆，SQD检测器)通过使用间道停留时间0.08秒，在0.1秒内从100扫描到1000而获得。毛细管针电压为3千伏。锥孔电压：正电离模式为20 V，负电离模式为30 V。

熔点

这些值或为峰值或为熔程，数值的获得带有通常与分析方法相关的试验不确定性。

Mettler FP81HT/ FP90装置 (表3中用FP90表示)

对于很多化合物，熔点用开口毛细管在Mettler FP81HT/ FP90装置中测定。熔点采用1、3、5或10 ℃/分钟的温度梯度测定。最高温度为300 ℃。熔点从数字显示器上读出。

表2：数据分析–R_t为保留时间(分钟)，

[M+H]⁺指化合物的质子化质量，方法指(LC)MS所用的方法

n.d. 表示未测定

旋光度：

旋光度在采用钠灯的Perkin-Elmer341旋光仪上测定。

表3：数据分析 －对映体纯化合物的旋光值

SFCMS- 方法 :

SFC-MS方法的通用程序

SFC测定采用来自Berger仪器公司(Newark，DE，USA)的分析SFC系统进行，该系统包含一个用于传送二氧化碳(CO₂)和改性剂的FCM-1200双泵流体控制模块，CTC分析自动液体进样器、TCM-20000热控制模块，柱温可从室温升温至80℃。使用Agilent 1100紫外光电二极管阵列检测器，其配备能承受至多400巴的压力的高压流通池。来自柱的流体被分流到MS光谱仪中。MS检测器配置有大气压离子源。Waters ZQ质谱仪的电离参数如下：电晕：9μA，源温度：140℃，锥孔电压：30 V，探头温度450℃，取样器(extractor)：3 V，去溶剂化气流(desolvatation gas)：400L/hr，锥孔气流：70 L/hr。使用氮气作为雾化气体。数据采集使用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行。

方法1：

除通用程序外：SFC的手性拆分在CHIRALPAK AD DAICEL柱(10 μm, 4.6 x 250 mm)上进行，柱温35℃，流速3.0 ml/min。流动相为CO₂，50%乙醇，50% EtOH (含0.3% iPrNH₂)，保持7 min。

方法2：

除通用程序A外：SFC的手性拆分在CHIRALPAK AD DAICEL柱(10 μm, 4.6 x 250 mm)上进行，柱温35℃，流速3.0 ml/min。流动相为CO₂，20%甲醇(含0.3% iPrNH₂)，保持7 min。

方法3：

除通用程序A外：SFC的手性拆分在CHIRALPAK AD DAICEL柱(10 μm, 4.6 x 250 mm)上进行，柱温35℃，流速3.0 ml/min。流动相为CO₂，25%异丙醇(含0.3% iPrNH₂)，保持7 min。

方法4：

除通用程序A外：SFC的手性拆分在CHIRALPAK AD DAICEL柱(10 μm, 4.6 x 250 mm)上进行，柱温35℃，流速3.0 ml/min。流动相为CO₂，30%乙醇(含0.3% iPrNH₂)，保持7 min。

表4：SFC分析数据–R_t指保留时间(分钟)，[M+H]⁺指化合物的质子化质量，方法指对映体纯化合物的SFC/MS分析所用的方法。

药理实验

本发明提供的化合物为β-位APP裂解酶1 (BACE1)的抑制剂。BACE1 (一种天冬氨酸蛋白酶)的抑制被认为与阿尔兹海默氏病(AD)的治疗有关。现认为β-淀粉状蛋白前体蛋白(APP)的β-淀粉样肽(Aβ)的产生和积聚在AD的发生和发展中起关键作用。Aβ由淀粉状蛋白前体蛋白(APP)通过β-分泌酶和γ-分泌酶分别在Aβ域的N-和C-末端连续裂解产生。

式(I)的化合物由于其抑制酶的活性的能力，被期望主要对BACE1具有作用。这类抑制剂的特性使用基于生化荧光共振能量转移(FRET)的测定法和以下描述的SKNBE2细胞中的细胞αlisa测定法进行检测，所述方法适合于这类化合物的鉴定，依据式(I)的化合物的更详细描述在表1中显示。

基于生化FRET的测定法

本测定法是基于荧光共振能量转移测定(FRET)的测定法。本测定法的底物是APP衍生的13个氨基酸的肽，其包含淀粉状蛋白前体蛋白(APP) β-分泌酶切割位点的“Swedish”Lys-Met/Asn-Leu突变。该底物还包含两个荧光团：(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酸(MCA)是荧光供体，激发波长为320nm和发射波长为405nm；和2,4 -二硝基苯(Dnp)是专有淬灭受体(proprietary quencher acceptor)。已选择出这两个基团之间的距离，使得在光激发时，供体的荧光能量通过共振能量转移被受体明显淬灭。BACE1裂解时，荧光团Mca从淬灭基团Dnp中分离出来，恢复供体的完全的荧光产出。荧光的增加与蛋白水解率呈线性关系(Koike H et al. J Biochem. 1999, 126, 235-42)。

简言之，在室温下，在384孔格式板中，将终浓度为1μg/ml的重组BACE1蛋白用在培养缓冲液(40mM的柠檬酸盐缓冲液pH5.0，0.04％PEG，4％DMSO)中的10 μm底物，在化合物存在或不存在下，温育120分钟。然后在T =0及T =120时，通过荧光测定法(激发波长320nm，发射波长405nm)直接测定蛋白水解的量。结果用RFU表示，为T120和T0之间的差异。

最佳拟合曲线通过将最小平方和方法运用到%最小控制(Controlmin)对化合物浓度的图中来拟合。从中可获得IC₅₀值(产生50%的抑制活性的抑制浓度)。

LC = 低控值(low control values)的平均值

　　　　 = 低控：反应不添加酶

HC = 高控值(High control values)的平均值

　 = 高控:反应添加酶

%作用 = 100-[(样品-LC) / (HC-LC) *100]

%控制 = (样品/HC)*100

%最小控制 = (样品-LC) / (HC-LC) *100

以下列举的化合物基本按上述方法进行测定并表现出以下活性：

表5:

SKNBE2细胞中的细胞αlisa测定法

在两个αlisa测定法中，对产生并分泌到人神经母细胞瘤SKNBE2细胞的培养基中的Aβtotal (总Aβ)和Aβ42的水平进行定量。该测定法基于表达野生型淀粉状蛋白前体蛋白(hAPP695)的人神经母细胞瘤SKNBE2。将所述化合物稀释并加入这些细胞中，培养18小时，然后进行Aβ42和Aβtotal (总Aβ)的测定。Aβ42和Aβtotal (总Aβ)通过夹心αlisa法测定。αlisa为夹心法，其使用附着于抗生蛋白链菌素涂覆的珠上的生物素标记的抗体AbN/25和结合受体珠的抗体Ab4G8或cAb42/26，以分别测定Aβtotal (总Aβ)和Aβ42。在Aβtotal (总Aβ)或Aβ42存在下，珠非常贴近。供体珠的激发引起单线态氧分子的释放，其触发受体珠中能量转移的级联，导致光发射。培养1小时后测定光发射量(激发波长650nm，发射波长615nm)。

最佳拟合曲线通过将最小平方和方法运用到最小控制%对化合物浓度的图中来拟合。从中可获得IC₅₀值(产生50%的抑制活性的抑制浓度)。

LC = 低控值的平均值

　　　　 = 低控：在αlisa中不添加化合物，不添加生物素化Ab进行细胞预培养

HC = 高控值的平均值

　 = 高控：不添加化合物进行细胞预培养

%作用 = 100-[(样品-LC) / (HC-LC) *100]

%控制 = (样品/HC)*100

%最小控制 = (样品-LC) / (HC-LC) *100

表6:

n.t. 表示没有进行测定

体内功效证明

本发明的Aβ肽降低剂可以用于治疗哺乳动物(如人)的AD，或者备选地在动物模型(例如但不限于小鼠、大鼠或豚鼠)中证明疗效。哺乳动物可不被诊断患有AD，或者可不具有易患AD的遗传倾向，但可能是转基因的，以使得以类似于在患有AD的人中所见的方式过量产生并最终沉积Aβ。

可将Aβ肽降低剂以任何标准形式，使用任何标准方法给药。例如，Aβ肽降低剂能以液体、片剂或胶囊的形式，经口服或注射给药，但不限于此。可将Aβ肽降低剂以足以在血液、血浆、血清、脑脊液(CSF)或脑中显著降低Aβ肽水平的任何剂量给药。

为测定Aβ42肽降低剂急性给药是否能降低体内Aβ肽的水平，使用非转基因啮齿动物(如小鼠或大鼠)进行。检测用Aβ肽降低剂处理过的动物，并与未经处理或用介质处理的动物进行比较，可溶性Aβ42和总Aβ的脑内水平通过标准技术，如采用ELISA法进行定量。治疗期由数小时至数天不等，并在一旦确定起效的时程时，可根据Aβ42降低的结果进行调节。

虽然给出体内测量Aβ42减少的典型方案，但这仅能用于优化可检测Aβ水平的众多变化中的一种。例如，可将降低Aβ肽的化合物用20％羟丙基β环糊精配制成制剂。将Aβ肽降低剂以单次口服剂量(p.o.)或单次皮下注射剂量(s.c.)形式对隔夜禁食动物给药。一定时间后，通常为2或4小时(如表19中所示)，处死动物，分析Aβ42的水平。

通过断头放血法将血液收集到EDTA-处理过的收集管中。在4℃下，将血液以1900g离心10分钟(min)，回收血浆并速冻以供以后的分析。从颅骨和后脑中移出大脑。除去小脑，分离左右半球。将左半球在-18℃下储存以用于定量分析试验化合物的水平。将右半球用磷酸盐(PBS)缓冲液漂洗，并立即在干冰中冷冻并储存于-80℃直至均质化以供生化分析。

将非转基因动物小鼠的大脑以每克组织重悬浮于8体积的含蛋白酶抑制剂(Roche-11873580001或04693159001)的0.4％DEA (二乙胺) /50mM NaCl中，例如对于0.158 g大脑，加入1.264 ml的0.4％DEA。将所有样品使用溶解基质D (MPBio＃6913-100)，在FastPrep-24系统(MP Biomedicals)中以6m/s速度进行均质化20秒。将匀浆液在221.300 xg下离心50 min。然后将得到的高速上清液转移至新的微量离心管中。将9份上清液用1份0.5M Tris-HCl (pH为6.8)中和，然后用于定量Aβtotal (总Aβ)和Aβ42。

为定量测定脑匀浆中可溶部分中Aβtotal (总Aβ)和Aβ42的量，使用酶联免疫吸附测定法。简言之，在Ultraculture中，在1.5ml的微量离心管(eppendorf tubes)中制备标准品(合成的Aβ1-40和Aβ1-42A的稀释液，Bachem)，终浓度范围为10000至0.3 pg/ml。将样品和标准品与HRPO-标记的N-末端抗体共同培养以检测Aβ42，并与生物素化的中域抗体4G8共同培养以检测Aβtotal (总Aβ)。然后将50μl缀合物/样品或缀合物/标准品混合物加入到抗体涂布板上(该捕获抗体选择性识别Aβ42的C-末端，如JRF/cAβ42/26抗体，以用于Aβ42检测，以及Aβ的N-末端，如抗体JRF/rAβ/2，用于Aβtotal (总Aβ)检测)。将该板在4℃温育过夜，以使形成抗体-淀粉样蛋白复合物。在温育和随后的洗涤步骤之后，根据制造商说明书(Pierce Corp., Rockford, Il)，通过加入Quanta Blu荧光过氧化物酶底物，完成ELISA来对Aβ42的定量。10-15分钟后进行读数(激发波长320 nm /发射波长420 nm)。

为进行Aβtotal (总Aβ)检测，加入一链霉亲合素蛋白-过氧化酶缀合物，60分钟后，进行另外的洗涤步骤，然后根据制造商说明书(Pierce Corp., Rockford, Il)加入Quanta Blu荧光过氧化酶底物。10-15 min后进行读数(激发波长320 nm /发射波长420 nm)。

在此模型中，与未经处理的动物相比，降低至少20%的Aβ42将是有利的。

以下列举的化合物基本按上述方法进行检测，并表现出以下活性：

表20:

s.c. 表示皮下注射； p.o. 表示口服

Claims

1.一种式(I)化合物

　　　　(I)

或其互变异构体或立体异构形式，其中

R³选自氢、C_1-3烷基、C_3-6环烷基、单-和多卤代-C_1-3烷基、同芳基和杂芳基；

X¹、X²、X³、X⁴独立地是C(R⁴)或N，前提是其不超过2个代表N；各R⁴选自氢、卤代、C_1-3烷基、单-和多卤代-C_1-3烷基、氰基、C_1-3烷氧基、单-和多卤代-C_1-3烷氧基；

L是键或-N(R⁵)CO-，其中R⁵是氢或C_1-3烷基；

R⁶是氢或三氟甲基；

Ar是同芳基或杂芳基；

杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基和噁二唑基，其各自任选被1、2或3个选自下列的取代基取代：卤代、氰基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、单-和多卤代-C_1-3烷基；和单-和多卤代-C_1-3烷氧基；

或者其加成盐或溶剂化物。

2.权利要求1的化合物或者其加成盐或溶剂化物，其中

R¹和R²独立地选自氢和C_1-3烷基；

X¹、X²、X³、X⁴独立地是C(R⁴)，其中各R⁴选自氢和卤代；

L是键或-N(R⁵)CO-，其中R⁵是氢；

Ar是同芳基或杂芳基；

同芳基是苯基或被1或2个选自下列的取代基取代的苯基：卤代、氰基、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基；

杂芳基选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，其各自任选被1或2个选自下列的取代基取代：卤代、氰基、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基。

3.权利要求1的化合物或者其加成盐或溶剂化物，其中

R¹和R²是氢；

X¹、X²、X³、X⁴是CH；

L是键或-N(R⁵)CO-，其中R⁵是氢；

Ar是同芳基或杂芳基；

同芳基是被氯取代的苯基：

杂芳基选自吡啶基和嘧啶基，其各自任选被1或2个选自下列的取代基取代：氯代、氟代、氰基、甲基和甲氧基。

4.权利要求1的化合物，其中被R³取代的碳原子具有R-构型。

5.一种药用组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-4中任一项定义的化合物和药学上可接受的载体。

6.一种制备权利要求5定义的药用组合物的方法，其特征在于将药学上可接受的载体与治疗有效量的权利要求1-4中任一项定义的化合物紧密混合。

7.权利要求1-4中任一项定义的化合物，其用于治疗、阻止或预防阿尔兹海默氏病(AD)、轻微认知障碍、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与中风有关的痴呆、与帕金森氏病有关的痴呆或者与β-淀粉状蛋白有关的痴呆。

8.一种治疗选自下列疾病的方法：阿尔兹海默氏病、轻微认知障碍、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与中风有关的痴呆、与帕金森氏病有关的痴呆或者和β-淀粉状蛋白有关的痴呆，其包含给予有需要的患者治疗有效量的权利要求1-4中任一项定义的化合物或权利要求5中定义的药用组合物。